Внедрение современных перинатальных технологий, широкое использование методов интенсивной терапии в лечении недоношенных новорожденных детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНМТ, ЭНМТ), привели к существенному увеличению выживаемости данной категории детей. По мере снижения неонатальной смертности детей с ОНМТ и ЭНМТ все большее влияние на прогноз жизни и здоровья таких детей оказывает бронхолегочная дисплазия (БЛД).
Рекомендации по выбору методов диагностики, профилактики и лечения БЛД основаны на результатах многоцентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ). Использованные уровни доказательности и степени рекомендаций представлены в табл. 1 и 2.
Направленность фармакологических воздействий при БЛД обусловлена наличием у больных персистирующего отека легких, гипертрофии гладких мышц бронхов и бронхиальной гиперреактивности, воспалительного процесса в легких, а также постоянным действием повреждающих факторов и течением процессов репарации. БЛД трудно поддается лечению, поэтому особое внимание должно быть направлено на ее профилактику.
Эффективность ряда патогенетически обоснованных вмешательств в отношении детей с БЛД не подтверждается с позиций доказательной медицины (любые антенатальные вмешательства, диуретики, закрытие открытого артериального протока, антиоксиданты, оксид азота, питание, ограничение жидкости, кромоны), поэтому ниже они не рассматриваются.
Ранний СPAP/методика INSURE
Тактика раннего начала проведения постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР; continious positive airway pressure) и селективного введения сурфактанта может быть более эффективной, чем рутинное проведение профилактики детям, несколько снижающее необходимость интубации; также в группе СРАР отмечена более низкая частота смерти или БЛД [1–3]. Проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) можно избегать при использовании техники INSURE (Intubate – Surfactant – Extubate to CPAP). В РКИ было показано, что применение данной техники снижает потребность в ИВЛ и частоту последующего развития БЛД [4, 5] (B). Более доношенным новорожденным часто может быть выполнена экстубация с переводом на CPAP или на назальную вентиляцию с перемежающимся положительным давлением (NIPPV – nasal intermittent positive pressure ventilation) сразу после введения сурфактанта, при этом необходимо оценить переносимость данной процедуры для каждого новорожденного [6] (B).
Искусственная вентиляция легких
Продолжительность ИВЛ следует минимизировать, чтобы максимально снизить ее повреждающее действие на легкие [6] (В).
Стратегия обеспечения синхронизированной ИВЛ с целевым дыхательным объемом представляется наиболее эффективной тактикой предотвращения смертности и БЛД у новорожденных детей, находящихся на ИВЛ [7, 8]. Следует использовать вентиляцию с целевым дыхательным объемом, т.к. это сокращает продолжительность вентиляции и снижает частоту развития БЛД [6] (А). При прекращении ИВЛ целесообразно допустить некоторую степень гиперкапнии при рН выше 7,22 [6] (В). Следует избегать гипокапнии, т.к. она связана с повышенным риском БЛД и перивентрикулярной лейкомаляцией [6, 9] (В).
Контроль оксигенации
Избыточное воздействие дополнительного кислорода на недоношенных детей четко связано с развитием ретинопатии недоношенных (РН) и БЛД. В многоцентровом РКИ STOP-ROP (Supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy ofprematurity), в котором 650 недоношенных детей с РН хотя бы на одном глазу рандомизировались по уровню сатурации кислорода (SatO2) 96–99 и 89–94%, было показано, что у детей с более высоким уровнем SatO2, хотя и отмечалась тенденция к более слабому прогрессированию РН, чаще отмечались пневмонии, обострения БЛД (13,2 и 8,5%) в возрасте до 3 лет [10] (В). Недостатки более высокого уровня SatO2 были также выявлены в многоцентровом перспективном австралийском исследовании BOOST у 358 недоношенных младенцев, родившихся до 30-й недели гестации, кислородзависимых в 32 недели постконцептуального возраста (ПКВ) и рандомизированных по SatO2 91–94 и 95–98%. Дети II группы на протяжении более длительного времени требовали дополнительного кислорода (40 и 17,5 суток). Большее число детей II группы были кислородозависимыми в 36 недель ПКВ (64 и 46%) и дома (30 и 17%) [11] (В). Вместе с тем при рандомизации детей в группы с целевой SatO2 85–89% или 91–95% было показано, что в группе детей с низкими значениями целевой SatO2 частота РН среди выживших пациентов была в 2 раза ниже, однако риск смертности был на 4% выше [12]. Промежуточный мета-анализ данных 2631 младенца, включивший данные детей из Великобритании, Австралии и Новой Зеландии в исследованиях BOOST II, подтвердил полученные результаты, несмотря на то что увеличение смертности было выявлено только среди детей, рожденных на сроке до 27 недель гестации [13]. Таким образом, у недоношенных детей, получающих кислород, целевой диапазон SatO2 должен находиться в пределах 90–95% [4] (В). После введения сурфактанта следует избегать гипероксического пика посредством быстрого снижения фракции вдыхаемого кислорода (FiO2), также следует избегать колебаний SatO2 [6] (С).
