Рациональное использование антибиотиков остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Более того, значение этой проблемы возрастает по мере увеличения резистентности распространенных возбудителей инфекций к существующим антимикробным средствам и в связи с резким уменьшением количества новых антибиотиков, поступающих на фармацевтический рынок. Одной из наиболее проблематичных областей антибиотикотерапии являются инфекции верхних и нижних дыхательных путей и ЛОР–органов, что определяется, прежде всего, значением этих инфекций в структуре заболеваемости и смертности населения.
Эпидемиология инфекций дыхательных путей и ЛОР–органов
Острые респираторные инфекции являются одной из наиболее распространенных патологий у взрослых и самой частой у детей [1]. По данным ВОЗ, их частота у детей младше 5 лет составляет в мире в среднем от 4 до 9 эпизодов в год [2]. Острые респираторные инфекции обусловливают 60 % всех обращений к педиатрам [3].
Доля гриппа в структуре всех инфекций дыхательных путей составляет 13 %, в мире им ежегодно заболевает примерно 9 % населения [4]. В России, согласно официальной статистике, в 2000 г. было зарегистрировано 7 618 628 случаев гриппа и 29 705 732 случаев заболевания другими острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) [5]. Поскольку часть больных не обращаются за медицинской помощью, реальный уровень заболеваемости ОРВИ еще выше.
К наиболее частым патологиям, встречающимся в амбулаторной практике врача–оториноларинголога, относятся острый синусит и острый средний отит (ОСО). В России острый синусит ежегодно переносят около 10 млн человек [6], причем не менее 80 % из них составляют лица трудоспособного возраста [7]. Он является и одним из наиболее широко распространенных заболеваний у детей.
На долю ОСО в структуре патологии ЛОР–органов приходится 20–30 % [8, 9]. В США ОСО страдает 14 % населения [10]. Он ежегодно регистрируется у 10 млн человек [9]. В Европе частота ОСО у взрослого населения составляет 1–5 % в год [11]. ОСО занимает лидирующие позиции в структуре обращения за медицинской помощью в педиатрии, обусловливая 33 % всех визитов к врачу [12, 13]. По подсчетам, в течение первого года жизни, по крайней мере, 1 эпизод заболевания переносят 62 % детей, к 2–3 годам – 80–94 % [12, 13].
Не менее широко распространенной патологией является фарингит. Его клинические проявления (боль в горле) наблюдаются у взрослого человека в среднем 2–3 раза в год [14]. Боль в горле является одним из наиболее частых поводов обращения населения в отделения неотложной помощи и аптеки с целью приобретения лекарственных средств для самолечения [15]. В США боль в горле является причиной примерно 18 млн обращений к врачу.
Хронический тонзиллит встречается у 2–3 % детей в возрасте 3 лет, 6,5 % – в возрасте 5–6 лет, 12–13 % – в возрасте 10–12 лет и у 25–35 % лиц в возрасте 18–20 лет [16]. Среди часто болеющих детей 2–6 лет его распространенность достигает 43 % [17]. Формированию хронического тонзиллита в значительной мере способствует нерациональная терапия острых инфекций [16].
От 10 до 25 % взрослых страдают хроническим бронхитом [18]. Его распространенность среди населения в целом варьируется в европейских странах от 3,7 % в Дании до 6,7 % в Швеции [19]. В США хроническим бронхитом страдают более 12 млн человек [18]. В среднем больной хроническим бронхитом переносит 3 обострения в год [20]. Ежегодное количество случаев обострений составляет в США 30 млн [20].
Внебольничной пневмонией ежегодно заболевает 1,5 % населения развитых стран [21, 22]. В США регистрируется около 4 млн случаев заболевания в год, в Европе – 2–15 случаев на 1000 человек [23, 24]. Распространенность пневмоний среди взрослого населения России составляет 5–8 случаев на 1000 человек [25]. У лиц пожилого возраста частота заболевания достигает 25–44 случаев на 1000 человек в год, а у пожилых людей, проживающих в организованных коллективах, – 68–114/1000 [26]. В педиатрии 1 случай пневмонии приходится на 50 случаев острой респираторной инфекции [27].
