Проблема сочетанной патологии внутренних органов достаточно остро стоит перед медиками в настоящее время. Ярким примером сочетанных заболеваний, патогенетически связанных и отягощающих течение друг друга, являются жировая болезнь печени и патология сердечно-сосудистой системы (ССС). Основными причинами возникновения данных заболеваний считаются чрезмерное употребление алкоголя и метаболические нарушения.Сочетанная патология печени
и сердца на фоне употребления алкоголя
Как известно, чрезмерное употребление алкоголя оказывает негативное влияние на множество внутренних органов, в т. ч. на печень и сердце. Согласно статистическим данным, уровень потребления алкоголя в России в среднем выше, чем в большинстве европейских стран, и составляет около 15 литров на душу населения в год (по данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ на 2011 г.). По сравнению с 2008 г. (18 литров на душу населения в год), произошло некоторое падение уровня алкоголизации населения. Однако при этом отмечено, что алкоголизм помолодел и это ухудшает прогноз в отношении развития негативных последствий со стороны внутренних органов, а также смертности от алкоголизма [1].
Развитие алкогольной болезни печени и патологии ССС алкогольной этиологии – одно из основных негативных проявлений чрезмерного употребления алкоголя. Каждый человек, употребляющий алкоголь, имеет риск развития алкогольной болезни печени даже при употреблении достаточно
небольших доз этанола: для мужчин – 40–60 г чистого этанола в сутки и более, для женщин – 20 г чистого этанола в сутки и более [2]. Алкогольная дилатационная кардиомиопатия развивается
в среднем у 50 % лиц, злоупотребляющих алкоголем, при этом является причиной смерти для 15 % и причиной внезапной смерти для 10 % больных алкоголизмом [3]. Кроме того, у лиц, страдающих алкоголизмом, отмечается развитие алкогольной гипертензии – в ряде случаев лабильной.
В патогенезе алкогольной болезни печени (АБП) важную роль играют прямое токсическое действие метаболитов алкоголя (ацетальдегида) на гепатоциты, развитие нарушений билипидного слоя мембран клеток печени с последующим изменением их структуры, нарушение функций печени, в частности дезинтоксикационной, повышение коллагеногенеза, стимуляция канцерогенеза. Важным патогенетическим компонентом развития АБП является также нарушение метаболизма липидов в печени с последующей стимуляцией синтеза жирных кислот, подавлением β-окисления в митохондриях. Это способствует накоплению жирных кислот в цитоплазме гепатоцита, где они откладываются в
виде триглицеридов (ТГ), приводя к развитию жировой болезни (стеатоза) печени. Существенную роль играет и процесс оксидативного стресса, когда окисление этанола ведет к образованию свободных радикалов в печени, которые в свою очередь взаимодействуют с ненасыщенными липидами
и запускают перекисное окисление липидов с последующим повреждением тканей и развитием фиброза печени [4]. Таким образом, течение АБП носит стадийный характер: жировая болезнь печени (60–65 %) → алкогольный стеатогепатит → фиброз печени →цирроз печени (20 %) и в редких случаях – рак печени [2].
В патогенезе алкогольной кардиомиопатии лежит как прямое токсическое действие этанола и ацетальдегида на кардиомиоциты, так и влияние алкоголя на энергообеспечение клеток сердца, срыв сопряжения между процессами возбуждения и торможения, нарушение процессов проведения, усиление свободнорадикационного окисления и нарушение липидного обмена (стимуляция перекисного окисления липидов), развитие гормонального и ионного дисбаланса [5]. В патогенезе алкогольной гипертензии важную роль играет нарушение регуля-ции сосудистого тонуса, обусловленное токсическим действием этанола на нервную систему, адренергическим действием алкоголя, а также развитием симпато-тонических реакций [3].
Как видно из представленных данных, наблюдается общность патогенетических механизмов развития патологии печени и сердца на фоне регулярного длительного приема алкоголя, например нарушение мембран клеток органов, усиление оксидативного стресса и нарушения обмена липидов. Следовательно, должны существовать общие подходы к лечению данных нарушений.
Сочетанная патология печени и сердечно-сосудистой системы
при метаболическом синдроме
Помимо употребления алкоголя значимыми факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и др.) и жировой болезни печени являются избыточная масса тела (особенно висцеральное, абдоминальное ожирение) и дислипидемия,
которые входят в комплекс нарушений, характеризующих метаболический синдром (МС), являющийся
одной из ведущих причин высокой распространенности атеросклероза и ишемической болезни сердца. Помимо вышеуказанных показателей он включает инсулинорезистентность (ИР), повышение уровня сахара крови и/или наличие сахарного диабета (СД) 2 типа, а также артериальную гипертензию.
