Генитальный герпес (ГГ) – заболевание, передающееся половым путем и проявляющееся рецидивирующими поражениями половых органов. Возбудителями являются вирусы простого герпеса (ВПГ), преимущественно 2 типа, хотя за последние годы значительно возросла этиологическая роль вируса типа 1 [1–3]. Частота и распространенность заболевания значительно увеличились за последние 20 лет и продолжают расти. Только в США ВПГ-2 инфицировано не менее 50 млн человек и ежегодно диагностируется около миллиона новых случаев [4]. Генитальный герпес является самой распространенной инфекцией, передающейся половым путем в США и, по-видимому, во всем мире [5]. По подсчетам, клинические проявления ГГ наблюдаются примерно у 86 млн человек. [6]. Антитела к ВПГ в странах Западной Европы выявляются с частотой более 80 случаев на 100 тыс. населения, в США – около 200 на 100 тыс. [7].
В России с 1993 г. была введена обязательная регистрация ГГ. За 1993– 1999 гг. заболеваемость в целом по стране выросла с 8,5 до 16,3 случаев на 100 тыс. населения, а в Москве – с 11,0 до 74,8 и практически достигла уровня западно-европейских стран [7].
Эпидемиология генитального герпеса у беременных
Пик заболеваемости ГГ приходится на 20–40 лет. Значительную часть среди инфицированных составляют женщины детородного возраста и беременные. Следует отметить, что женщины даже при одинаковом количестве половых партнеров инфицируются чаще, чем мужчины [7].
Целенаправленные исследования свидетельствуют о том, что распространенность ВПГ-инфекции у беременных достаточно высока. Так, в исследовании Kulhanjian и соавт., обследовавших беременных женщин и их партнеров с помощью типоспецифического теста ELISA, серопозитивными оказались 33 % из 227 беременных женщин, а еще 10 % имели риск заражения от мужей [8].
Главными факторами, осложняющими своевременную диагностику и оказание медицинской помощи беременным с ГГ, являются отсутствие клинических проявлений заболевания и его атипичная манифестация. Например, в исследовании National Health and Nutrition Examination Survey III среди 22 % серопозитивных по ВПГ-2 пациентов клинические проявления имелись в анамнезе менее чем у 10 % [9]. Аналогичные данные были получены и в другом исследовании, включавшем 5 специализированных клиник по лечению заболеваний, передающихся половым путем. Специфические антитела к ВПГ-2 определялись у 40 % обследованных, однако почти 90 % из них диагноз ГГ ранее не ставился [10]. Классические симптомы заболевания, описанные в учебниках, наблюдаются лишь у 20 % серопозитивных больных [11].
Большинство беременных не подозревают о наличии у них инфекции, так как у иммунокомпетентных женщин она, как правило, не вызывает существенных изменений состояния здоровья в целом. Однако описаны случаи, когда заражение ВПГ в III триместре беременности приводило к развитию угрожающей жизни инфекции и летальным исходам [12, 13], причем у большинства этих женщин не было специфических признаков ГГ, а у многих отсутствовали и кожно-слизистые повреждения. При обследовании у них выявлялась лихорадка и значительное повышение уровня аминотрансфераз, не соответствующее увеличению уровня билирубина. Быстрое назначение ацикловира позволяло сохранить жизнь 100 % больных, однако у женщин, не получивших лечения или получивших его поздно, смертность достигала 63 %.
В зависимости от расы, возраста и сексуального анамнеза антитела к ВПГ-2 определяются в США у 25–70 % беременных женщин, клинические симптомы заболевания развиваются у 5 % [6, 14]. Данные о распространенности инфекции ВПГ-2 среди общей популяции женщин и беременных в разных регионах мира представлены в табл. 1.
Согласно результатам последних исследований, 2–4 % женщин инфицируются во время беременности [14, 16], что ассоциируется с более высоким риском бессимптомного выделения вируса, по сравнению со случаями, когда инфицирование происходит до беременности [9]. У женщин, инфицированных в период беременности, чаще наблюдается одновременное выделение вируса из вульвы и шейки матки [17]. Повышенная частота выделения вируса характерна для молодых женщин. В свою очередь, бессимптомное выделение вируса является фактором риска инфицирования новорожденных, для которых инфекция представляет большую опасность, чем для самих беременных [16].