Медицинское и экономическое значение инфекций дыхательных путей и ЛОР–органов
Инфекции дыхательных путей и ЛОР–органов могут стать причиной серьезных осложнений и летальных исходов, риск которых значительно повышается в случае нерациональной терапии первичного заболевания. Например, тонзиллиты и фарингиты могут осложняться инфекциями соседних органов (ОСО отит, синусит, бронхит), а также вызывать тяжелые регионарные осложнения (паратонзиллярные, боковоглоточные и заглоточные абсцессы и др.), требующие экстренных хирургических вмешательств, и системные осложнения – ревматизм, гломерулонефрит, васкулиты и др. ОСО является одной из ведущих причин таких осложнений, как менингит, абсцесс головного мозга и тромбоз сигмовидного синуса [8]. Синуситы могут приводить к развитию тяжелых орбитальных и внутричерепных осложнений. В свою очередь, синуситы, фарингиты, тонзиллиты и бронхиты являются осложнениями гриппа и других ОРВИ.
Грипп и пневмония входят в десятку ведущих причин смерти в развитых странах и особенно часто вызывают смертельные исходы у лиц пожилого возраста [28]. Каждая из 18 эпидемий гриппа, наблюдавшихся в США в период между 1957 и 1985 г., привела к дополнительной гибели не менее 10 тыс. человек [29].
Летальность при внебольничной пневмонии составляет в среднем 1–5 %, однако при тяжелом течении заболевания может достигать 25–50 % [30–32].
Хронический бронхит является в Великобритании третьей по частоте (после инфаркта миокарда и рака легких) причиной смерти взрослых мужчин [33].
В России респираторные инфекции занимают первое место среди причин смерти от инфекционных заболеваний и второе – среди всех причин смерти детей младше 5 лет [1]. В 1997 г. в России от респираторных инфекций умерли 3724 детей до 5 лет. Наиболее частой причиной смерти от респираторных инфекций была пневмония (9 % от всех причин смерти детей до 5 лет). Смертность от пневмонии составляла среди детей первого года жизни около 146 на 100 тыс. живорожденных, 1–4 лет – около 9 на 100 тыс. детей. Это превышает показатели смертности в развитых европейских странах почти в 10 раз [1].
Значительное место инфекций дыхательных путей в структуре заболеваемости и смертности населения обусловливает и большие экономические потери общества. Они включают в себя как прямые затраты на лекарственные средства, госпитализацию и другое, так и непрямые затраты, обусловленные временной и постоянной нетрудоспособностью и снижением производительности труда.
Экономические расходы, связанные с гриппом, составляют в США 11– 18 млрд долл. в год, из которых 1– 3 млрд приходятся на прямые затраты, а 10–15 млрд – на непрямые [4].
В России средняя продолжительность одного случая нетрудоспособности при неосложненных ОРВИ в крупных городах составляет 9,8 дней [34]. Фармакоэкономические расчеты позволяют предположить, что в 2000 г. потери вследствие гриппа и других ОРВИ, связанные с нетрудоспособностью работающего населения и уходом за больными детьми, составили в Российской Федерации 1,32 % валового внутреннего продукта [5].
Средняя продолжительность нетрудоспособности при остром синусите составляет в России 11,6 дней [5]. Экономические потери, обусловленные только временной нетрудоспособностью, оцениваются в 232 млн долл. (0,15 % внутреннего валового продукта РФ) [5]. В США стоимость терапии острого бактериального синусита ежегодно составляет более 3,5 млрд долл. [35], острого среднего отита – более 3 млрд долл. [36].
Внебольничные пневмонии являются в США причиной более 1 млн госпитализаций в год [37]. Ежегодные расходы, связанные с пневмонией, достигают в стране 24 млрд долл. [22]. В расчете на 1 работающего пациента стоимость лекарственного лечения и потерь рабочего времени в связи с внебольничной пневмонией составляет 11 544 долл., что примерно в 5 раз превышает аналогичные затраты при других заболеваниях (2368 долл.) [38]. Только прямые затраты на лечение обострений хронического бронхита в США составляют более 2 млрд долл. в год [39]. В целом, расходы, обусловленные синуситом, бронхитом, фарингитом и пневмонией у 60 млн человек, пользующихся медицинским страхованием в США, составляют около 60 млрд долл. [40].
