Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) стала одной из ведущих неинфекционных проблем медицины за последние три десятилетия. И именно за этот период лечение ХОБЛ претерпело стремительное развитие. До 1970-х гг. лечение ограничивалось системными стероидами, системными адреномиметиками и атропином, системным (пероральным и парентеральным) введением эуфиллина (теофиллина). В тяжелых случаях препараты этих четырех групп применяли одновременно.
К 2000 г. в Кокрейновском мета-анализе было представлено 13 рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые дали веское обоснование для применения ингаляционных бронхолитиков короткого действия при ХОБЛ [1]. К 2003 г. анализ применения длительно действующих β-агонистов (ДДБА) и длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ) свидетельствовал о достаточной доказательной базе для каждого типа препаратов, авторы высказали мнение о перспективности их сочетанного применения [2]. Еще в 1989 г. была доказана сопоставимость эффектов ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) беклометазона дипропионата (БД) с системным применением преднизолона больными ХОБЛ [3]. Суспензия будесонида также зарекомендовала себя как сопоставимое по эффективности с системными ГКС средство купирования обострений ХОБЛ [4]. Комбинации ИГКС/ДДБА показали свои преимущества как при стабильной ХОБЛ, так и у больных ХОБЛ с частыми обострениями [5]. В одном из крупнейших исследований TORCH были доказаны клинические и экономические преимущества применения комбинации ИГКС/ДДБА при ХОБЛ [6]. Проведенный недавно анализ 23 РКИ показал, что двойная бронходилатация в виде ДДБА/ДДАХ может иметь преимущества перед монотерапией ДДАХ или комбинацией ДДБА/ИГКС и рассматривается как предпочтительный вариант терапии первой линии при ХОБЛ [7]. Глобальная инициатива GOLD рекомендует тройную терапию (ТТ; ДДБА, ДДАХ и ИГКС) только наиболее тяжелым больным ХОБЛ [8]. Данные об эффективности и распространенности ТТ пока немногочисленны и подчас противоречивы, что сделало актуальным данный обзор литературы.
Тройная терапия ХОБЛ в реальной клинической практике
Наличие трех групп ингаляционных препаратов – ДДБА, ДДАХ и ИГКС, каждая из которых достаточно хорошо изучена при ХОБЛ, эмпирически привело к применению тройных комбинаций в лечении ХОБЛ. Частота назначения ТТ (ИГКС/ДДБА/ДДАХ) в реальной практике отличается от инициативы GOLD и рекомендаций Национального института здоровья (National Institute for Health and Care Excellence). При ретроспективном анализе данных больных ХОБЛ без бронхиальной астмы и базы данных Optimum Patient Care Research Database (пациенты 387 врачей первичного звена из Великобритании) в период с 2002 по 2010 г. пациенты были классифицированы в соответствии с критериями GOLD (2013).
В этот период 32% больных получали ТТ. Среди них 19%, 28%, 37% и 46% соответствовали GOLD A, B, C и D соответственно, которым ТТ была назначена после постановки диагноза. Среди всех лиц, получавших ТТ, у 25% она была назначена в течение первого года после постановки диагноза вне зависимости от тяжести течения ХОБЛ. Наиболее часто перед назначением ТТ больные получали ИГКС/ДДБА. Было отмечено, что обострения в анамнезе повлияли на переход с ИГКС/ДДБА на ТТ. Анализ реальной клинической практики в Великобритании показал несоответствующее назначение ТТ и подтвердил, что начальная терапия ИГКС/ДДБА приводит к последующему чрезмерному назначению ТТ [9]. Итальянские исследователи также отмечали, что такое лечение часто назначается в реальной клинической практике даже при ХОБЛ нетяжелого течения [5]. При анализе данных 5717 новых больных, которым была назначена комбинация ИГКС/ДДБА, 31,9% получали ТТ [10]. По мнению корейских исследователей, ТТ широко распространена в клинической практике [11]. Ретроспективный анализ базы данных IMS PharMetrics Plus за период с 2009 по 2013 г. в США был посвящен оценке частоты и целесообразности применения ТТ. Среди 199 678 больных ХОБЛ 7,5% получали ТТ после постановки диагноза и 25,5% – при последующем наблюдении. Из 30 493 больных (средний возраст – 64,7 года), получавших ТТ при выявлении, 34,5% больных имели ХОБЛ легкой степени тяжести (GOLD 1), 40,8% – среднетяжелой (GOLD 2), 22,5%– тяжелой (GOLD 3) и 2,3% – крайне тяжелой степени тяжести (GOLD 4). На основании тяжести и частоты обострений 60,6% больных были классифицированы как GOLD 1/2 и 39,4% – как GOLD 3/4. Таким образом, согласно этой базе данных, в США четверть всех леченых больных ХОБЛ получали ТТ. Хотя ТТ рекомендована наиболее тяжелым больным ХОБЛ, спирометрия была проведена не всем больным, а большинство больных, получавших ТТ, имели легкую или среднетяжелую ХОБЛ [12]. В последних мета-анализах сделано заключение о том, что применение ТТ даже в РКИ не соответствовало международным руководствам [13].
В отечественной практике применение ТТ чаще было обоснованным.
В Екатеринбурге в ведущем пульмонологическом учреждении города «Новая больница» ТТ была рекомендована 78,7% больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, а районными пульмонологами – 59,2% больных этой группы [14]. В Казани в выборке из 100 больных ХОБЛ, последовательно поступавших в пульмонологические стационары в 2017 г., ТТ была назначена в 16% случаев. Все пациенты были отнесены к группе D, согласно GOLD 2017.