Неонатальная герпесная инфекция
Риск развития герпеса у новорожденных, матери которых страдают рецидивирующей инфекцией ВПГ-2, достаточно низок (3–5 %) [7]. Однако он значительно повышается в случае, когда первый эпизод ГГ возникает у матери во время беременности [9, 18]. При инфицировании в III триместре заболевание развивается примерно у 40 % новорожденных [19]. К другим факторам риска инфицирования новорожденного относятся: низкий уровень материнских типоспецифических нейтрализующих антител, перешедших к плоду трансплацентарно, или местных антител, связывающих вирус непосредственно в генитальном тракте; инвазивные акушерские процедуры (амниотомия, наложение электродов на головку плода и др.); длительный безводный промежуток в родах; дискордантная пара (серонегативная женщина и серопозитивный партнер – риск сероконверсии во время беременности – 10 %) [15].
Наиболее низкий риск неонатального герпеса (1/10 000) существует в случае, когда у женщины и ее полового партнера отсутствовали проявления ГГ в анамнезе. Однако именно эта ситуация прослеживается в 70 % всех случаев инфекции новорожденных [20].
В США ВПГ ежегодно передается от матери 1600–2000 новорожденным, причем примерно в 30 % случаев – это ВПГ-1 [21]. Данные о частоте неонатальной ВПГ-инфекции в различных регионах представлены в табл. 2. В целом, частота неонатального герпеса за последние 25 лет увеличилась в мире в 10–20 раз [15].
Инфицирование новорожденного происходит преимущественно во время родов, при контакте с генитальными выделениями матери. Оно может происходить как при наличии повреждений половых органов у женщины, так и при бессимптомном выделении вируса после первого эпизода инфекции в III триместре [16]. Около 4 % случаев неонатальной инфекции обусловлены внутриутробным заражением. При этом часто отмечаются замедление роста плода, пониженный вес при рождении, а также микроцефалия, гидроцефалия, хориоретинит и везикулярные поражения кожи новорожденного [22]. Вирусемия у женщин во время беременности может явиться причиной гибели плода, мертворождения, преждевременных родов. Герпес-вирусы вызывают до 30 % спонтанных абортов на ранних сроках беременности, свыше 50 % поздних выкидышей и занимают второе место по тератогенности после вируса краснухи [7].
Вертикальная передача вируса наиболее вероятна после разрыва околоплодных оболочек. Есть сообщения о том, что первичная ВПГ-инфекция во время беременности ассоциируется с преждевременным разрывом оболочек, что обусловливает необходимость быстрого назначения беременным противовирусной терапии [23, 24]. При наличии активных герпетических проявлений у матери или медицинского персонала возможно постнатальное инфицирование новорожденного, хотя оно встречается достаточно редко (5–10 %) [15].
Инфекцию новорожденных, в зависимости от распространенности клинических проявлений, подразделяют на локальную (кожно-окуло-оральную), инфекцию центральной нервной системы (ЦНС) и диссеминированное заболевание. Частота выявления этих форм составляет соответственно 45, 35 и 25 % [25]. Клинические проявления неонатальной герпесной инфекции представлены в табл. 3.
Смертность наиболее высока при диссеминированном поражении, а заболеваемость – среди детей, выживших после инфекции ЦНС [18, 23]. Энцефалиты чаще всего вызывает ВПГ-2 [17]. Для инфекции, вызванной ВПГ-1, характерно более легкое течение. При локальной инфекции противовирусная терапия приводит к полному выздоровлению почти в 100 % случаев, без лечения у 75 % детей развивается поражение ЦНС или диссеминированная инфекция [26].
