ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Проблемы нейропротективной терапии острого нарушения мозгового кровообращения

Климов Л.В., Акарачкова Е.С., Лебедева Д.И.

1) Клиника «Интегритас», Москва, Россия; 2) Международное общество «Стресс под контролем», Москва, Россия; 3) Институт общественного здоровья и цифровой медицины, Тюменский государственный медицинский университет, Тюмень, Россия; 4) Областной лечебно-реабилитационный центр, Тюмень, Россия
Инсульт является ведущей причиной инвалидности и второй по значимости причиной смерти во всем мире. На исход данного состояния влияет масса факторов, в частности возраст пациента и наличие сопутствующих заболеваний. С развитием как фармакологического, так и механического тромболизиса достигнут определенный прогресс в терапии пациентов с ишемическим инсультом. Тем не менее существует заметная потребность в разработке препаратов для нейропротекции при остром ишемическом инсульте, чтобы защитить мозг от повреждения до и во время процесса реканализации, расширить время «терапевтического окна» для вмешательства и дополнительно улучшить функциональный исход заболевания. В статье обсуждаются проблемы в разработке нейропротекторных стратегий, механизмы, лежащие в основе данных стратегий, вопросы, связанные с поиском новых препаратов.

Ключевые слова

острое нарушение мозгового кровообращения
сопутствующие заболевания
ишемический инсульт
нейропротекция
нейропротектор

Введение

Ежегодная смертность вследствие острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимает второе место по величине причин смертности и составляет около 5,5 млн человек в год, 50% лиц, перенесших ОНМК, имеют хроническую инвалидность [1].

Несмотря на предпринимаемые профилактические усилия, отмечается ежегодный рост числа инсультов: согласно данным исследований, ОНМК развивается у каждого четвертого человека [2].

Ряд авторов указывают, что факт старения населения в сочетании с бременем накопления факторов риска способствует увеличению случаев развития инсульта. К этим факторам риска относятся фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, диабет, курение, отсутствие физической активности, нарушение питания, абдоминальное ожирение, употребление алкоголя [3]. Следует отметить, что, несмотря на полифакторность ОНМК, артериальная гипертензия безусловно является наиболее мощным фактором риска, на долю которого приходится около 54% всех инсультов [4]. На возможность развития ОНМК в определенной степени влияет и современная экономическая ситуация во всем мире. В частности, ряд авторов отмечают, что повышение социально-экономического статуса в развивающихся странах привело к эпидемическому росту факторов риска инсульта в группе людей молодого и среднего возраста [1].

Проблема инсульта заключается не только в нарушениях, которые возникли непосредственно в момент «сосудистого инцидента», но и в его отдаленных последствиях, в частности в возможности рецидива заболевания. У 50% людей, перенесших инсульт, через 5 лет может наступить рецидив заболевания; эта вероятность в первый год составляет около 10% и с каждым годом увеличивается на 5–8% [5].

Инсульт в первую очередь классифицируется как ишемический или геморрагический по своей природе. Ишемический инсульт (ИИ) обусловлен снижением кровоснабжения определенной области головного мозга из-за закупорки кровеносных сосудов. Напротив, геморрагический инсульт возникает из-за разрыва кровеносного сосуда в головном мозге и последующего развития кровоизлияния в мозг или субарахноидальное пространство [6]. В ряде исследований установлено, что ИИ является наиболее распространенной формой ОНМК [7]. Данный тип инсульта встречается в 4 раза чаще, чем геморрагический, хотя в последнее время приводят и другие цифры – 6:4. При этом показано, что до 20–40% ишемических инфарктов в течение первой недели могут претерпевать геморрагические изменения (геморрагическое пропитывание). Особенно подвержены риску возникновения инсульта лица пожилого возраста.

У мужчин инсульт встречается чаще, чем у женщин (1,33/1) [8].