Критерии МС, согласно данным Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2009) [6]:
1. Основной критерий: абдоминальный тип ожирения (для мужчин –обхват талии более 94 см, для женщин – более 80 см).
2. Дополнительные критерии:
• уровень ТГ > 1,7 ммоль/л;
• содержание липопротеидов (ЛП) высокой плотности (ЛПВП) для мужчин < 1,0 ммоль/л, для женщин <
1,2 ммоль/л;
• содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) > 3,0 ммоль/л;
• артериальное давление – АД > 130/85 мм. рт. ст.;
• показатели глюкозы натощак > 6,1 ммоль/л.
Для постановки диагноза МС достаточно выявления у пациента абдоминального ожирения и двух дополнительных критериев.
Негативное влияние нарушений липидного обмена на состояние ССС доказано в ряде работ: установлена прямая зависимость между смертностью от заболеваний ССС и повышенным уровнем общего холестерина (ХС) и ЛПНП, а повышение уровня ХС в крови по сравнению с нормой на 10 %
увеличивает риск развития заболеваний ССС на 20–30 % [7]. Также установлено, что нормализация показателей липидного обмена снижает риск развития заболеваний ССС и замедляет развитие их осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти и др.). Наиболее негативные последствия имеет дислипидемия, характеризующаяся увеличением уровня ЛПНП, ТГ, хиломикронов и их транспортных белков (апопротеина В, ЛП-А), снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и транспортного белка апопротеина А-1 [6].
Негативное влияние абдоминального ожирения проявляется в избыточном высвобождении свободных жирных кислот (СЖК) вследствие интенсивного липолиза, которые в больших количествах поступают в воротную вену и печень. Это приводит к уменьшению связывания инсулина гепатоцитами и развитию ИР на уровне печени, а в дальнейшем – к системной гиперинсулинемии, способствующей развитию периферической ИР. В печени в условиях ИР и гиперинсулинемии усиливается синтез ТГ и возрастает секреция ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) и апопротеина В. Происходит снижение активности
липопротеинлипазы с последующим замедлением катаболизма ЛПОНП. Повышается активность печеночной липазы, ускоряется гидролиз ЛПВП и ЛПНП, обогащенных ТГ, и снижается уровень ЛПВП. Сочетание повышенного синтеза и замедления элиминации ЛПОНП приводит к увеличению концентрации ЛП, обогащенных ТГ, особенно в постпрандиальный период. Высокий уровень инсулина и ТГ способствует снижению уровня ЛПВП в сыворотке крови. В конечном итоге развивается атерогенная дислипидемия [8]. Избыточное накопление ТГ в ткани печени способствует развитию
неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) с последующим прогрессированием нарушений обмена липидов в силу того, что именно печень является органом, где замыкается транспортное кольцо ЛП в организме.
Распространенность НАЖБП в России достаточно высока. В 2007 г. было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование – наблюдение DIREG_L_01903, позволившее получить информацию об эпидемиологии заболевания в России [9]. Всего обследованы 30 417 человек в возрасте от 18 до 80 лет. НАЖБП диагностировалась с помощью критериев,
примененных в итальянском исследовании Dionysos [10]. В результате проведенного исследования НАЖБП была выявлена в 26,1 % случаев, среди них цирроз печени – в 3 %, стеатоз – в 79,9 %, стеатогепатит – в 17,1 %. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП отмечена у 15,0 %, от 48 лет – у 37,4 % пациентов. По результатам исследования было установлено, что наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП являются артериальная гипертензия, дислипидемия, гиперхолестеринемия и абдоминальное ожирение. По каждому фактору риска доля пациентов в
популяции НАЖБП была выше, чем доля пациентов с тем же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ. Таким образом, НАЖБП служит фактором риска развития заболеваний ССС, может выступать и в качестве единственного проявления нарушений липидного
обмен, и как составляющая часть МС [11, 12]. Распространенность гиперлипидемии среди пациентов с НАЖБП достигает 75 %, что более чем в 2 раза выше, чем в общей популяции [11]. С другой стороны, печень является органом-мишенью при атерогенной дислипидемии. Следовательно, можно говорить о формировании “порочного круга”: НАЖБП ↔ дислипидемия.
НАЖБП, как и АБП, развивается стадийно – от стеатоза до цирроза печени, но патологические изменения происходят медленнее. В патогенезе НАЖБП, как и в случае с АБП, лежат оксидативный стресс и процессы перекисного окисления липидов. Общность патогенетических механизмов развития патологии печени и ССС на фоне метаболических нарушений также диктует необходимость разработки общих подходов к их лечению.