Фармакоэпидемиологические исследования, проводимые в разных странах, показывают, что большие суммы тратятся на необоснованную антибиотикотерапию простудных заболеваний, острого бронхита, фарингита и ОСО, при которых рутинное применение антибактериальных средств не показано [41–45]. Например, стоимость антибиотиков, выписываемых при простудных заболеваниях амбулаторным больным, составляла в США в конце 1990–х гг. около 37,5 млн долл. в год [46]. Установлено, что в 42 % всех назначаемых в США в конце 1980–х гг. детям до 10 лет антибиотиков предназначались для лечения острого среднего отита [47].
Нерациональное применение антибактериальных средств является одной из главных причин возникновения и распространения антибиотикорезистентности. Например, необоснованное широкое использование ко–тримоксазола для лечения ОСО рассматривают в качестве основной причины эпидемии пневмококковой резистентности [48].
Следует отметить, что стоимость лечения инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, значительно возрастает. Например, по данным ВОЗ, лечение 1 случая мультирезистентного туберкулеза обходится в 8–12 тыс. долл. в год по сравнению с 40 долл. при заболевании, вызванном антибиотикочувствительными микобактериями. В целом дополнительные затраты, обусловленные резистентностью, оцениваются в США в 4,5 млрд долл. С резистентностью связывают примерно 70 тыс. дополнительных смертей в год в США, 20 тыс. – в Великобритании и 10 тыс. – во Франции [49, 50].
Неправильно выбранный антибиотик или режим его применения обусловливает неэффективность начального лечения, необходимость повторных посещений врача и повторных курсов терапии, что приводит к значительному повышению стоимости терапии. Существенные дополнительные затраты могут быть также связаны с развитием побочных реакций антибактериальных средств. Так, затраты, связанные с одной нефротоксической реакцией, развивающейся при применении аминогликозидов и ванкомицина, обходится в США в 2500 долл. [51], а стоимость лечения 1 случая псевдомембранозного колита составляет в Великобритании 4 тыс. фунтов стерлингов [52].
Современные рекомендации по лечению инфекций дыхательных путей и ЛОР–органов
Возбудителями ОСО могут быть различные бактерии и вирусы. Наиболее распространенными из них являются S. pneumoniae и нетипируемые штаммы H. influenzae, реже – M. catarrhalis. У новорожденных детей гнойный средний отит вызывают грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae и др.), а также S. aureus. Примерно в 6 % случаев возбудителями ОСО являются вирусы.
Тактика применения антибиотиков при ОСО остается дискутабельной. Около 20 % заболеваний, вызванных S. pneumoniae, до 50 % случаев, вызванных H. influenzae, и до 75 % случаев, вызванных M. catarrhalis, саморазрешаются без антимикробной терапии. Серьезные системные осложнения развиваются менее чем у 1 % пациентов. Поэтому в большинстве случаев рекомендуется выжидательная тактика: применение симптоматической терапии (анальгетиков) и динамическое наблюдение за состоянием пациента в течение 24 часов. Эта тактика позволяет снизить частоту нерационального применения антибиотиков и предупредить возникновение и распространение антибиотикорезистентности.
Абсолютными показаниями к применению антибактериальных средств при ОСО являются:
- возраст до 2 лет;
- тяжелые формы заболевания, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38 °C и сохранением симптомов более 24 часов.
Для лечения неосложненных форм ОСО препаратом выбора является амоксициллин внутрь в обычной дозе (1,5–3 г/сут у взрослых и 40–45 мг/кг/сут у детей) в течение 7–10 дней. Амоксициллин превосходит все бета–лактамные антибиотики для перорального применения по частоте эрадикации из жидкости среднего уха S. pneumoniae, включая пенициллин–резистентные штаммы.
Амоксициллин имеет целый ряд преимуществ перед ампициллином. При сходном спектре действия он отличается большей активностью в отношении пневмококка, обладает улучшенной фармакокинетикой и реже вызывает такие побочные реакции, как сыпь, диспептические расстройства и диарея. Амоксициллин в 2–2,5 раза лучше ампициллина всасывается в желудочно–кишечном тракте, обладает более высокой биодоступностью, которая не зависит от приема пищи и создает более высокие и стабильные концентрации в крови. Кроме того, данные об уровне резистентности микроорганизмов к ампициллину не могут быть распространены на амоксициллин [53].
