Хорошо известно, что далеко не всегда лечебные стратегии, в той или иной степени связанные с изменением пищевого режима, даже при убедительном патогенетическом обосновании оказываются эффективными с точки зрения влияния на долгосрочный прогноз больных. Типичным примером может служить негативный опыт, накопленный в ходе попыток применения витамина Е для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений [1]. Витамин Е, которому приписывают свойства антиоксиданта, мог бы заметно уменьшать интенсивность перекисного окисления липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности, а также предупреждать повреждение эндотелиоцитов реактивными субстанциями кислорода и перекисями, таким образом препятствуя реализации одного из ведущих механизмов развития “больших” сердечно-сосудистых осложнений. Тем не менее данные эффекты витамина Е не нашли подтверждения в крупных контролируемых клинических исследованиях, результаты которых оказались, по существу, провальными. Так, в широко известном исследовании HOPE [2] применение витамина Е в дозе 400 МЕ/сут лицами, относящимися к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. страдающими сахарным диабетом 2 типа, не сопровождалось заметным снижением риска острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечно-сосудистой смерти. В 2005 г. были опубликованы результаты объединенного анализа данных [3], полученных в исследовании HOPE и его продолжении HOPE-TOO, включившем пациентов в возрасте ≥ 55 лет, имеющих сердечно-сосудистые заболевания и/или сахарный диабет. Оценивалось влияние витамина Е (400 МЕ/сут, средняя продолжительность наблюдения – 7 лет) на частоту злокачественных опухолей и связанной с ними смерти, а также основных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистая смерть); кроме того, учитывали количество вновь возникших случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН), нестабильной стенокардии и процедур реваскуляризации. К концу наблюдения было установлено, что частота злокачественных опухолей (11,6 и 12,3 % в группе получавших плацебо), как и сердечно-сосудистых осложнений (21,5 и 20,6 % в группе получавших плацебо), достоверно не различалась и, таким образом, на риск их возникновения витамин Е существенного влияния не оказал. Более того, ориентируясь на динамику некоторых конечных точек, витамин Е не был полностью безопасным: так, при его приеме риск ХСН достоверно возрастал в 1,13 раза (р = 0,03), риск госпитализаций, связанных с ней, – в 1,21 раза (р = 0,045). В целом сегодня можно говорить о том, что витамин Е, как и другие т. н. антиоксиданты, использовать для профилактики сердечно-сосудистых осложнений нецелесообразно, поскольку польза от их применения не установлена и рассчитывать на наличие перспектив в этом отношении не приходится.
В отличие от витамина Е, ω3-полиненасыщенные жирные кислоты (ω3-ПНЖК) в последние годы занимают все более уверенные позиции как самостоятельная терапевтическая стратегия в кардиологии, более того, показания к их назначению имеют устойчивую тенденцию к расширению [4]. Увеличение доли ω3-ПНЖК в пищевом рационе, характерное, например, для жителей стран, употребляющих большое количество морской рыбы, а также для придерживающихся т. н. средиземноморской диеты, может оказывать протективное действие на сердечно-сосудистую систему – этот факт сам по себе известен достаточно давно и подтверждается результатами ряда эпидемиологических обсервационных исследований. Вместе с тем существенный рост интереса к использованию ω3-ПНЖК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений связан с появлением официнальных лекарственных препаратов, например Омакора.
Наряду с возможным антигиперлипидемическим действием ω3-ПНЖК сегодня особое внимание привлекает их противоаритмический эффект. Весьма убедительные аргументы в пользу его существования были получены в ходе крупного контролируемого исследования GISSI-HF [5], в котором оценивали влияние Омакора на смертность и частоту госпитализаций больных ХСН II–IV классов (NYHA). Исследование GISSI-HF включило почти 7000 пациентов, средняя продолжительность наблюдения за ними составила 3,9 года. Достигнутое благодаря Омакору снижение общей смертности этих пациентов дополнялось отмеченным снижением почти на 30 % частоты госпитализаций, обусловленных желудочковыми аритмиями. Необходимо подчеркнуть, что данные результаты принципиально важны с позиций оптимизации тактики ведения пациентов, страдающих ХСН: многие из них сегодня погибают не от прогрессирования собственно сердечной недостаточности, а от желудочковых аритмий. Следовательно, можно считать обоснованным включение Омакора в стандартные терапевтические схемы, применяющиеся для больных ХСН, при этом целесообразность применения этого препарата во многом продиктована именно предупреждением желудочковых аритмий.
В 2011 г. была специально проанализирована популяция больных [6], включенных в исследование GISSIHF, с точки зрения противоаритмического эффекта Омакора в подгруппе больных ХСН и ишемической болезнью сердца, которым был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор с целью предупреждения желудочковой фибрилляции и тахикардии (исходно эти пациенты характеризовались максимальным риском внезапной смерти). Первичной конечной точкой, принятой в данном анализе, был период, предшествующий первому срабатыванию кардиовертера-дефибриллятора в связи с угрожающей жизни желудочковой тахиаритмией. Достижение события, относившегося к первичной конечной точке, было отмечено у 27,3 % из получавших Омакор и у 34 % из получавших плацебо. Хотя различие между данными группами и не достигло статистической достоверности, число больных, у которых были отмечены 1, 2 и > 3 срабатываний кардиовертера-дефибриллятора, было существенно меньшим в группе, принимавшей Омакор. Число желудочковых аритмий было минимальным у пациентов, продемонстрировавших максимальный прирост плазменной концентрации ω3-ПНЖК спустя 3 месяца от начала лечения. Следовательно, можно утверждать, что способность ω3-ПНЖК предупреждать желудочковые нарушения сердечного ритма может быть отмечена и у тех пациентов, страдающих ХСН, кто получает максимально эффективное лечение, направленное на предупреждение желудочковых аритмий, в частности у тех, кому был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор.