Патофизиологические особенности ОНМК

Прогрессирование ишемического повреждения головного мозга после нарушения кровотока включает первоначальное развитие зоны необратимо поврежденной некротической ткани в пределах пораженного сосудистого русла, за которым следует развитие изменений в периинфарктной области, потенциально пригодной для восстановления [9]. Недостаток кислорода и глюкозы в мозговой ткани приводит к немедленному нарушению работы энергозависимых ионных каналов, что инициирует высвобождение потенциально токсичных концентраций, возбуждающих нейротрансмиттеры и последующую гибель уязвимых нейронов. Избыточное высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера глутамата несомненно является основным элементом, инициирующим прогрессирование повреждения головного мозга посредством активации N-метил-D-аспартата (NMDA) и квисквалата (Q) [10]. Следующий за этим приток внутриклеточного кальция приводит к активации ряда внутриклеточных сигнальных каскадов (например, деполяризация митохондрий, активация цитозольной фосфолипазы А2, катализ арахидоновой кислоты циклооксигеназой-2 и активация NADPH-оксидазы), что способствует увеличению образования свободных радикалов [11]. Окислительный и нитрозирующий стресс, вызванный свободными радикалами, дополнительно ускоряется восстановлением снабжения кислородом после реперфузии, вызывая перекисное окисление липидов, окисление белков и повреждение ДНК во время ишемии и реперфузии [11]. Кроме того, вызванное окислительным стрессом высвобождение молекул молекулярного паттерна, связанного с повреждением, вызывает воспалительную реакцию, включающую активацию внутренней микроглии мозга, повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера и инфильтрацию периферических иммунных клеток [12].

Таким образом, имеется много данных, которые указывают на то, что постишемическое воспаление является причиной вторичного прогрессирования повреждения головного мозга и тяжесть исхода инсульта при сопутствующих заболеваниях зависит от степени этой воспалительной реакции [13, 14].

Следовательно, несмотря на очевидные успехи в понимании картины патофизиологии ОНМК, вопросы как терапии острого состояния, так и последующего ведения данной группы пациентов сохраняют свою актуальность.

Реперфузия рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA) на сегодняшний день является единственной патогенетической терапией ИИ [15]. При этом показано, что быстрая реперфузия, хотя и необходима для восстановления метаболической активности мозга, также связана с дополнительными рисками [16].

В связи с этим важной целью является разработка стратегий нейропротекции для защиты клеток головного мозга как от ишемии, так и от возможного реперфузионного повреждения, а также для увеличения временнóго интервала для тромболитического лечения [17].

Нейропротективная терапия ОНМК

Под понятием «нейропротекция» понимают стратегию или комбинацию стратегий, которые противодействуют, прерывают или замедляют последовательность патологических биохимических и молекулярных событий, приводящих к необратимому ишемическому повреждению. Это определение исключает воздействия, направленные в первую очередь на сосуды головного мозга и имеющие своей целью поддержание кровообращения или устранение окклюзии сосудов (включает тромболитические средства, например тканевый активатор плазминогена, урокиназу; механическое воздействие; антитромботические средства, например гепарин, низкомолекулярный гепарин; антиагреганты, например ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол, абциксимаб; фибриноген. Эти агенты защищают мозг, но делают это главным образом за счет гемодинамических, а не метаболических механизмов [18].

Соответственно, нейропротекторы относятся к агентам, способным уменьшать ишемическое повреждение головного мозга за счет противодействия определенным молекулярным «событиям», которые развиваются в центральной нервной системе (ЦНС). Доклинические исследования в течение нескольких десятилетий продемонстрировали потенциальную пользу нейропротекции на экспериментальных моделях инсульта [19]. Однако перенос данных методов лечения с животных моделей на людей в большинстве случаев не давал выраженного положительного результата [20].

Предполагается, что неоптимальный клинических дизайн исследований лежит в основе отсутствия явных положительных результатов оценки эффективности нейрометаболической терапии людей. Так, например, во многих ранних исследованиях нейропротекторы тестировались только на молодых животных, которые не имитируют всех аспектов инсульта у лиц пожилого возраста, а следовательно, предполагается, что необходимы дополнительные исследования препаратов данной группы с учетом особенностей состояния ЦНС у пациентов данной группы [21]. Крайне редко учитывался и факт наличия у пациентов с ОНМК одного или нескольких сопутствующих заболеваний, ухудшающих функциональный исход данной патологии [22].