При риске инфекции, вызванной бета–лактамазопродуцирующими штаммами H. influenzae (например, у детей, часто получающих антимикробную терапию), препаратами первого ряда для лечения ОСО являются комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой или цефуроксим аксетил. При отите, вызванном пенициллин–резистентными S. pneumoniae, рекомендуется использовать большие дозы амоксициллина без увеличения дозы клавуланата, что обеспечивает эффективность терапии, но не приводит к увеличению частоты и выраженности побочных реакций клавулановой кислоты, прежде всего диареи. Практически этого можно добиться при одновременном применении препаратов амоксициллина/клавуланата вместе с амоксициллином. Общая доза амоксициллина должна составлять у детей 80–90 мг/кг/сут, у взрослых – 3–3,5 г/сут.
При выборе торговых препаратов амоксициллина и амоксициллина/клавуланата следует учитывать дополнительные возможности, обеспечиваемыми пероральными лекарственные формами, приготовленными по технологии солютаб (Флемоксин Солютаб и Флемоклав Солютаб). Биодоступность амоксициллина в таблетках солютаб (93–94 %) значительно выше, чем у ампициллина (50 %) и амоксициллина в капсулах (70 %) и не зависит от способа приема препарата (проглатывание целиком, разжевывание или растворение в воде перед употреблением). Возможность растворения перед употреблением таблеток солютаб обусловливает их преимущество перед другими пероральными лекарственными формами в педиатрии (включая новорожденных) и у пациентов с затруднением глотания [54].
Высокая биодоступность Флемоксина Солютаб позволяет создавать в крови концентрации амоксициллина, близкие таковым при парентеральном введении, что, с одной стороны, обеспечивает высокую и прогнозируемую концентрацию препарата в очаге инфекции, а с другой – позволяет значительно снизить частоту и степень выраженности дисбактериоза. Кроме того, Флемоксин Солютаб предназначен для двукратного приема в сутки (а не трехкратного, как другие препараты амоксициллина), что делает его более удобным для пациентов и позволяет улучшить режим соблюдения терапии. Этому способствуют и благоприятные органолептические свойства препарата.
Флемоклав Солютаб, обладая выше перечисленными достоинствами Флемоксина Солютаба в отношении амоксициллина, также позволяет создать стабильные плазменные концентрации клавуланата [55]. Обеспечение более полного всасывания клавулановой кислоты при применении диспергированной лекарственной формы способствует повышению эффективности и переносимости комбинированного антибиотика. В частности, при применении Флемоклава Солютаба снижается частота такого побочного эффекта, как диарея, которая при применении других коммерческих препаратов амоксициллина/клавуланата достигает 24 % [56, 57]. Сравнительная оценка обычных и диспергированных лекарственных форм представлена в табл. 1.
Комбинацию амоксициллина (в высокой дозе) с клавулановой кислотой рекомендуется применять и при отсутствии эффекта (сохранение клинических симптомов и отоскопической картины ОСО) после 3 дней терапии амоксициллином. В этом случае можно также назначить цефуроксим аксетил внутрь или цефтриаксон внутримышечно (1 раз в сутки в течение 3 дней). Необходимо отметить, что цефуроксим аксетил не превосходит по эффективности комбинацию высоких доз амоксициллина с клавуланатом, поэтому при отсутствии у пациента эффекта от терапии этой комбинацией цефуроксим аксетил использовать не следует. При аллергии на бета–лактамные антибиотики применяют современные макролиды.
Следует отметить, что в условиях распространяющейся по всему миру эпидемии антибиотикоустойчивости S. pneumoniae особое значение приобретают 16–членные макролиды, в частности джозамицин. В отличие от других макролидов он в значительно меньшей степени индуцирует MBLS–тип резистентности, связанный с модификацией рибосом за счет метилирования, и проявляет активность в отношении микроорганизмов, устойчивость которых развивается по эффлюксному механизму, приводящему к активному выведению антибиотика из клеток [58]. Это обусловливает сохранение чувствительности к джозамицину стрептококков, включая пневмококки, резистентных к 14– и 15–членным макролидам (эритромицину, кларитромицину, рокситромицину и азитромицину) [59]. Результаты микробиологических исследований, проведенных в странах, где антибиотикорезистентность стрептококков к макролидам достигла высокого уровня, подтверждают сохранение чувствительности к джозамицину [60–62].
