Среди наиболее актуальных проблем практического акушерства одно из первых мест занимает проблема преждевременных родов, т.к. именно она определяет уровень перинатальной заболеваемости и летальности. На долю недоношенных детей приходится до 70 % ранней неонатальной и до 75 % детской смертности [6, 13].
Преждевременными называют роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 37 недель начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле, при этом масса тела плода составляет более 500 г. По срокам гестации в соответствии с международными рекомендациями преждевременные роды делят на очень ранние – 22–27 недель, ранние – 28–33 и преждевременные – 34–37 недели [5].
Частота преждевременных родов составляет 7–10 % и остается стабильной, несмотря на развитие медицины. Но благодаря внедрению современных технологий стало возможным выхаживание недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела. Успехи современной неонатологии, обеспечение адекватного выхаживания недоношенных детей позволяют значительно увеличить число выживающих новорожденных с экстремально низкой массой тела [6, 16, 19].
В России частота преждевременных родов до января 2012 г. (до введения новых критериев регистрации) составляла 4,0–5,8 %, потом возросла на 5,0 % за счет родов с 22 по 28 неделю гестации.
Кроме того, за последние годы увеличилось число женщин, входящих в группу риска по развитию преждевременных родов, к которым относятся пациентки с рубцом на матке (в связи с увеличением частоты кесарева сечения), экстрагенитальной патологией. Значительная роль в отсутствии тенденции к снижению количества преждевременных родов принадлежит широкому внедрению вспомогательных репродуктивных технологий, в результате растет количество многоплодных беременностей, являющихся фактором риска преждевременного прерывания беременности [22].
Существует масса факторов риска преждевременных родов, которые могут быть как прогностическими, так и причинными. Это демографические (возраст, расовая принадлежность, низкий экономический статус) и медицинские (отягощенный акушерский анамнез, много- и маловодие, патология плаценты, анемия, пороки развития плода, инфекции и др.).
Ведущие причины преждевременных родов:
- инфекция, выступающая триггером сократительной деятельности матки;
- стресс матери и/или плода (экстрагенитальная патология, осложнения беременности);
- тромбофилические нарушения (ведущие к тромбозам плаценты);
- перерастяжение матки (многоплодная беременность, аномалии развития матки, многоводие) [6].
Преждевременные роды в 22–27 недель чаще всего обусловлены истмико-цервикальной недостаточностью, инфицированием нижнего полюса плодного пузыря и его разрывом. Наличие инфекции в половом тракте исключает возможность пролонгирования беременности. Преждевременные роды при сроке гестации от 28 недель обусловлены более разнообразными причинами, процент инфицированных женщин гораздо меньше. Для большинства женщин этой группы возможна выжидательная тактика ведения родов [17, 25].
Наибольшая частота преждевременных родов приходится на сроки 34–37 недель беременности (55,3 %), тогда как в сроки беременности 22–27 недель в 10 раз реже (5,7 %).
К анамнестическим факторам риска относят 1 и более преждевременных родов в анамнезе (увеличение риска в 2,5 раза); 2 и более выскабливаний полости матки (в т.ч. во время искусственных абортов); конизация или ампутация шейки матки. К факторам, относящимся к данной беременности, относятся курение; низкий социально-экономический уровень жизни; как низкий индекс массы тела, так и ожирение; стрессовая ситуация, депрессия; возраст моложе 18 или старше 35 лет; интервал между беременностями менее 6 месяцев; многоплодная беременность; много- или маловодие; индуцированная беременность; декомпенсация тяжелой экстрагенитальной патологии; инфекция мочевыводящих путей; пародонтит; инфекции половых путей; маточные кровотечения в 1-м и 2-м триместрах беременности; предлежание плаценты; хирургические вмешательства (операции на органах брюшной полости); травмы; предраковые состояния шейки матки [7, 20].