Особую группу составляют пациенты с БЛД, осложненной легочной гипертензией (ЛГ). Кислородотерапия является терапией выбора и наиболее патофизиологически обоснованным методом терапии данных пациентов, как и при других вариантах ЛГ, связанной с гипоксемией [14]. Главным эффектом кислорода при ЛГ служит легочная вазодилатация и уменьшение легочного сосудистого сопротивления. Пациентам с БЛД и тяжелой ЛГ, которые не могут поддерживать близкий к норме уровень вентиляции или нуждаются в высоких уровнях FiO2, несмотря на проводимое консервативное лечение, предпочтение в стратегии дальнейшего лечения должно отдаваться пролонгированной ИВЛ [15] (D). Непрерывная долгосрочная кислородотерапия показана пациентам с ЛГ при развитии гипоксемии с показателями SatO2 <94% [14] (С). При значениях SatO2 <92–94% у пациентов с ЛГ развиваются спазм легочных сосудов и ЛГ, впоследствии трансформирующаяся в легочное сердце. Гипоксемия, как периодическая, так и пролонгированная, остается важной причиной персистирующей ЛГ у больных БЛД. Поэтому для детей с ЛГ необходимо скорректировать в сторону повышения целевые показатели SatO2, которые существуют в настоящее время и считаются полезными в первые недели жизни для предотвращения развития БЛД. Целевых значений SatO2 92–94% достаточно, чтобы избегать побочных эффектов гипоксии для большинства новорожденных, без увеличения риска дополнительного повреждения и воспаления легочной ткани. Весьма важно проведение продолжительной пульсоксиметрии [15].
Использование кислорода пациентами с хронической гипоксемией должно быть постоянным, длительным (не менее 15 ч/сут), с продолжительной пульсоксиметрией и может проводиться в домашних условиях. Эффекты домашней кислородотерапии детей с БЛД помимо уменьшения степени ЛГ, правожелудочковой сердечной недостаточности, одышки включают улучшение роста и репарации легких, качества жизни, профилактику развития легочного сердца и внезапной младенческой смерти [16] (D). Перед назначением больным длительной кислородотерапии необходимо убедиться, что возможности медикаментозной терапии БЛД исчерпаны и максимально возможная терапия не приводит к повышению уровня SatO2 выше пограничных значений [17] (D). Для проведения длительной кислородотерапии в домашних условиях в настоящее время применяются концентраторы кислорода. В кислородотерапии нуждаются также пациенты с БЛД, осложненной ЛГ и гипоксемией, во время авиаперелетов при SatO2 < 92% [18] (В).
Метилксантины
В исследовании САР изучались долгосрочные эффекты терапии кофеином новорожденных путем рандомизации 2006 детей с массой тела при рождении менее 1250 г для проведения терапии кофеином или плацебо в первые 10 дней жизни и дольше – до того момента, когда будет принято решение об отсутствии необходимости в терапии. Применение кофеина приводило к более быстрой экстубации (29,1 и 30,0 недель ПКВ соответственно), сокращению срока кислородозависимости (33,6 и 35,1 недели ПКВ). Кофеин значительно сокращал частоту БЛД (36,3 против 46,9%) [19] (А). Терапия кофеином должна стать частью стандартного ухода за глубоконедоношенными детьми с респираторным дистресс-синдромом, т.к. способствует успешной экстубации и снижению частоты формирования БЛД [20].