Аналогичные механизмы резистентности к макролидам характерны и для S. aureus, поэтому джозамицин превосходит по активности in vitro 14– и 15–членные макролиды в отношении устойчивых к эритромицину штаммов S. aureus [63]. Эффективность джозамицина при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и ЛОР–органов, по данным клинических исследований, в которых принимали участие более 35 тыс. больных, составила 97 % [58]. Побочные явления наблюдались лишь у 4,9 % из 27 090 больных, получавших джозамицин. Он является одним из немногих препаратов, разрешенных для применения у беременных и кормящих грудью женщин.
Возбудителями острого бактериального синусита, рецидивирующего острого синусита и обострений хронического синусита более в 50 % случаев являются S. pneumoniae и H. influenzae. Реже встречаются M. catarrhalis, S. pyogenes, S. aureus и анаэробы. Хронический синусит часто имеет полимикробную этиологию и может быть вызван ассоциацией анаэробов (Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp.), Corynebacterium spp., S. pneumoniae и H. influenzae, S. aureus, грамотрицательных бактерий и грибов.
При легком течении заболевания у пациентов, не получавших антибиотики в предшествующие 4–6 недель, препаратами выбора являются амоксициллин (в дозе 1,5–3 г/сут у взрослых и 45–90 мг/кг/сут у детей), амоксициллин/клавуланат и цефуроксим аксетил. При аллергии на бета–лактамные антибиотики применяют макролиды или доксициклин (только у взрослых пациентов). Применение ко–тримоксазола не рекомендуется вследствие высокого уровня резистентности к нему и риска развития опасных токсикоаллергических реакций.
У пациентов с легким течением бактериального синусита, получавших антибиотики в предшествующие 4–6 недель, и у пациентов со среднетяжелым течением заболевания, не получавших антибиотки в предшествующие 4–6 недель, препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат, амоксициллин в высокой дозе (3–3,5 г/сут у взрослых и 80–90 мг/кг/сут у детей) или цефуроксим аксетил. В случае неэффективности этих режимов или при аллергии на бета–лактамы взрослым пациентам рекомендуют современные фторхинолоны – левофлоксацин или моксифлоксацин.
Пациентам со среднетяжелым течением бактериального синусита, получавшим антибиотики в предшествующие 4–6 недель, показаны амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин или моксифлоксацин (только взрослым) или комбинации препаратов, активных в отношении грамположительных возбудителей (амоксициллин или клиндамицин), с препаратом, активным в отношении грамотрицательных бактерий (цефиксим).
При тяжелом течении и угрозе развития осложнений назначают антибиотики для парентерального введения – цефотаксим, цефтриаксон, цефепим, амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, карбапенемы. При аллергии на бета–лактамы у взрослых пациентов можно использовать внутривенные фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин). Желательно проведение ступенчатой терапии, при которой лечение начинают с парентерального введения антибиотика в течение 3–4 дней, а затем переходят на пероральный прием этого же или сходного по спектру активности препарата, например амоксициллина/клавуланата внутривенно в течение 3 дней, а затем внутрь до 10–14 дней.
При неэффективности предшествующей терапии рекомендуется применять большие дозы амоксициллина (3–3,5 г/сут у взрослых пациентов, 80–90 мг/кг/сут у детей), что достигается путем сочетания комбинированных препаратов амоксициллина/клавуланата и амоксициллина.
Длительность терапии при остром и рецидивирующем остром синусите составляет 10–14 дней, при обострении хронического синусита – до 4–6 недель.
При хроническом синусите применяют комплексную терапию, а иногда и оперативное вмешательство. Среди антибактериальных средств с учетом роли анаэробной флоры в этиологии заболевания следует применять ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) в течение 4–6 недель.