Подходы к лечению
Изменение образа жизни – неотъемлемая часть успеха в лечении данной категории пациентов. Так, в терапии сочетанной патологии печени и CCC алкогольного генеза в первую очередь необходимо мотивировать пациента на полный отказ от употребления алкоголя. При наличии в основе заболеваний метаболических нарушений следует большое внимание уделять мероприятиям по снижению массы тела, диете, борьбе с гиподинамией.
Вторым важным компонентом лечения является рациональная фармакотерапия, которая должна включать мероприятия по коррекции дислипидемии, прием антиоксидантов (витаминов Е и С, α-липоевой кислоты и др.), гепато- и кардиопротекторов.
Эталонными гиполипидемическими препаратами традиционно считаются статины. Однако в условиях
сочетания атерогенной дислипидемии и НАЖБП гиполипидемическая терапия требует дифференцированного подхода. Необходимо учитывать сложные механизмы метаболизма статинов в печени в условиях НАЖБП. По мнению G. Anfossi и соавт. (2004), положительный эффект статинов преодолевает риск побочных печеночных эффектов при сопровождающемся дислипидемией неалкогольном стеатогепатите у пациентов с ИР [13]. Статины могут оказаться эффективными при стеатозе печени благодаря способности уменьшать доставку СЖК в печень или воздействию на сигнальную систему инсулина через изменение обмена адипонектина. Однако установлено, что статины могут вызывать дозозависимое повышение уровня аланин- и аспартатаминотрансферазы с 3-кратным превышением верхней границы нормы [14]. Повышение активности трансаминаз, как правило, бессимптомное и наблюдается при терапии статинами в терапевтических дозах среди менее
1 % больных, в максимальных дозах –среди 2,3 % [13, 15]. По данным S. de Denus, S. Spinier (2004), повышение активности трансаминаз наблюдается в период лечения всеми дозами всех разрешенных к применению статинов [16]. Кроме того, повышение дозы статинов приводит к прогрессированию НАЖБП, что в свою очередь является одной из причин повышения атерогенной дислипидемии [17]. Согласно рекомендациям ВНОК, превышение уровня верхней границы нормы в 3 раза хотя бы одного из печеночных ферментов становится основанием прекращения лечения статинами. Таким образом, наличие НАЖБП у пациентов с МС ограничивает возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии и диктует необходимость поиска альтернативных методов лечения дислипидемии у данной категории больных. В условиях развития АБП назначение статинов
также должно осуществляться с осторожностью во избежание ухудшения функционирования печени и развития “статинового гепатита”.
На сегодняшний день в качестве препаратов комплексного действия (кардио- и гепатопротективное, антиоксидантное) может рассматриваться терапия препаратами эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ). По своему строению они близки эндогенным ФЛ, однако превосходят их по содержанию полиненасыщенных жирных кислот (> 70 %), а следовательно, по эффективности. ЭФЛ обладают всеми позитивными свойствами эндогенных ФЛ: восстанавливают структуры мембран гепатоцитов и кардиомиоцитов, способствуют активации мембранассоциированных белков и ферментов и улучшению процесса мембранного транспорта, ингибируют перекисное окисление липидов, обладая антиоксидантным действием; оказывают антифибротический эффект, предотвращая аккумуляцию коллагена 1-го типа за счет увеличения активности коллагеназы; нормализуют метаболизм липидов печени, являясь структурными и функциональными элементами ЛП; стабилизируют состав желчи;
улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию, а также оказывают антиапоптотическое действие за счет снижения содержания активности цитохрома С и каспазы-3 в цитозоле, возможно, в сочетании с повышением экспрес-сии “антиапоптотической” молекулы Bcl0-x(L) [18–20].
Кроме нормализующего влияния на состав клеточных мембран ЭФЛ улучшают функции рецепторов, в т. ч. инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации ХС в составе ЛПВП. Таким образом, применение препаратов, содержащих ЭФЛ, патогенетически обосновано при сочетанной патологии печени и ССС как алкогольного, так и неалкогольного (метаболического) генеза. Имеются убедительные доказательства целесообразности
использования ФЛ для коррекции метаболических расстройств при дислипопротеинемиях и ожирении [21].