В последние 20 лет наблюдаются благоприятные изменения в структуре неонательной ВПГ-инфекции: относительная частота диссеминированных форм снизилась, частота кожно-окуло-оральных поражений увеличилась, а частота поражений ЦНС осталась примерно на том же уровне. В целом, благодаря противовирусной терапии смертность от неонатальной ВПГ-инфекции за последние годы существенно снизилась, однако при диссеминированном заболевании и инфекции ЦНС она остается высокой, составляя соответственно 57 и 15 % [27]. У детей с поражением ЦНС и диссеминированной инфекцией заболевание характеризуется длительным течением и проявляется судорогами, замедлением психомоторного развития, спастичностью мышц, слепотой и снижением способности к обучению [16, 22]. Факторами риска персистирования инфекции у выживших детей являются судороги и инфицирование ВПГ-2 (в противоположность ВПГ-1) [28].
Диагностика ВПГ-инфекции у новорожденных затруднена в связи с тем, что ее симптомы часто напоминают таковые при бактериальном сепсисе [28]. Настороженность в отношении ВПГ-инфекции следует проявлять при наличии необычных везикулярных повреждений, а также раздражительности, патологической сонливости, лихорадке или пониженном питании, особенно в случаях, когда в анамнезе у матери имеется ВПГ-инфекция [28]. Диагноз у новорожденных ставится на основании результатов исследования культуры крови, цереброспинальной жидкости, мочи, а также жидкостей из глаз и носа, слизистых оболочек [16, 22].
Задержка с постановкой диагноза значительно ухудшает исход заболевания, так как при отсутствии лечения кожно-окуло-оральное поражение может прогрессировать до более серьезных клинических проявлений, плохо поддающихся терапии и сопряженных с высокой летальностью [16, 22].
Менеджмент ВПГ-инфекции у беременных женщин и предупреждение инфицирования новорожденного
Мнения исследователей о необходимости лабораторного скрининга ВПГ-инфекции у беременных женщин и их половых партнеров расходятся. Одним из главных факторов, ограничивающих всеобщий скрининг, является его высокая стоимость. Например, скрининг всех беременных в г. Манчестере (Великобритания), по расчетам, обойдется примерно в 250 тыс. долл. США в год [29]. При этом в расчеты не были включены женщины, у которых первичная инфекция возникает в период гестации, т. е. группа с наиболее высоким риском передачи инфекции новорожденным. Таким образом, для решения вопроса о целесообразности всеобщего скрининга необходимо проведение специальных исследований по определению его затратной эффективности [30, 31].
В настоящее время большинство исследователей считает, что основные усилия должны быть направлены на снижение заболеваемости у новорожденных (табл. 4). Наиболее важным с этой точки зрения представляется предупреждение инфицирования женщин в период беременности, особенно на ее поздних сроках. Очень важно, чтобы врачи знали статус женщины в отношении ВПГ-инфекции к III триместру беременности, желательно до 28 недели. При первом визите в женскую консультацию необходимо собрать подробный анамнез, направленный на выявление эпизодов ГГ у беременной и ее половых партнеров [4, 32]. Если женщина в этот момент не инфицирована, ее следует предупредить о необходимости предохранения от инфекции на протяжении всей беременности путем применения кондомов, избегания половых контактов с партнерами с подтвержденной или подозреваемой ВПГ-инфекцией, а также орально-генитальных контактов в III триместре с партнерами с оролабиальным герпесом [4, 33].
У женщин, имеющих половые контакты с одним инфицированным партнером, риск передачи инфекции можно снизить с помощью противовирусной терапии. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 1494 моногамные гетеросексуальные пары, где один из партнеров был серопозитивен к ВПГ-2, а второй – серонегативен, было доказано, что супрессивная противовирусная терапия позволяет защитить от заражения партнером как мужчин, так и женщин [34]. Генитальный герпес возник у 2,3 % участников в группе плацебо и у 0,5 % – в основной группе; сероконверсия наблюдалась соответственно у 3,8 и 1,9 % участников исследования.
Риск развития неонатального герпеса особенно высок (70 %), когда первые проявления ГГ возникают в конце беременности, примерно за один месяц до родов. В этом случае возможны как истинная первичная инфекция, так и первый клинический эпизод уже имевшегося ГГ. Последняя форма менее опасна для новорожденного, но в связи с недоступностью большинства лабораторных методов диагностики распознавать указанные разновидности ГГ достаточно сложно [15].