Отдельным аспектом рассматривается время назначения нейропротективных препаратов, которое также не учитывалось в дизайне исследований. В большинстве случаев пациентов «включали» в терапию в течение 4 часов после начала заболевания, хотя указывается, что догоспитальное введение нейропротекторов (в первые 2 часа) может позволить начать основное лечение раньше и способствует замедлению прогрессирования поражения головного мозга с учетом того факта, что применение препаратов данной группы безопасно как при ИИ, так и при геморрагическом типах инсульта [23].

Необходимость разработки нейропротекторной терапии, о которой мы говорили ранее, подтверждается и определенными данными, полученными в ходе исследований. Было показано, что, хотя быстрая реперфузия мозгового кровотока после периода ишемии доставляет кислород и субстраты, необходимые для аэробной выработки АТФ, нормализации внеклеточного рН, при этом оказывает и определенное негативное воздействие на ткани. Феномен вызванного ишемией реперфузионного повреждения часто наблюдается у пациентов, перенесших инсульт или остановку сердца, и связан с разрушительным повреждением тканей и длительным восстановлением. Реперфузия вызывает гибель клеток за счет образования митохондриальных активных форм кислорода (mROS) [24].

E.T. Chouchani et al. определили специфический путь, включающий селективное накопление промежуточного продукта – сукцината, цикла лимонной кислоты, который отвечает за образование mROS, а также предположили, что воздействие на данный механизм может представлять собой перспективную терапевтическую мишень [25].

Янтарная кислота (сукцинат), содержащаяся во всех тканях и органах, является продуктом 5-й и субстратом 6-й реакций цикла трикарбоновых кислот. Выполняя каталитическую функцию в цикле Кребса, янтарная кислота снижает в крови концентрацию других продуктов цикла – лактата, пирувата, цитрата, продуцируемых и накапливающихся на ранних стадиях гипоксии. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, сопровождающийся АТФ-зависимым восстановлением пула пиримидиновых динуклеотидов, называется «монополизацией дыхательной цепи», биологическое значение данного феномена заключается в быстром ресинтезе АТФ. Янтарная кислота нормализует содержание медиаторов воспаления, гистамина и серотонина, улучшает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в мозге, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца. Антигипоксантный эффект янтарной кислоты связан с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления и с восстановлением активности цитохромоксидазы – ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи [26].

Соответственно, сочетание антиоксидантов для нормализации энергетики клеток головного мозга и нейромедиаторов для коррекции рецепторной функциональной активности может быть патогенетически обоснованным подходом к терапии инсультов. Одним из таких средств является препарат с группировочным названием «Инозин+Никотинамид+

Рибофлавин+Янтарная кислота» (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) – нейротропный парентеральный комплекс, активизирующий энергообразование и дыхание в клетках, восстанавливающий активность факторов антиоксидантной защиты организма, повышающий способность клеток утилизировать глюкозу и кислород, стимулирующий синтез белка внутри клеток, через шунт Робертса способствующий ресинтезу в нейронах γ-аминомасляной кислоты и участвующий в процессе быстрой утилизации жирных кислот; представляет собой комплексную субстратную композицию из янтарной кислоты, рибоксина и двух коферментов – рибофлавина (В2) и никотинамида (РР). Благодаря перечисленным эффектам происходят улучшение коронарного и мозгового трафика кислорода и углекислого газа, стабилизация метаболической активности ЦНС, восстановление интеллектуально-мнестических функций, сознания, регрессия расстройств чувствительности и нарушений рефлекторной деятельности [27].

Было показано, что терапия данным препаратом статистически значимо уменьшает размеры ишемического поражения головного мозга при ИИ в остром периоде заболевания. При этом уменьшение морфологических изменений мозга коррелирует с клиническим уменьшением неврологического дефицита и тяжести инсульта (по результатам оценки неврологического статуса по шкале NIHSS), а в дальнейшем и уменьшением степени инвалидизации в данной группе пациентов [26].