Выделяют и новые факторы риска преждевременных родов, оценка которых пока не была произведена. Так, например, диагностический амниоцентез увеличивает риск преждевременных родов; у мальчиков больше вероятность родиться преждевременно, чем у девочек. Мальчики составляют 55–60 % из общего числа недоношенных детей, рожденных на сроке 23–32 недели. Неонатальная смертность и младенческая заболеваемость также выше среди мальчиков. В первый год жизни погибают 62 % мальчиков и только 38 % девочек. К факторам риска также относят и ЭКО. Риск развития преждевременных родов при одноплодной беременности в результате вспомогательных медицинских технологий в 2 раза выше, чем при обычной. При ЭКО часто развивается многоплодная беременность, а это означает, что риск увеличивается еще больше [18].
Без знания причин развития преждевременных родов не может быть успешной терапии. В настоящее время лечение угрозы прерывания сводится к симптоматическому использованию средств для снижения сократительной деятельности матки. Это объясняет, почему при огромном количестве различных токолитических средств в нашем арсенале частота преждевременных родов в мире не уменьшается, а снижение перинатальной смертности происходит в основном благодаря успехам неонатологов в выхаживании недоношенных детей. В связи с вышеизложенным ведение и лечение угрозы преждевременных родов должны учитывать возможные причины их развития, а не состоять только в назначении симптоматических средств, направленных на снижение сократительной деятельности матки. Тактика лечения определяется множеством факторов, таких как срок гестации, состояние матери и плода, целостность плодного пузыря, характер сократительной деятельности матки, степень изменений шейки матки, наличие кровотечения и его тяжесть [9, 11, 15].
К профилактике преждевременных родов относят меры по первичной и вторичной профилактике. В первичной профилактике доказана эффективность следующих мероприятий: ограничение повторных внутриматочных манипуляций (таких как диагностическое выскабливание матки или кюретаж полости матки во время медицинского аборта); информирование о повышенном риске преждевременного рождения детей с помощью вспомогательных репродуктивных технологий; принятие рекомендации по ограничению количества пересаживаемых эмбрионов в зависимости от возраста пациентки и прогноза.
К мерам вторичной профилактики с доказанной эффективностью относится внедрение антиникотиновых программ среди беременных. К мерам вторичной профилактики также относятся наложение швов на шейку матки при истмико-цервикальной недостаточности, применение прогестерона и токолитических препаратов, антибактериальная терапия при наличии инфекции [5, 12].
При короткой шейке матки наложение беременным швов на шейку неэффективно, кроме женщин группы высокого риска, однако считается, что при длине шейки матки менее 15 мм и при дополнительном интравагинальном введении прогестерона частота преждевременных родов снижается. Следует отметить, что некоторые авторы приводят следующие данные: при беременности двойней наложение швов на укороченную шейку матки, наоборот, повышает риск преждевременных родов. Вместе с тем отечественные исследователи отмечают положительный опыт наложения П-образных и циркулярных швов, способствующих пролонгированию беременности до рождения жизнеспособных детей (более 33 недель беременности), при двойнях и даже тройнях [21].
В профилактике преждевременных родов эффективно использование прогестерона в группе высокого риска (прежде всего среди женщин, имеющих преждевременные роды в анамнезе), применение которого снижает риск повторных преждевременных родов на 35 %. Однако имеются данные об отсутствии эффективности при многоплодной беременности применения прогестерона и его производных [9, 12].
Доказана эффективность антибактериальной терапии в профилактике преждевременных родов при лечении бессимптомной бактериурии, определяемой как наличие бактерий в посеве мочи в количестве более 105 КОЕ/мл. Есть и другие данные: лечение бактериального вагиноза, проведенное при сроке беременности до 20 недель, может снижать риск преждевременных родов. Считается нецелесообразным назначение антибиотиков при целом плодном пузыре, скрининг на патогенную и условно-патогенную флору нижних отделов половых путей беременных группы низкого риска по преждевременным родам, а также антибактериальная терапия данных пациенток при их колонизации [16].