При лечении синусита, особенно в детской практике, отоларингологи рекомендуют отдавать предпочтение лекарственным формам, приготовленным по технологии солютаб [64]. Наряду с амоксициллином и амоксициллином/клавуланатом, в такой лекарственной форме выпускается и доксициклина моногидрат, который обладает более высокой биодоступностью и лучшей переносимостью по сравнению с доксициклина гидрохлоридом. Кроме того, лекарственная форма солютаб обеспечивает ему все преимущества, указанные в табл. 1.
Острый бронхит имеет преимущественно вирусную этиологию, поэтому рутинная антибактериальная терапия в этом случае не показана. Среди бактериальных возбудителей обострений хронического бронхита основная роль принадлежит H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. У лиц в возрасте старше 65 лет, с сопутствующими заболеваниями, выраженными нарушениями бронхиальной проходимости (ОФВ1 < 50 % от нормы, постоянное отделение гнойной мокроты) этиологическое значение приобретают P. aeruginosa, S. aureus и энтеробактерии. Около 30 % инфекционнозависимых обострений заболевания обусловлены вирусами.
Выбор антибактериальных средств больным хроническим бронхитом в зависимости от возраста, сопутствующих заболеваний и других обстоятельств суммирован в табл. 2.
Наиболее частым возбудителем внебольничной пневмонии является S. pneumoniae (30,5 %). M. pneumoniae и C. pneumoniae часто встречаются у людей молодого и среднего возраста (до 20–30 %). L. pneumophila вызывает не более 5 % случаев внебольничной пневмонии, однако заболевание, вызванное этим возбудителем, занимает второе место после пневмококковой пневмонии по частоте летальных исходов. H. influenzae чаще встречается у курильщиков и при пневмонии, развившейся на фоне хронического бронхита. У пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью и другими факторами риска возбудителями внебольничной пневмонии могут быть представители семейства Enterobacteriaceae (преимущественно E. coli и K. pneumoniae). У лиц пожилого возраста и у переболевших гриппом повышена вероятность стафилококковой (S. aureus) пневмонии.
Практические рекомендации по лечению внебольничной пневмонии у амбулаторных больных, одобренные в 2003 г. Минздравом России, приведены в табл. 3.
Наиболее частые ошибки при лечении инфекций дыхательных путей и ЛОР–органов
В последние годы в России проведено несколько фармакоэпидемиологических исследований по изучению терапии инфекций дыхательных путей и ЛОР–органов. Их результаты свидетельствуют о значительных нарушениях современных рекомендаций при лечении инфекций дыхательных путей и ЛОР–органов в реальной медицинской практике. К числу основных нарушений относятся необоснованное назначение антибактериальных препаратов и их нерациональный выбор, несоблюдение режимов дозирования (кратность и продолжительность терапии), частое применение лекарственных средств с недоказанной клинической эффективностью.
Например, опрос 800 участковых терапевтов показал, что с целью предупреждения бактериальных осложнений 76,5 % из них (612 человек) готовы назначать антибиотики больным ОРВИ, начиная с первых дней заболевания [7]. Подобная тактика не только увеличивает стоимость терапии и подвергает больного напрасному риску потенциальных побочных реакций антибиотиков, но и способствует развитию антибиотикорезистентности.
Анализ 196 случаев лечения острого синусита и 204 случаев лечения ОСО у пациентов 15–85 лет показал, что в терапии этих заболеваний были использованы лекарственные средства 28 фармакологических групп [66]. Каждый пациент получал на курс лечения в среднем 4,2 ± 1,4 препарата. Наряду с антибиотиками широко применялись лекарственные средства с недоказанной клинической эффективностью (препараты кальция, антигистаминные средства, витамины), что способствовало увеличению стоимости лечения, повышению риска развития побочных реакций и снижению приверженности пациентов терапии. В 29 % случаев амбулаторные больные получали антибиотики внутримышечно. Неправильно осуществлялся и выбор антибиотиков, включая назначение токсичных препаратов (тетрациклин, хлорамфеникол) и препаратов с неблагоприятной фармакокинетикой при приеме внутрь, например ампициллина. В то же время редко применялся амоксициллин, отличающийся от ампициллина более благоприятной фармакокинетикой и переносимостью и являющийся препаратом выбора для лечения острого синусита и ОСО; вообще не использовался амоксициллин/клавуланат. Очень редко применялись макролиды. Среди них по частоте назначений лидировал эритромицин, который по сравнению с современными представителями этого класса характеризуется более низкой биодоступностью, худшей переносимостью и малоактивен в отношении H. influenzae. Широко применялись комбинации антибиотиков, не имеющие с микробиологической точки зрения преимуществ перед монотерапией. Средняя продолжительность (5,8 ± 1,5 дня) терапии острого синусита была меньше рекомендуемой.