К младенцам с апноэ, а также для облегчения прекращения ИВЛ следует применять кофеин [6] (А). Следует также рассмотреть применение кофеина ко всем младенцам с высоким риском необходимости ИВЛ, например с массой тела при рождении менее 1250 г, которые находятся на неинвазивной вспомогательной ИВЛ [6] (В).
В Российской Федерации не зарегистрирована форма кофеина в виде цитрата; доступна бензоат-натриевая соль кофеина, которую рекомендуется назначать внутривенно из расчета 20 мг/кг (нагрузочная доза) и 5 мг/кг – поддерживающая в 1–2 приема. Назначать кофеин следует всем новорожденным с массой тела меньше 1250 г, находящимся на ИВЛ, как можно раньше, т.е. с первых суток жизни. При неэффективности дозы 5 мг/кг поддерживающая доза увеличивается до 10 мг/кг. Отменяют кофеин при достижении пациентом ПКВ 33–35 недель и отсутствии апноэ.
Системные стероиды
Назначение дексаметазона в связи с его противовоспалительными эффектами недоношенным детям с ОНМТ и ЭНМТ, находящимся на ИВЛ, приводит к улучшению газообмена в легких, уменьшает потребность в высокой FiO2 и длительность вентиляции, частоту БЛД, но не снижает неонатальную смертность. Терапия дексаметазоном должна начинаться не ранее 7–14-го дня жизни малыми дозами и коротким курсом. Это связано с высокой частотой ранних (инфекции, перфорации желудочно-кишечного тракта, артериальная гипертензия, гипергликемия, гипертрофическая кардиомиопатия, задержка роста, транзиторная супрессия функции надпочечников, остеопения) и поздних (снижение объема серого вещества головного мозга, повышение частоты детского церебрального паралича, ухудшение психомоторного развития, слепота) побочных эффектов препарата у недоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ при назначении в первые 7–10 дней жизни. Чем выше риск БЛД, тем больше вероятность того, что польза от применения кортикостероидов будет превышать риски [21–23].
Для облегчения экстубации у младенцев, которые оставались на ИВЛ в течение 1–2 недель, следует рассмотреть вопрос о применении короткого курса терапии дексаметазоном в низких или очень низких дозах с постепенным снижением дозы [6] (A). Дексаметазон назначается не ранее 7-х суток жизни.
Показания к назначению дексаметазона:
- длительная зависимость от ИВЛ (более 7 суток);
- неудачные попытки экстубации;
- FiO2 >35–50%;
- необходимость высокого пикового давления вдоха при ИВЛ;
- среднее давление в дыхательных путях MAP (mean airway pressure) > 7–10 см вод. ст.;
- рентгенологические данные, свидетельствующие о снижении прозрачности легочной ткани [24] (D).
Противопоказания к назначению дексаметазона и основания для отмены:
- текущая активная грибковая инфекция с соответствующими маркерами системной воспалительной реакции;
- любая стадия энтероколита;
- стойкая гипергликемия (более 8,6 ммоль/л, для детей с массой тела менее 2000 г. – до 7 ммоль/л);
- гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта по заключению эхокардиографии;
- стойкая артериальная гипертензия [24] (D).
Бактериальная инфекция не является противопоказанием к назначению дексаметазона в указанных ниже низких дозах.
Рекомендованная схема назначения дексаметазона: стартовая доза дексаметазона – 0,15 мг/кг/сут (1–3-й день), 4–6-й день – 0,1 мг/кг/сут, 7–8-й день – 0,05 мг/кг/сут, 9–10-й день – 0,02 мг/к/сут в два введения, при этом курсовая доза дексаметазона составляет 0,89 мг/кг [25, 26] (А). Оценка эффективности терапии дексаметазоном проводится на 3-и сутки лечения. Если через три дня ребенок не экстубируется, вместо уменьшения дозы дексаметазона до 0,1 мг/кг/сут доза дексаметазона увеличивается до 0,3 мг/кг/сут на 3 дня, затем схема повторяется вновь. В случае снижения FiO2 и PIP (пиковое давление на вдохе) терапию дексаметазоном следует продолжить. В случае отсутствия положительной динамики в параметрах ИВЛ, несмотря на коррекцию дозы, терапию дексаметазоном следует прекратить и рассмотреть другие возможные причины потребности ребенка в ИВЛ.