Диагностика начала преждевременных родов сопряжена с определенными трудностями в связи с отсутствием специфической симптоматики. При этом диагноз может быть уточнен с помощью трансвагинального УЗИ с измерением длины шейки матки или определения фибронектина плода в шеечно-влагалищном секрете.
Наиболее точным на сегодня маркером преждевременных родов остается выявление фибронектина в шеечно-влагалищном секрете на сроке беременности до 35 недель, что свидетельствует о повышенном риске преждевременных родов, особенно в течение 2 недель с момента проведения теста. Обычно фибронектин плода отсутствует в шеечно-влагалищном секрете с 24-й недели беременности и почти до родов; однако в 24–26 недель его обнаруживают у 3–4 % женщин; риск преждевременных родов у них значительно повышен.
Для диагностики активных преждевременных родов важны два показателя, такие как регулярные схватки (не менее 4 за 20 минут наблюдения) и динамические изменения шейки матки (укорочение и сглаживание). Степень раскрытия шейки матки служит индикатором прогноза эффективности токолиза. При раскрытии зева более 3 см (признак активной фазы 1-го периода) токолиз будет неэффективным [5].
Изменения шейки матки – более объективный показатель, чем оценка родовой деятельности. При длине шейки матки более 3 см вероятность начала родов в течение ближайшей недели составляет около 1 %.
Тактика ведения преждевременных родов зависит от гестационного срока, клинической картины (угрожающие или начавшиеся), целостности плодного пузыря и должна следовать основным направлениям, таким как:
- Прогнозирование преждевременных родов.
- Повышение жизнеспособности плода (профилактика респираторного дистресс-синдрома плода).
- Пролонгирование беременности для перевода матери в учреждения более высокого уровня, проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома плода, подготовки к рождению недоношенного ребенка.
- Профилактика и лечение инфекционных осложнений.
Усилия, направленные на повышение жизнеспособности плода при преждевременных родах, заключаются в антенатальной профилактике респираторного дистресс-синдрома кортикостероидными препаратами. Многочисленные исследования показали, что респираторный дистесс-синдром у недоношенных новорожденных развивается из-за недостатка сурфактанта в незрелых легких, поэтому введение матери глюкокортикоидов улучшает исход преждевременных родов для плода [10].
Показания к проведению профилактики респираторного дистресс-синдрома: преждевременный разрыв плодных оболочек; клинические признаки преждевременных родов в 24–35 полных недель; беременные, нуждающиеся в досрочном родоразрешении из-за гипертензивных состояний, декомпенсированной плацентарной недостаточности с задержкой развития плода 2–3-й ст., предлежания плаценты и т.д.
В настоящее время в борьбе с угрожающими преждевременными родами достигнуты определенные успехи благодаря использованию в акушерской практике препаратов, подавляющих сократительную активность матки. Как правило, тактика сводится к симптоматическому лечению – использованию средств для снижения сократительной деятельности матки. Это объясняет, почему при огромном количестве различных токолитических препаратов в нашем арсенале частота преждевременных родов в мире не уменьшается, а снижение перинатальной смертности происходит в основном благодаря успехам неонатологов в выхаживании недоношенных детей [14].
Целостность плодного пузыря имеет большое значение при выборе тактики ведения. При целом плодном пузыре возможна выжидательная тактика и проведение терапии, направленной на пролонгирование беременности. При преждевременном излитии околоплодных вод или высоком боковом разрыве плодного пузыря тактика определяется наличием или отсутствием инфекции, характером предлежания плода и др.
При выборе выжидательной тактики ведения при угрозе преждевременных родов необходимо определить, какой вид токолитической терапии необходимо применить; провести профилактику респираторного дистресс-синдрома плода; определить предполагаемую причину угрозы (инфекция, плацентарная недостаточность, тромбофилические нарушения, осложнения беременности, экстрагенитальная патология и т.д.) и проводить лечение патологических состояний параллельно с лечением угрозы прерывания [6, 15].
