Сахарный диабет и дислипопротеидемии
При СД типа 2 значительно повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, риск ИБС или инсульта при СД типа 2 повышается в 2–3 раза [1–3]. В ряде клинических испытаний показано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2 с ИБС на фоне лечения статинами [4–8]. Однако на сегодняшний день лишь небольшое число больных СД типа 2 получают гиполипидемическую терапию даже при наличии сердечно-сосудистых поражений.
Уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в плазме у больных СД типа 2 обычно не отличается от такового среди населения [2, 9]. Большинство исследователей считают, что повышение уровня холестерина (ХС) ЛПНП у больных СД типа 2 обусловлено в основном генетическими причинами и не связано непосредственно с СД. Для СД типа 2 более характерны гипертриглицеридемия и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), которые встречаются приблизительно у 20 % больных.
Гипертриглицеридемия возникает в результате гиперпродукции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени и нарушенного катаболизма ЛПОНП и хиломикронов [2]. Среди причин гиперпродукции ЛПОНП выделяют гиперинсулинемию, обусловленную инсулинорезистентностью, и ожирение, часто встречающееся при СД типа 2 [10, 11]. При нормализации уровня глюкозы у больных СД типа 2 с помощью инсулина или препаратов сульфанилмочевины, а также при снижении веса у таких больных в случае наличия ожирения уровень общего ХС, ЛПНП, триглицеридов (ТГ) снижается, а уровень ЛПВП повышается [12, 13].
Наряду с количественными сдвигами липидного спектра у больных СД типа 2 происходят и качественные изменения липопротеидов, которые могут приводить к их повышенной атерогенности. При СД типа 2 повышено содержание мелких плотных ЛПНП [14, 15], что сопряжено с увеличением риска ИБС и инфаркта миокарда [16]. В ряде исследований у больных СД типа 2 выявлена связь между образованием мелких плотных ЛПНП и гипертриглицеридемией [17]. Изменение структуры липопротеидов может быть обусловлено перекисным окислением входящих в их состав липидов. В ряде публикаций изложены теоретические предпосылки усиленного перекисного окисления липидов при СД [18, 19]. По мнению других авторов [20, 21], повышенный уровень продуктов перекисного окисления липидов при СД может быть не причиной, а скорее отражением тяжести атеросклероза и диабетической микроангиопатии.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что повышение уровня общего ХС у больных СД типа 2 имеет такое же значение в плане прогноза сердечно-сосудистых осложнений, как и у лиц без СД [22, 23]. Исследование MRFIT [24] показало, что чем выше уровень ХС, тем выше сердечно-сосудистая смертность как у больных СД, так и у лиц без СД. В то же время было установлено, что при одном и том же уровне ХС смертность от ИБС у больных СД была в 3–4 раза выше, чем у лиц без СД. Выявлена связь между уровнем ТГ и риском ИБС у больных СД типа 2 [25, 26]. Большое прогностическое значение в отношении заболеваемости и смертности от ИБС у больных СД типа 2 имеет снижение уровня ХС ЛПВП [27]. В 7-летнем проспективном исследовании, проведенном в Финляндии, в котором участвовали 1059 больных СД типа 2 среднего возраста, было показано, что уровень ТГ > 2,3 ммоль/л и уровень ХС ЛПВП < 1 ммоль/л коррелируют с двукратным ростом заболеваемости и смертности от ИБС независимо от других факторов риска [26].
Статины в лечении дислипопротеидемий при СД типа 2
Статины в сравнении с гиполипидемическими средствами других групп вызывают наиболее выраженное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП. В ряде крупных многоцентровых исследований было доказано уменьшение заболеваемости и смертности от ИБС при длительном лечении статинами [4, 28–31]. Получены доказательства эффективности статинов как при первичной, так и при вторичной профилактике ИБС. Результаты применения статинов говорят об их схожем влиянии на уровень ХС основных классов липопротеидов и ТГ у больных без нарушений углеводного обмена и с СД типа 2 [32–35]. Например, в исследовании Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) было показано, что терапия симвастатином у больных СД с изолированной гиперхолестеринемией сопровождается такими же изменениями основных показателей липидного обмена, как у больных без СД. Уровень общего ХС снижался у больных СД на 27 %, ХС ЛПНП – на 36 %, ТГ – на 11 %, а уровень ХС ЛПВП повышался на 7 %. Среди больных без СД эти показатели составили 24, 34, 9 и 8 % соответственно. Частота побочных эффектов, приведших к отмене симвастатина, не различалась у пациентов с СД и без него (6 и 5 % случаев соответственно). Лекарственные взаимодействия статинов с сахаропонижающими препаратами и влияние статинов на показатели углеводного обмена в исследовании 4S и других исследованиях обнаружены не были [5, 36]. В целом статины хорошо переносились больными СД типа 2.