Основной целью лечения первого эпизода ГГ является предотвращение передачи инфекции новорожденному. Поскольку задокументированы случаи передачи инфекции через электроды, устанавливаемые на головке плода, рекомендуется избегать инвазивного мониторинга его состояния, а также других инвазивных акушерских процедур [35, 36]. Всем женщинам с первым эпизодом генитальной герпесной инфекции во время беременности рекомендуется назначить противовирусную терапию [37, 38]. Она обязательна при диссеминированной и тяжелой первичной материнской инфекции [15]. Несмотря на то что при ГГ доказана эффективность ряда препаратов из группы нуклеозидных аналогов, для лечения беременных и новорожденных в широкой медицинской практике рекомендуется наиболее изученный из них – ацикловир.
Стандартная доза ацикловира для взрослых пациентов составляет 400 мг 3 раза в день на протяжении 10 дней при первом эпизоде, 400 мг 3 раза в день на протяжении 5 дней – для лечения рецидивирующего герпеса в стадии обострения и 400 мг 2 раза в день – для супрессивной терапии с целью профилактики рецидивов. Стандартная доза для беременных женщин не определена – в некоторых клинических исследованиях препарат применяли в дозе 400 мг 3 раза в день, в других – в дозе 200 мг 4 раза в день. Эффективность и безопасность обоих режимов применения были одинаковыми [39, 40].
В целом, ацикловир хорошо переносится больными. Побочные эффекты развиваются менее чем у 10 % пациентов и обычно ограничиваются тошнотой, рвотой и головной болью [41]. Хорошая переносимость этого препарата беременными женщинами доказана многолетним опытом применения в медицинской практике. Клинические или лабораторные данные не позволяют предположить наличие у ацикловира токсического действия на мать и плод, в т. ч. и при использовании в I и III триместрах беременности [42, 43]. В 1984 г. был открыт Регистр беременности для ацикловира, в котором за период с 1984 по 1998 г. собраны проспективные данные о 1207 случаях применения препарата во время гестации. Повышения частоты врожденных дефектов под влиянием ацикловира не наблюдалось [44].
В последние годы было проведено несколько клинических исследований, в которых изучалось применение ацикловира на поздних сроках беременности с целью профилактики рецидивов ГГ и асимптоматического выделения вируса во время родов. В двух открытых исследованиях показано, что профилактическое применение препарата на поздних сроках беременности позволяет значительно снизить частоту кесарева сечения [45, 46]. В исследовании Braig и соавт. беременные женщины, у которых наблюдался хотя бы один эпизод ГГ в период гестации, были рандомизированы на 2 группы: одна получала ацикловир внутрь начиная с 36 недели беременности до родов; другая не получала никакого лечения. Контрольную группу, также не получавшую лечения, составляли женщины с ГГ в анамнезе, но без активных эпизодов заболевания во время беременности [47]. Частота кесарева сечения была наименьшей в группе ацикловира (8,4 против 16,5 и 9,9 %). Очень важно, что у женщин, получавших этот препарат, не наблюдалось бессимптомного выделения вируса.
Еще в одном открытом исследовании супрессивная терапия ацикловиром (внутрь по 400 мг 3 раза в сутки) была назначена на 36 неделе беременности 96 женщинам с первичным эпизодом инфекции, развившимся в конце беременности [48]. Из 85 % пациенток, аккуратно соблюдавших назначенный режим лечения, клиническая манифестация заболевания возникла только у 1 % по сравнению с обычной частотой 18–37 %. В другом исследовании было показано, что супрессивная терапия ацикловиром безопасна для плода и приводит к уменьшению необходимости кесарева сечения у женщин с первым клиническим эпизодом генитальной ВПГ-инфекции, возникшим во время беременности [45].