В терапии угрожающих преждевременных родов предпочтение отдают токолитическим препаратам, позволяющим успешно противостоять несвоевременному прерыванию беременности. Использование токолитических средств чрезвычайно важно и актуально, т.к. они хотя и не уменьшают частоту преждевременных родов, но тормозят сократительную деятельность матки, способствуют пролонгированию беременности, позволяют проводить профилактику респираторного дистресс-синдрома плода и т.д.
Акушерские противопоказания к проведению токолиза: хориоамнионит, отслойка нормально или низко расположенной плаценты (опасность развития матки Кювелера), состояния, когда пролонгирование беременности нецелесообразно (преэклампсия, эклампсия, тяжелая экстрагенитальная патология матери). Противопоказания со стороны плода – это пороки развития, не совместимые с жизнью.
Наибольшее применение в современных условиях получили β-миметики или токолитики – группа веществ, специфически действующих на β-рецепторы и вызывающих релаксацию матки. После 34 недель беременности токолитические средства не назначают, поскольку дети рождаются жизнеспособными, а риск осложнений токолитической терапии значительно превосходит пользу от ее применения [6, 26].
Результатом воздействия многочисленных факторов риска являются повышенный тонус и высокая сократительная активность миометрия, однако существует множество способов фармакологической регуляции сократительной функции матки. На разных сроках беременности применяются различные группы препаратов в зависимости от этиологии патологического процесса. К одному из способов снижения повышенного тонуса миометрия относится применение магний-содержащих препаратов [2, 8, 26].
Следует отметить, что потребность в магнии при беременности возрастает в 2–3 раза. Дефицит магния в организме беременной женщины проявляется нервозностью, низкой стрессоустойчивостью, тревожностью, спазмами различных групп мышц, судорожными сокращениями. Последнее относится и к мускулатуре матки – может развиться гипертонус, приводящий к прерыванию беременности. Как показывают данные доказательной медицины и физиологические исследования, терапия препаратами магния играет существенную роль при беременности, в родах, для послеродовой реабилитации, а также для профилактики гестационного диабета и ожирения [1, 3, 24].
История применения магния в медицине началась в XIX в., когда французский акушер М. Бертран в 1906 г. для снятия судорог при эклампсии использовал магний. Основной причиной применения магния беременными все это время были невынашивание беременности и эклампсия. Спустя некоторое время обозначилась и другая сторона проблемы – хронический магниевый дефицит, часто встречаемый среди женщин, особенно среди беременных.
Чаще всего быстро развившийся недостаток магния в организме приводит к состоянию повышенной нервной возбудимости клетки. Это особенно заметно на мышечных клетках, у которых деполяризация является основной функцией. При дефиците магния они испытывают нарушения деполяризации, что проявляется в избыточности процессов сокращения по отношению к процессам расслабления [3].
В акушерстве применяются в основном препараты, содержащие неорганические формы ионов магния (MgSO4). Они характеризуются низкой биодоступностью и массой побочных эффектов, в свою очередь цитрат магния – органическая и хорошо растворимая форма магния, что и обусловило его высокую биоусвояемость, цитрат в организме полностью утилизируется: превращается в CO2 и воду, является идеальным переносчиком магния. Хотя механизм действия ионов магния на гладкие мышцы окончательно не установлен, считают, что они способны влиять на процесс взаимодействия агонистов с рецептором, ионную проницаемость плазматической мембраны миоцитов, модулировать внутриклеточную сигнализацию. Ионы магния могут также замедлять освобождение кальция из внутриклеточного депо, тем самым снижая тонус и сократительную активность миометрия. Увеличение внеклеточной концентрации ионов магния усиливает сокращение гладких мышц миометрия, индуцированных окситоцином [11, 23].