В случае применения «Инозин+Ни-котинамид+Рибофлавин+Янтарная кислота» в составе комплексной терапии пациентов после ИИ отмечено достоверное снижение неврологического дефицита, улучшение активности и независимости пациентов, что сопровождалось достоверным улучшением функциональной активности эфферентной и афферентной проводящих систем (согласно данным, полученным с помощью нейрофизиологических методов обследования) и способствовало увеличению пластичности всей системы произвольной двигательной активности, повышая эффективность дальнейшего нейрореабилитационного процесса, улучшая восстановление и способствуя позитивному исходу [29].

Заключение

Таким образом, очевидно, что инсульт представляет собой сложное расстройство, которое имеет в своей основе последовательную активацию патологических процессов как непосредственно в зоне поражения, так и в области «полутени».

Многофакторность патологического процесса, влияние возрастных особенностей и сопутствующих заболеваний на функциональный исход состояния, особенности предлагаемых методов терапии обусловливают поиск дополнительных возможностей терапии пациентов с ОНМК. Одним из дополнительных методов терапии инсульта является возможность использования препаратов группы нейропротекторов. При этом доказательная база использования данной группы фармакологических средств дискутабельна. Это может быть связано с особенностями дизайна проводимых исследований: выбор целевой аудитории, время назначения препарата и т.д.

Ряд исследований демонстрирует, что комплексная терапия ОНМК, которая включает использование нейропротекторов, позволяет улучшать функциональный исход заболевания.

Список литературы

1. Katan M., Luft A. Global Burden of Stroke. Semin Neurol. 2018;38(2):208–11. Doi: 10.1055/s-0038-1649503.

2. Feigin V.L., Nguyen G., Cercy K., et al. GBD 2016 Lifetime Risk of Stroke Collaborators. Global, Regional, and Country-Specific Lifetime Risks of Stroke, 1990 and 2016. N Engl J Med. 2018;379(25):2429–37. Doi: 10.1056/NEJMoa1804492.

3. Boehme A.K., Esenwa C., Elkind M.S. Stroke Risk Factors, Genetics, and Prevention. Circ. Res. 2017;120(3):472–95. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308398.

4. Benjamin E.J., Muntner P., Alonso A., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2019 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2019;139(10):e56-528. Doi: 10.1161/CIR.0000000000000659.

5. Федин А.И. Клинические аспекты патогенетической терапии ишемии головного мозга. Минимизация негативного прогноза. М., 2016.

6. Amarenco P., Bogousslavsky J., Caplan L.R.,et al. Classification of stroke subtypes. Cerebrovasc Dis. 2009;27(5):493–501. Doi: 10.1159/000210432.

7. Sarfo F.S., Ovbiagele B., Gebregziabher M., et al. SIREN. Stroke Among Young West Africans: Evidence From the SIREN (Stroke Investigative Research and Educational Network) Large Multisite Case-Control Study. Stroke. 2018;49(5):1116–22. Doi: 10.1161/STROKEAHA.118.020783.

8. Cummings J.L., Trimble M.R. Concise Guide to Neuropsychiatry and Behavioral Neurology. 2nd ed. Washington, London: American Psychiatric Publishing, Inc., 2002. 275.

9. Ramos-Cabrer P., Campos F., Sobrino T., Castillo J. Targeting the ischemic penumbra. Stroke. 2011;42(Suppl. 1):S7–11. Doi: 10.1161/STROKEAHA.110.596684.

10. Pulsinelli W. Pathophysiology of acute ischaemic stroke. Lancet. 1992;339(8792):533–36. Doi: 10.1016/0140-6736(92)90347-6.

11. Sun M.S., Jin H., Sun X., et al. Free Radical Damage in Ischemia-Reperfusion Injury: An Obstacle in Acute Ischemic Stroke after Revascularization Therapy. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:3804979. Doi: 10.1155/2018/3804979.

12. Gulke E., Gelderblom M., Magnus T. Danger signals in stroke and their role on microglia activation after ischemia. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756286418774254. Doi: 10.1177/1756286418774254.