По данным фармакоэкономического исследования, проведенного в США, применение супрессивной терапии ацикловиром на разных сроках беременности у женщин с ГГ в анамнезе приводит к экономии 183 долл. США в расчете на одну пациентку, или 36,6 млн долл. США в год. Для женщин, у которых во время беременности наблюдался первый эпизод герпеса, и женщин с частыми рецидивами экономия была еще более выражена и составила соответственно 455 и 391 долл. США на одну пациентку [49]. Авторы отмечают, что в случае включения в этот анализ непрямых затрат, связанных с выполнением кесарева сечения, экономия может быть еще больше.
Лечение ацикловиром женщин с рецидивирующим ГГ на поздних стадиях беременности изучалось в двух двойных слепых исследованиях [50, 51]. В одном из них терапия препаратом в стандартной дозе (по 400 мг 3 раза в сутки) начиная с 36 недели беременности снижала риск возникновения активных повреждений во время родов на 10 % и риск положительной полимеразной цепной реакции в период родов на 32 %, однако частота кесарева сечения под влиянием лечения не изменялась [50].
Вопрос о соотношении пользы и риска кесарева сечения у данной категории больных остается не до конца решенным. Данные доказательной медицины позволяют считать, что женщинам без симптомов или продромальных признаков ГГ в период родов, независимо от возможного асимптоматического выделения вируса, показаны естественные роды [4]. Кесарево сечение рекомендуется женщинам с первым эпизодом ГГ во время беременности, у которых наблюдаются активные повреждения в период родов (уровень доказательности B), а также женщинам с рецидивирующей инфекцией с активными генитальными повреждениями или продромальными симптомами в период родов (уровень доказательности С) [37]. В рекомендациях центров по профилактике и контролю заболеваний США (CDC) подчеркивается, что абдоминальный путь родоразрешения не устраняет полностью риск передачи ВПГ-инфекции ребенку [4], хотя в клинических исследованиях было показано его значительное снижение [52]. Кроме того, в одном из клинических исследований у женщин с активными генитальными повреждениями в период родов, которым была выполнена операция кесарева сечения, отмечены повышенная частота заболеваемости и смертности, а также значительное увеличение финансовых расходов [53]. Авторы последнего исследования подчеркивают необходимость рассмотрения альтернативных путей менеджмента этих женщин.
Лечение ВПГ-инфицированных новорожденных
Всем новорожденным с диагностированной или подозреваемой ВПГ-инфекцией проводят лечение внутривенным ацикловиром. Раньше стандартной считалась доза 30 мг/кг в сутки. В настоящее время рекомендуют более высокую дозу – 60 мг/кг, которую делят на 3 введения в сутки и назначают в течение 14–21 дня [16, 54, 55]. Рассматривается также возможность применения ацикловира внутрь. В исследовании, включавшем 79 детей в возрасте до 2 лет, была изучена фармакокинетика ацикловира при пероральном введении [3]. Его результаты свидетельствуют о том, что в дозе 24 мг/кг 3 раза в сутки (для детей младше 1 месяца) или 4 раза в сутки (для детей старше 1 месяца) препарат обладает адекватной биодоступностью и оказывает супрессивное действие. В других исследованиях также показано, что применение перорального ацикловира позволяет значительно снизить частоту рецидивов инфекции у новорожденных. В частности, в исследовании, включавшем детей в возрасте одного месяца и младше, лечение ацикловиром в дозе 300 мг/м2 3 раза в день в течение 6 месяцев после разрешения окуло-кожно-слизистых проявлений ВПГ-инфекции приводило к предотвращению кожных рецидивов заболевания у 81 % из 16 пациентов [56]. В то же время без проведения пероральной супрессивной терапии кожные рецидивы в течение 6 месяцев не наблюдались лишь у 54 % детей [28]. Исследователи пришли к заключению, что ацикловир эффективно предупреждает кожные рецидивы после локальных проявлений неонатальной инфекции, однако прежде чем рекомендовать рутинное применение пероральной супрессивной терапии этим препаратом, необходимо изучить ее неврологические исходы в более крупных исследованиях. Кроме того, перспективным представляется добавление к высоким дозам ацикловира моноклональных антител, однако эффективность и безопасность этой комбинации также должны быть доказаны в адекватных клинических исследованиях [57].