Возможность повторного курса обсуждается в случае, если ребенок реинтубирован или у него отмечается отсутствие эффекта от первого курса. Не следует назначать стероидную терапию детям, не находящимся на ИВЛ.
Ингаляционные бронхолитики
Ингаляционные бронхолитики включают β2-агонисты (сальбутамол, вентолин), антихолинергетики (ипратропия бромид) или их комбинацию. В отличие от здоровых детей у детей с БЛД гладкие мышцы бронхов гипертрофированы. С этим связывают положительный эффект от введения бронходилататоров больным данным заболеванием. Ингаляционные β2-агонисты и антихолинолитики, обладающие синергичным действием, способны временно улучшать легочную функцию и газы крови [28] (C). Тем не менее нет РКИ, доказывающих положительный исход длительной терапии ими.
Результаты небольших исследований указывают на то, что ингаляционные бронходилататоры имеют положительный эффект только в случае применения к детям с симптомами бронхиальной обструкции, а не при рутинном использовании [29] (D). РКИ по сравнению действия сальбутамола и ипратропия бромида на вентилятор-зависимых младенцев с БЛД еще в 1987 г. показало их одинаковую эффективность как бронходилататоров; авторы предлагали использовать данные препараты для снятия приступов бронхиальной обструкции у новорожденных на ИВЛ [30] (D). Отечественное исследование эффективности ингаляционных бронхолитиков в отношении новорожденных с БЛД показало положительный эффект после ингаляционного введения (через интубационную трубку на фоне ИВЛ или через небулайзер) сальбутамола и комплексного препарата, содержащего фенотерол+ипратропия бромид. После ингаляции зарегистрировано достоверное увеличение РаО2, легочного комплайнса, снижение частоты дыхания и проявлений бронхиальной обструкции, быстрое улучшение бронхиальной проходимости (уже через 15 минут после ингаляции). В целом комплекс, содержащий фенотерол+ипратропия бромид был несколько более эффективным по сравнению с сальбутамолом и теофиллином. Кроме того, на фоне его применения наблюдалось снижение симптомов гипервозбудимости со стороны нервной системы, реже развивалась тахикардия [31] (D). Ингаляционные бронхолитики возможно назначать детям с БЛД только с клиническими признаками бронхообструктивного синдрома (БОС).
Комплексный препарат, содержащий фенотерол+ипратропия бромид относится к препаратам «off-label» для новорожденных; в инструкции нет такого показания к применению, как БЛД. Его назначение возможно решением консилиума с информированного согласия родителей.
Руководство Американской академии педиатрии по бронхиолитам рекомендует проводить терапевтический тест с помощью бронходилататора (сальбутамола) в отношении детей с бронхиолитом (C). Использование препарата должно быть продолжено, только если регистрируется четкая клиническая реакция [32]. Некоторые исследования, проведенные на детях, страдающих бронхиолитом, выявили улучшение в клинических показателях и SatO2 сразу после приема сальбутамола [33, 34]. Рекомендуется проводить пробное лечение с использованием бронходилататоров, объективно проверять реакцию на лечение (оценка одышки, частоты дыхания и SatO2) и продолжать лечение бронходилататором, только если будет зарегистрирована клиническая эффективность. Данная рекомендация относится к терапии обострения БЛД.