Среди эффектов препаратов магния во время беременности описаны:
- снижение тонуса матки;
- вазодилатация, улучшение кровотока в сосудах плаценты;
- регуляция функции кишечника;
- снижение агрегации тромбоцитов;
- адекватное функционирование центральной и периферической нервной системы, регуляция сосудистого тонуса;
- повышение устойчивости тканей плода к гипоксии;
- снижение риска кровоизлияний в мозговую ткань ребенка (энергетическая поддержка клеток).
Одним из перспективных препаратов, применяемых в лечении и профилактике дефицита магния и угрозы преждевременных родов, остается оротат магния (Магнерот). В акушерской практике он назначается в связи со спазмолитическим, седативным, слабым антиагрегантным и стимулирующим моторику кишечника действием. Его спазмолитический эффект обусловлен наличием ионов магния, служащих фактором расслабления миоцита, т.к. активный транспорт кальция в цистерны, обеспечивающий снижение его концентрации в цитоплазме, осуществляется за счет гидролиза АТФ с участием кальций-магний-зависимой АТФазы саркоплазматического ретикулума. Магнерот – эффективный и безопасный препарат терапии угрозы прерывания беременности на разных гестационных сроках, который может быть использован наряду с этиопатогенетическими методами лечения за счет создания оптимального уровня клеточного метаболизма, адекватного расслабления мускулатуры матки и транквизизирующего действия.
Недостаток ионов магния служит фактором риска развития артериальной гипертензии, что приводит к осложненному течению беременности. Кроме самостоятельного вазодилатирущего эффекта ионов магния, опосредованного многими механизмами в условиях магниевого дефицита, отмечена повышенная чувствительность артерий к воздействию прессорных аминов. Магнерот обладает некоторым седативным эффектом, т.к. вызывает блокирование медленных кальциевых каналов на мембранах клеток, что создает и поддерживает в клетке потенциал покоя.
Магнерот выпускается в форме таблеток. Препарат следует принимать за 30 минут до или через 4 часа после еды, запивая водой в небольшом количестве. Первую неделю таблетки принимают 3 раза в день по 2, затем 2–3 раза в сутки по 1 штуке.
Показания к применению во время беременности:
- угроза прерывания беременности;
- быстрая утомляемость, судороги
- в икроножных мышцах;
- аритмия, спровоцированная дефицитом магния;
- депрессия.
Показанием к применению Магнерот является любой внеклеточный дефицит ионов магния. Оротовая кислота служит посредником в биосинтезе пиримидинов, синтезе гликогена и АТФ. Уровень трифосфата может уменьшаться при дефиците внутриклеточного мания, гипоксии. Оротовая кислота в зарубежной литературе классифицируется как Mg-fixing agent и способствует транспорту ионов магния внутрь клетки.
Фармакологическая коррекция дефицита магния у беременных или кормящих женщин – ежедневный прием магния в количестве 10–15 мг/кг/сут от 1 до 3 и более месяцев в зависимости от показаний.
Известно, что трофобласт участвует в активном транспорте ионов магния, что ведет к его повышенному содержанию в крови плода по сравнению с кровью матери [4]. Указанный механизм дает возможность к патогенетически обоснованному подбору терапии при угрозе преждевременных родов. Наличие у препарата Магнерот спазмолитических свойств, способности повышать устойчивость к стрессу позволяет применять его и при других осложнениях гестационного процесса (плацентарной недостаточности, артериальной гипертензии и др.).
Преимущества Магнерота перед другими препаратами магния заключаются в следующем: он выпускается в удобной таблетированной форме, что позволяет легко менять дозировку препарата при необходимости. Кроме того, данный препарат безопасен в терапевтических дозах и у него практически отсутствуют побочные эффекты.
Таким образом, терапия препаратами магния играет существенную роль при беременности с целью снижения частоты преждевременных родов. При этом дефицит ионов магния в организме может быть компенсирован пероральным приемом препаратов, однако требуется длительный курс лечения, в связи с чем крайне важными свойствами препаратов остаются безопасность и биодоступность содержащегося в них магния.