Аналогичные данные были получены и в фармакоэпидемиологических исследованиях по изучению фармакотерапии обострений хронического бронхита и пневмонии. Анализ терапии 783 амбулаторных пациентов с обострением хронического бронхита (средний возраст 51,6 ± 13,7 лет) в 7 городах России (Волгоград, Екатеринбург, Москва, Нижний Новгород, Новосибирск, Санкт–Петербург и Смоленск) показал, что самыми часто назначаемыми антибактериальными препаратами при данной патологии являются ко–тримоксазол (31,8 %), ципрофлоксацин (16,4 %), ампициллин (14,5 %) и гентамицин (10,0 %) [67]. Выбор большинства из них не соответствует современным рекомендациям (см. выше). Достаточно редко (17 %) применялись макролиды. Из них чаще всего назначался эритромицин. Амоксициллин, обладающий существенными преимуществами перед ампициллином по биодоступности и профилю безопасности, применялся только у 2 % пациентов, а амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины II поколения назначались лишь в единичных случаях. В то же время необоснованно часто применялся гентамицин, который характеризуется низкой активностью в отношении основных возбудителей обострений хронического бронхита, плохо проникает в бронхиальный секрет, может вызывать серьезные побочные реакции, а также не имеет лекарственной формы для приема внутрь, что обусловливает абсолютную неприемлемость его применения в амбулаторной практике.
Такие же тенденции прослеживались и при лечении внебольничной пневмонии у амбулаторных пациентов (n = 778) в тех же городах [68]. В качестве “стартовой” у 83,6 % больных применялась монотерапия (чаще всего гентамицином – 18,7 %, ампициллином – 14,5 %, ципрофлоксацином – 12,5 %), у 16,4 % – комбинации антибактериальных препаратов (ампициллин + ко–тримоксазол – 24,4 %, гентамицин + ко–тримоксазол – 8,7 % и др.). У 4,7 % пациентов для первого курса использовали одновременно 3 антибиотика. В структуре назначаемых АБП сохранялись устаревшие препараты, утратившие свое клиническое значение (Ампиокс, сульфаниламиды). Очень редко назначались активные в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета–лактамазы, ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) и пероральные цефалоспорины II поколения. В 28,6 % случаев антибиотики вводились парентерально, что, скорее всего, отражает дань традиции эпохи начала антибактериальной терапии, когда не было достаточно эффективных антибиотиков для приема внутрь. Повторные курсы антибиотикотерапии назначались в 24,7 % случаев. Клиническое выздоровление наблюдалось у 74,2 % пациентов. Частота госпитализации составила в среднем 25,3 %, а в центрах, где наиболее часто назначали ко–тримоксазол (Екатеринбург) и гентамицин (Волгоград), соответственно 67,3 и 44,4 %.
Во всех выше приведенных исследованиях были выявлены следующие основные проблемы:
- назначение антибактериальных препаратов без учета их активности в отношении наиболее значимых возбудителей, современных данных об антибиотикорезистентности в России и особенностей фармакокинетики, назначение их нерациональных комбинаций;
- частое применение устаревших и небезопасных лекарственных средств (как антибактериальных, так и других);
- достаточно широкое использование парентерального пути введения антибиотиков в амбулаторной практике;
- широкое применение в комплексной терапии инфекций препаратов с недоказанной при данных заболеваниях клинической эффективностью (антигистаминные, НПВС, препараты кальция и др.).
Последний пункт свидетельствует о возможности применения более дорогостоящих, но и более эффективных современных антибактериальных средств. В конечном итоге, наибольшие экономические затраты и для пациента, и для общества бывают обусловлены неэффективностью и плохой переносимостью начального лечения.