Ингаляционные глюкокортикостероиды
Альтернативой системного применения дексаметазона при БЛД служат ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). До настоящего времени нет данных о том, что использование ИГКС детьми с формирующейся или сформированной БЛД снижает частоту развития заболевания, приводит к снижению частоты симптомов или улучшает исходы. Вместе с тем оно может ускорять экстубацию у некоторых пациентов [35–38] (C). Получены доказательства того, что длительное применение будесонида в качестве противовоспалительной контролирующей (базисной) терапии детей с БЛД приводит к ликвидации тахипноэ и одышки в покое, уменьшению частоты обострений БЛД и госпитализаций в связи с ними, уменьшает выраженность симптомов дыхательной недостаточности, модифицирует течение заболевания в сторону снижения степени тяжести [39], снижает уровень ферментов протеолиза, активных в первом полугодии жизни у детей с БЛД [40] (D). Вместе с тем настораживают данные о торможении альвеоляризации при использовании будесонида детьми грудного возра-ста, что может быть особенно опасно для недоношенных. Необходимы дальнейшие исследования по оценке соотношения эффективность/безопасность ингаляционного применения стероидов для профилактики и лечения БЛД у недоношенных детей.
Будесонид относится к препаратам «off-label» у новорожденных, в инструкции нет такого показания к применению, как БЛД, разрешен детям в возрасте старше 6 месяцев. Его назначение младенцам с БЛД возможно решением консилиума и с информированного согласия родителей.
Вопрос о назначении будесонида может рассматриваться в следующих клинических ситуациях:
- только детям с тяжелой БЛД, т.е. находящимся/находившимся на ИВЛ в 36 недель ПКВ или в 56 дней жизни (в зависимости от гестационного возраста при рождении);
- с классической формой БДЛ;
- при наличии респираторных симптомов (одышка, хрипы);
- при осложнении БЛД ЛГ;
- в отсутствие иммунопрофилактики респираторно-синцитиальной вирусной (RSV – respiratory syncytial virus) инфекции;
- при развитии у ребенка с БЛД бронхиальной астмы, облитерирующего бронхиолита.
ИГКС нельзя назначать детям с легкой БЛД, ее «новой» формой, в отсутствие симптомов поражения респираторного тракта, в т.ч. во время острых респираторных заболеваний. Длительность применения ИГКС – от 3 дней до 2 недель, возможно дольше. При назначении ИГКС в качестве базисной терапии ее продолжительность должна составлять не менее 3 месяцев, при этом необходим ежемесячный осмотр врача-пульмонолога (D). Доза будесонида (суспензии для небулайзера) составляет 500 мкг/сут. Для ингаляций должны использоваться компрессорные или мембранные небулайзеры, в ультразвуковых небулайзерах будесонид разрушается.
Эффективность ИГКС при остром бронхиолите не доказана, их назначение не рекомендуется [32] (C).
Поздняя терапия сурфактантом
Терапия сурфактантом проводилась в поздние сроки детям с прогрессирующей БЛД, после чего наблюдалось острое улучшение оксигенации, однако эффект не был стойким [41]. Заместительная терапия сурфактантом при прогрессирующей БЛД приводит только к кратковременным благоприятным эффектам и не может быть рекомендована [6] (С).
Паливизумаб
Для пассивной иммунопрофилактики RSV-инфекции у детей с БЛД используется паливизумаб. Паливизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела иммуноглобулина G1 (IgG1), взаимодействующие с эпитопом A антигена белка слияния (белок F) RSV. Паливизумаб применяется с целью снижения младенческой смертности, а также госпитализаций по поводу RSV-инфекций у детей групп риска, что подтверждается данными мета-анализа [42] (A) и фармакоэкономически обосновано [43] (D).
Показанием к применению паливизумаба служит профилактика тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной RSV, у детей с высоким риском заражения данным вирусом, к которым относятся:
- дети в возрасте до 6 месяцев, рожденные на 35-й неделе беременности или ранее;
- дети в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу БЛД в течение последних 6 месяцев (дополнительный кислород);
- дети в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца (A).
Схема применения препарата состоит из 5 инъекций, проводимых с интервалом 30±5 дней в течение сезонного подъема заболеваемости, вызванной RSV (с октября–декабря по март–апрель). Предпочтительно, чтобы первая инъекция была проведена до начала подъема заболеваемости – в период иммунизации на стационарном этапе (за 3–5 дней до выписки).