13. Chamorro A., Meisel A., Planas A.M., et al. The immunology of acute stroke. Nat Rev Neurol. 2012;8(7):401–10. Doi: 10.1038/nrneurol.2012.98.

14. Veltkamp R., Gill D. Clinical Trials of Immunomodulation in Ischemic Stroke. Neurother. 2016;13(4):791–800. Doi: 10.1007/s13311-016-0458-y.

15. Cohen J.E., Itshayek E., Moskovici S., et al. State-of-the-art reperfusion strategies for acute ischemic stroke. J Clin Neurosci. 2011;18(3):319–23. Doi: 10.1016/j.jocn.2010.10.008.

16. Bai J., Lyden P.D. Revisiting cerebral postischemic reperfusion injury: new insights in understanding reperfusion failure, hemorrhage, and edema. Int J Stroke. 2015;10(2):143–52. Doi: 10.1111/ijs.12434.

17. Chamorro A., Dirnagl U., Urra X., Planas A.M. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation. Lancet. Neurol. 2016;15(8):869–81. Doi: 10.1016/S1474-4422(16)00114-9.

18. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacol. 2008;55(3):363–89. Doi: 10.1016/j.neuropharm.2007.12.007.

19. O’Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A., et al. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol. 2006;59(3):467–77. Doi: 10.1002/ana.20741.

20. Braeuninger S., Kleinschnitz C. Rodent models of focal cerebral ischemia: procedural pitfalls and translational problems. Exp Transl Stroke Med. 2009;1:8. Doi: 10.1186/2040-7378-1-8.

21. Chen R.L., Balami J.S., Esiri M.M., et al. Ischemic stroke in the elderly: an overview of evidence. Nat Rev Neurol. 2010;6(5):256–65. Doi: 10.1038/nrneurol.2010.36.

22. Karatepe A.G., Gunaydin R., Kaya T., Turkmen G. Comorbidity in patients after stroke: impact on functional outcome. J Rehabil Med. 2008;40(10):831–35. Doi: 10.2340/16501977-0269.

23. Saver J.L. The 2012 Feinberg Lecture: treatment swift and treatment sure. Stroke. 2013;44(1):270–77. Doi: 10.1161/STROKEAHA.112.671354.

24. Ozpinar A. Weiner G.M., Ducruet A.F. Succinate: A Promising Therapeutic Target for Reperfusion Injury. Neurosurg. 2015;77(6):N13–4. Doi: 10.1227/01.neu.0000473807.30361.29.

25. Chouchani E.T., Pell V.R., Gaude E., et al. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS. Nature. 2014;515(7527):431–35. Doi: 10.1038/nature13909.

26. Муратов Ф.Х., Шермухамедова Ф.К., Батоцыренов Б.В., Харитонова Т.В. Мультимодальное действие цитофлавина при остром мозговом инсульте, развившемся на фоне метаболического синдрома. Журнал неврологии и психиатрииим. С.С. Корсакова. 2016;116(12):44–7.

27. Дамулин И., Екушева Е. Восстановление после инсульта и процессы нейропластичности. Медицинский совет. 2014;(18):12–9.

28. Ковальчук В.В., Хайбуллин Т.Н., Зуева И.Б. и др. Теоретические и практические принципы нейрореабилитации пациентов, перенесших инсульт. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(92):55–62.

29. Екушева Е.В. Постинсультная реабилитация: процессы нейропластичности и возможности повышения функционального восстановления. Фарматека. 2019;26(3):57–64.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Леонид Владимирович Климов, к.м.н., невролог, клиника «Интегритас», Москва, Россия; dr.klimov@mail.ru

ORCID:
Л.В. Климов (L.V. Klimov), https://orcid.org/0000-0003-1314-3388  
Е.С. Акарачкова (E.S. Akarachkova), https://orcid.org/0000-0002-7629-3773 
Д.И. Лебедева (D.I. Lebedeva), https://orcid.org/0000-0003-2478-9619  

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.