Исследование 4S проводилось с целью оценить влияние симвастатина на заболеваемость и смертность у больных ИБС. В него были включены 4444 пациента со стенокардией или перенесших инфаркт миокарда с уровнем общего ХС в сыворотке 5,5–8 ммоль/л и уровнем ТГ ≤ 2,5 ммоль/л [4]. СД страдали 202 больных; у 50 % применялась только диетотерапия, у 38 % – пероральные сахаропонижающие средства и у 12 % – инсулинотерапия [5]. Из 202 больных СД симвастатин получали 105 человек, остальным назначалось плацебо. На фоне лечения симвастатином на протяжении в среднем 5,4 года липидный спектр у больных СД изменялся так же, как у пациентов без СД. Терапия симвастатином достоверно снижала риск смерти от ИБС, риск инфаркта миокарда и других осложнений ИБС, а также частоту клинических проявлений прогрессирования атеросклероза. Однако снижение риска общей и сердечно-сосудистой смертности у больных СД было статистически недостоверным из-за недостаточного числа пациентов с этим заболеванием. При оценке результатов исследования 4S следует учитывать, что из него исключались больные с уровнем ТГ > 2,5 ммоль/л, представлявшие значительную долю пациентов, страдавших СД. Кроме того, у половины включенных больных для коррекции уровня глюкозы хватало только диеты, что говорит о легком течении СД.
В исследовании CARE оценивали влияние правастатина на смертность от ИБС и частоту инфаркта миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом [29]. В исследование были включены 4159 больных с уровнем общего ХС < 6,2 ммоль/л, ХС ЛПНП в диапазоне 3–4,5 ммоль/л и ТГ < 4 ммоль/л. У 587 больных (14 %) был СД. Терапия правастатином на 25 % уменьшала риск осложнений ИБС (сердечной смерти, инфаркта миокарда, необходимости аортокоронарного шунтирования и баллонной ангиопластики).
В исследовании HPS [6, 7] изучали влияние длительного снижения уровня ХС ЛПНП на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность от сосудистых причин у большого числа больных СД. В это исследование были включены 5963 больных СД (средний возраст – 62,1 ± 8,9 года), в т. ч. 10 % с СД типа 1 и 20 % с СД типа 2, а также 14 753 больных с периферическим атеросклерозом без СД. Средняя продолжительность СД типа 2 у этих больных составляла 9,3 года. Пациенты были рандомизированы в группы симвастатина (40 мг/сут) и плацебо. Анализировали сроки и частоту основных коронарных событий (инфаркта миокарда и смерти от ИБС) и крупных сосудистых осложнений (основных коронарных событий, инсульта и операций реваскуляризации). При сравнении групп симвастатина и плацебо учитывали только тех больных, у которых за 5 лет наблюдения уровень ХС ЛПНП снизился не менее чем на 1 ммоль/л.
У больных СД и периферическим атеросклерозом на фоне терапии симвастатином достоверно снизились частоты основных коронарных осложнений, инсульта и операций реваскуляризации. Так, сосудистые осложнения наблюдались у 601 больного в группе симвастатина (20,2 %) и у 748 (25,1 %) – в группе плацебо, т. е. риск снизился на 22 % (p < 0,0001). Риск сосудистых осложнений снизился на 33 % (p = 0,0003) среди 2912 больных без признаков периферического атеросклероза в начале исследования и на 27 % (p = 0,0007) среди 2426 пациентов с СД, у которых исходный уровень ХС ЛПНП был ниже 3 ммоль/л. Пропорциональное снижение риска примерно на 25 % у больных СД не зависело от длительности и типа СД, способа антидиабетической терапии, возраста (старше или моложе 65 лет), сопутствующей артериальной гипертензии, исходного уровня ХС ЛПНП (ниже или выше 5 ммоль/л). Кроме того, среди больных СД, у которых первое крупное сосудистое осложнение развилось после рандомизации, лечение симвастатином снижало частоту последующих сосудистых осложнений в течение периода наблюдения.
Целью исследования CARDS было изучение эффективности аторвастатина при первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2 с нормальным уровнем ХС ЛПНП [8]. В группы аторвастатина (10 мг/сут, n = 1428) и плацебо (n = 1410) были рандомизированы 2838 таких больных (средний возраст – 62 ± 8 лет). Средняя длительность СД составляла 7,9 года; 16 % больных лечились только диетой, 65 % применяли пероральные сахаропонижающие средства, 15 % – инсулин, 5 % – комбинацию инсулина и пероральных сахаропонижающих средств. Уровень глюкозы натощак составлял 9,84–10,01 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1с) – 7,81–7,87 %. При включении в исследование у больных не было задокументированных признаков сердечно-сосудистых заболеваний, уровень ХС ЛПНП был ≤ 4,14 ммоль/л, уровень ТГ – ≤ 6,78 ммоль/л. Кроме того, у больных был хотя бы один из следующих факторов риска: ретинопатия (30 %); альбуминурия (17 %); курение (23 %) или артериальная гипертензия (84 %).