Важно подчеркнуть мощное антифибротическое действие ЭФЛ, что подтверждено в экспериментальных и клинических исследованиях. Так, в США проведено крупное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое проспективное исследование Veterans Affairs Cooperative
Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease, в котором приняли участие 789 пациентов с подтвержденным перивенулярным или септальным фиброзом печени. Пациенты исходно употребляли в среднем 16 доз этанола в день (1 доза = 14 г этанола) в течение 19 лет. Обследованные пациенты были рандомизированы в группу плацебо либо лечения ЭФЛ. На основании биопсии печени было установлено достоверное снижение выраженности фиброза печени в группе пациентов, употреблявших ЭФЛ (p < 0,05) [22]. Применение ЭФЛ препятствует развитию фиброза печени при НАЖБП, индуцированной в эксперименте на животных назначением диеты, богатой жирами [23]. Длительное употребление ЭФЛ павианами на фоне диеты, богатой алкоголем, также препятствует развитию фиброзных изменений в печени [24].
Существует множество высокоэффективных препаратов группы ЭФЛ. Ярким представителем лекарственных средств данной группы является уникальный по своему составу препарат Эслидин®, который помимо ЭФЛ содержит метионин – незаменимую аминокислоту – источник подвижных
метильных групп. Метионин стимулирует синтез эндогенного холина. Увеличение содержания холина способствует увеличению синтеза эндогенных ФЛ и уменьшению отложений в печени нейтрального жира. Метионин снижает концентрацию ХС и повышает концентрацию ФЛ крови, необходим для обезвреживания ксенобиотиков (участвует в процессах детоксикации). Метионин участвует в
обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе адреналина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков; участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования. Кроме того, метионин и ЭФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных ФЛ соответственно, улучшают функциональное состояние клеток сердца и печени (в т. ч. повышая ее дезинтоксикационную функцию), оказывают кардио- и гепатопротекторный эффекты [25].
Подтверждением высокой эффективности и безопасности Эслидина® служат результаты ряда работ, посвященных изучению действия данного препарата. Так, М.В. Журавлевой проведен сравнительный анализ действия Эслидина® и Эссенциале форте Н (в качестве эталонного оригинального препарата ЭФЛ). Были обследованы 80 пациентов с диагнозом НАЖБП.
При обследовании оценивали наличие астеновегетативного, диспептического, болевого абдоминального синдромов, а также проводили оценку качества жизни пациента с помощью анкеты SF-36; осуществляли мониторинг биохимических показателей: активность трансаминаз, маркеров холестаза (щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы), билирубина, показателей липидного спектра (ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП). Пациенты основной группы (40 человек) получали монотерапию Эслидином® в дозе 2 капсулы 3 раза в сутки, группы сравнения (40 пациентов) – Эссенциале форте Н по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 12 недель. Оценку показателей проводили на 28-й, 56, 84-й дни
исследования. В результате исследования установлено, что применение препарата Эслидин® в терапии НАЖБП вызывает клинико-лабораторное улучшение, включая снижение уровня трансаминаз, уменьшение размеров печени при гепатомегалии, снижение частоты выявления болевого и астенического синдромов, а также улучшение качества жизни пациентов, а по некоторым показателям даже превышает эффективность Эссенциале форте Н (полнота купирования жалоб). Отсутствие за время наблюдения нежелательных явлений, аллергических реакций у пациентов
свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности исследуемого препарата [26].
В исследовании ОЛИМП (часть II) при сравнении эффективности монотерапии аторвастатином и его комбинацией с Эслидином® на показатели углеводного обмена, функцию эндотелия и маркеры воспаления у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и СД 2 типа (60 пациентов) было
установлено, что прием комбинации статина с Эслидином® в течение 12 недель способствует достоверному снижению уровня глюкозы крови на 15,7 % (p < 0,001) и снижению уровня С-реактивного белка на 72,7 % (p < 0,01), тогда как в группе больных, получавших монотерапию статином, положительные изменения были не столь значимыми. Обращало на себя внимание то, что у всех больных имело место увеличение и/или изменение эхоструктуры печени, что подтверждает общность механизмов развития метаболических нарушений печени и ССС [27].
Все изложенное убедительно демонстрирует, что комбинация ЭФЛ с метионином имеет ряд особенностей и преимуществ. Таким образом, Эслидин® можно рассматривать как кардиогепатопротектор с уникальными свойствами, созданный для защиты печени и восстановления обменных процессов у пациентов с заболеваниями сердца и сосудов, а также для профилактического применения лицами, входящими в группы риска по развитию патологии печени и ССС. Его
использование не только высокоэффективно, но и оправданно для полиморбидных пациентов, нуждающихся в приеме множества лекарственных средств, поскольку за счет значительного количества позитивных эффектов применение Эслидина® позволяет уменьшать риск развития полипрагмазии, что способствует приверженности пациентов лечению.