В последние годы антиаритмический эффект ω3-ПНЖК активно изучался с точки зрения механизмов его реализации. Так, В. Bacova и соавт. (2010) [7] оценили влияние ω3-ПНЖК на частоту фибрилляции желудочков (ФЖ) и экспрессию коннексина-43 – белка, опосредующего межклеточные взаимодействия кардиомиоцитов, у крыс с персистирующей гипертриглицеридемией. Животные получали ω3-ПНЖК и аторвастатин; результаты сопоставляли с группой нелеченых крыс. Как ω3-ПНЖК, так и аторвастатин обусловили снижение артериального давления, сывороточной концентрации триглицеридов и частоты сердечных сокращений у крыс, исходно имевших гипертриглицеридемию. Исходно эти животные демонстрировали избыток экспрессии фосфорилированного коннексина-43, а порог индукции ФЖ у них был снижен. Применение ω3-ПНЖК позволило добиться увеличения порога индукции ФЖ и оптимизации межклеточного взаимодействия кардиомиоцитов. Очевидно, что выявленные в данном экспериментальном исследовании составляющие противоаритмического эффекта ω3-ПНЖК пока не установлены в отношении других лекарственных препаратов, в т. ч. тех, у которых антиаритмическое действие рассматривается как основное.
Необходимо специально подчеркнуть эффективность ω3-ПНЖК с точки зрения их способности уменьшать выраженность гипертриглицеридемии [8]. Показано, что их использование позволяет уменьшать сывороточную концентрацию триглицеридов более чем на 60 % [9]. Применение ω3-ПНЖК при исходной гипертриглицеридемии способствует также заметному снижению вероятности тромбообразования: благодаря их использованию снижается плазменная концентрация некоторых факторов свертывания (IIc, IXc, Xc, VIIс, VIIa, XIIa), ингибитора активатора плазминогена типа 1, снижается вязкость плазмы крови и активность тромбоцитов [10].
Предметом активного изучения является также способность ω3-ПНЖК предупреждать наджелудочковые нарушения сердечного ритма, в частности фибрилляцию предсердий (ФП) [11]. M. Sorice и соавт. (2011) [12] оценили эффективность до- и послеоперационного применения ω3-ПНЖК в снижении частоты ФП у пациентов, перенесших коронарное шунтирование. Частота послеоперационной ФП составила 11,4 % у получавших лечение и 22,8 % у представителей контрольной группы. Максимальное снижение частоты послеоперационной ФП, достигшее статистической достоверности, отмечено в группе пациентов, которым коронарное шунтирование было выполнено с поддержкой аппаратом искусственного кровообращения. Показано также [13], что применение ω3-ПНЖК позволяет на 38 % (p < 0,0001) увеличивать вероятность поддержания синусового ритма у пациентов, которым была выполнена успешная кардиоверсия по поводу ФП. Способность ω3-ПНЖК предупреждать ФП во многом связана с тем, что они оказывают благоприятное влияние на электрофизиологические параметры левого предсердия [14]. Предупреждение ФП в группах пациентов, характеризующихся высоким риском ее возникновения, – одно из наиболее перспективных для изучения показаний к применению ω3-ПНЖК.
Способность ω3-ПНЖК уменьшать риск аритмий, в т. ч. желудочковых, дополняется установленным в уже упоминавшемся исследовании GISSI-HF [15] торможением под действием этих препаратов ремоделирования левого желудочка. При повторной эхокардиографии, выполнявшейся на 1-й, 2-й и 3-й год лечения у пациентов с исходной фракцией выброса левого желудочка, составлявшей в среднем 30 %, в группе, получавшей ω3-ПНЖК, был констатирован достоверный прирост данного показателя, сохранявшийся в течение 1, 2 и 3 лет наблюдения. Различие в динамике фракции выброса левого желудочка оказалось достоверным по сравнению с группой, получавшей плацебо (6,3 % в течение 1-го года, 8,2 % в течение 2-го, 9,9 % к концу 3-го года, р = 0,0050 по сравнению с получавшими Омакор).
Исследование GISSI-Prevenzione, включившее более 11 тыс. пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, показало, что уже спустя 3 месяца от начала лечения Омакором наблюдается достоверное снижение относительного риска смерти на 41 % (р = 0,037) по сравнению с теми пациентами, кто не принимал этот препарат. Спустя 4 месяца лечения риск внезапной смерти снизился на 53 % (р = 0,048) [16]. Ориентируясь на результаты исследования GISSI-Prevenzione, можно рассматривать Омакор в качестве препарата, действительно способствующего улучшению долгосрочного прогноза больных, перенесших инфаркт миокарда, в т. ч. за счет достигаемого с его помощью снижения риска внезапной смерти. Следует подчеркнуть также, что Омакор может сочетаться с любыми другими терапевтическими стратегиями, применяемыми этими пациентами, в т. ч. статинами и антитромбоцитарными препаратами.
Безусловно антиаритмический эффект Омакора, как и ω3-ПНЖК в целом, нуждается в дальнейшем целенаправленном изучении, требующем проведения новых контролируемых клинических исследований. Необходимо дальнейшее изучение роли ω3-ПНЖК при лечении пациентов с ФП. При планировании исследований следует учитывать не только суррогатные точки – влияние на симптомы, но и оценивать влияние на выживаемость больных. Прогнозмодифицирующий эффект данной группы препаратов доказан для пациентов с высоким риском инфаркта миокарда и ХСН.
Клиническая эффективность ω3-ПНЖК в сочетании с безопасностью и хорошей переносимостью является значимым преимуществом данного класса препаратов, несмотря на то что ω3-ПНЖК как противоаритмические средства безусловно находятся только в начале пути.