Первичным критерием оценки стало время до первого появления одного из следующих событий: острый коронарный синдром (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, смерть от острой коронарной недостаточности, реанимация по поводу остановки сердца), операция реваскуляризации или инсульт.
Исследование прекращено на два года раньше намеченного срока, т. к. было достигнуто заранее оговоренное условие завершения исследования – очевидная эффективность лечения. Медиана длительности наблюдения составила 3,9 года (от 3–4,7 года). Лечение аторвастатином сопровождалось снижением уровней ХС ЛПНП в среднем на 1,2 ммоль/л (p < 0,0001) и ТГ (p < 0,0001). За время наблюдения медиана концентрации ХС ЛПНП в группе аторвастатина колебалась около 2 ммоль/л (у 75 % больных она была < 2,47 ммоль/л, а у 25 % – < 1,66 ммоль/л). По меньшей мере одно крупное сердечно-сосудистое событие наблюдалось у 127 больных в группе плацебо (риск составил 2,46 на 100 человеко-лет) и у 83 пациентов в группе аторвастатина (1,54 на 100 человеко-лет). Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений под влиянием аторвастатина составило 37 % (p = 0,001). Таким образом, лечение аторвастатином предотвращает 37 крупных сосудистых осложнений у 1000 больных на протяжении четырех лет. Частота острых коронарных событий снизилась на 36 %, операций реваскуляризации – на 31 %, инсульта – на 48 %. На фоне лечения аторвастатином смертность снизилась на 27 % (p = 0,059), при этом частота побочных эффектов не увеличивалась.
Согласно современным рекомендациям [37–39], больным СД типа 2 показано такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и больным ИБС. Гиполипидемическая терапия показана, если, несмотря на соблюдение диеты, уровень ХС ЛПНП превышает 3,4 ммоль/л. Целью терапии является достижение уровня ЛПНП < 2,6 ммоль/л. Для больных с сочетанием СД типа 2 и ИБС оптимальным уровнем ЛПНП считается < 1,8 ммоль/л. Учитывая взаимосвязь между гипертриглицеридемией и риском ИБС у больных СД типа 2, Американская диабетическая ассоциация рекомендует медикаментозную терапию при уровне ТГ > 4,5 ммоль/л. Целью лечения является достижение уровня ТГ < 2,3 ммоль/л. Данную тактику следует использовать при гипертриглицеридемии у больных СД типа 2, не имеющих ИБС или основных факторов риска. При наличии ИБС медикаментозная терапия рекомендована при уровне ТГ > 1,7 ммоль/л. Если же у больного СД типа 2 нет ИБС, но имеются ее основные факторы риска, медикаментозная терапия показана при уровне ТГ > 2,3 ммоль/л [40]. Медикаментозная терапия при уровне ТГ в крови > 1,7 ммоль/л рекомендована также больным СД с периферическим атеросклерозом.
В ряде случаев использование одного из гиполипидемических препаратов не позволяет добиться желаемого изменения липидного спектра. Так, у больных с выраженной смешанной гиперлипопротеидемией статины, будучи эффективными в отношении нормализации уровня ХС ЛПНП, могут недостаточно воздействовать на ТГ и ХС ЛПВП. В таких случаях целесообразно рассмотреть возможность назначения комбинированной терапии статинами в сочетании с никотиновой кислотой или фибратами. Однако длительные испытания такой комбинированной терапии не проводились. Кроме того, при комбинированной терапии повышается риск побочных эффектов, поэтому необходим более частый контроль состояния больного и биохимических показателей.
Заключение
Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о том, что гиполипидемическая терапия, направленная на снижение уровня ОХС, полезна больным СД типа 2, даже если у них нет клинических признаков ИБС или высокого уровня общего ХС. Лечение больных СД типа 2 статинами безопасно и существенно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время нет оснований выделять какой-либо пороговый уровень ХС ЛПНП как критерий для назначения статинов больным СД типа 2. Статины рекомендуются большинству больных этой формой диабета (за исключением редких случаев, когда индивидуальный риск сосудистых осложнений достаточно низок). В лечении больных СД терапия статинами должна занимать по меньшей мере такое же место, как контроль уровня глюкозы в крови и контроль АД.