Предпосылки к изучению применения ТТ при ХОБЛ
Руководством Канадского торакального общества 10 лет назад ТТ была рекомендована при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ с повторными обострениями (одно или более обострений в год в течение 2 последних лет) [15].
В 2011 г. были сопоставлены 4 публикации, в которых оценивали ТТ при ХОБЛ. В двух из них частота госпитализаций, связанных с обострениями ХОБЛ, была достоверно ниже при ТТ по сравнению с монотерапией ДДАХ. ТТ снижала число госпитализаций в связи с тяжелыми обострениями ХОБЛ по сравнению с монотерапией ДДАХ. В то же время не был достигнут достаточный уровень доказательности того, что ТТ лучше, чем двойная бронходилатация [16]. В том же году австралийские исследователи проанализировали применение ИГКС/ДДБА при ХОБЛ в сочетании с антихолинергическими препаратами – ипратропием и тиотропием бромидом (ТБ). Авторы указали на определенные преимущества таких сочетаний, но был сделан вывод, согласно которому третий препарат также должен обладать длительным действием [17]. Тем не менее в ранних исследованиях в качестве третьего компонента ТТ можно встретить ипратропий.
Интересны работы, создающие предпосылки к различной эффективности разных форм доставки ТТ.
В Австралии было проведено изучение раствора для дозирующего аэрозольного ингалятора (ДАИ), содержавшего ипратропий, формотерола фуморат (ФФ), будесонид с этанолом в качестве растворителя. Было проведено исследование этой лекарственной формы in vitro по сравнению с ДАИ раствора ипратропия и суспензии БД/ФФ. Не было обнаружено достоверных различий в депозиции каждого из веществ этой тройной комбинации, что указывало на то, что доставленные микрокапли содержали фиксированное соотношение трех использованных компонентов. В то же время депозиция частиц ФФ и будесонида из суспензии достоверно различалась, что указывало на то, что два вещества распределяются в дыхательных путях независимо друг от друга. Расчет медианы аэродинамического диаметра каждого из веществ показал, что ипратропий в растворе, содержащем этанол, имел мелкие размеры частиц, сходные с жидкой формой в тройной комбинации. Это исследование обосновывает целесообразность создания тройной комбинации в растворе в виде ДАИ с равными паттернами депозиции частиц для лечения респираторных заболеваний, при которых целью терапии стало воздействие тремя препаратами одновременно [18]. В настоящее время разрабатываются различные тройные комбинации. В 2014 г. эксперты по ХОБЛ отмечали, что существует ряд вопросов, которые необходимо решить, чтобы оптимизировать использование тройных комбинаций в терапии ХОБЛ, поскольку данные по-прежнему слишком немногочисленны и исследования слишком коротки для формирования сильных аргументов для клинических рекомендаций [19].
В пользу применения ТТ свидетельствовали результаты исследования, проведенного в Корее, в котором проанализировали влияние отмены одного ингалятора (степ-даун) на больных ХОБЛ, получавших ТТ (ДДАХ, ИГКС/ДДБА). Больные ХОБЛ получали ТТ в течение более 2 лет (n=109) по сравнению с больными, получавшими ТТ не менее 1 года, и затем последовательно в течение 9 месяцев им отменяли один ингалятор (n=39). Степ-даун-терапия привела к усилению симптомов болезни, снижению качества жизни (КЖ), снижению физической работоспособности и ускорению снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), однако не было увеличения частоты обострений. Авторы отметили, что отмена одного из компонентов ТТ должна проводиться под контролем врача [11].
Среди разрабатываемых вариантов ТТ в III фазе РКИ находятся комбинации флутиказона фуроат/вилантерол/умеклидиний (ФлФ/ВИ/УМ) БД/ФФ/гликопиррония бромид (ГБ) и БД/ФФ/ГБ. Предварительные данные свидетельствуют о том, что ТТ может иметь преимущества при ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, прежде всего для пациентов с эозинофилией крови или мокроты, при сочетании бронхиальной астмы и ХОБЛ или при частых обострениях. Авторы отметили важность оценки эффективности и безопасности применения этих комбинаций при отдельных фенотипах ХОБЛ [20].
При анализе работ, представленных в Кокрейновском регистре (Cochrane Airways Group Specialised Register of Trials, April 2015), на сайте РКИ www.ClinicalTrials.gov, на портале исследований Всемирной организации здравоохранения и в списке референтных опубликованных статей, были отобраны параллельные рандомизированные исследования, длившиеся не менее 3 месяцев, в которых сравнивались ИГКС/ДДБА с добавлением к ним ТБ с отдельным применением ТБ или ИГКС/ДДБА. В 6 исследованиях (1902 участника) сравнивали ТБ плюс ИГКС/ДДБА и ТБ. Мета-анализ не выявил статистически значимых различий в уровне смертности между вариантами терапии, но при ТТ наблюдалось уменьшение числа госпитализаций от всех причин. Влияние на обострение в отобранных исследованиях было неоднородным, и мета-анализ проведен не был. Вопросник госпиталя Святого Георгия выявил статистически значимое улучшение КЖ при использовании ТТ по сравнению с монотерапией ТБ. Функция внешнего дыхания (ФВД) достоверно отличалась при комбинированной терапии, однако различия средних величин были небольшими. Ни в одном из исследований толерантность к физической нагрузке не была предметом оценки. Статистически значимых различий в побочных эффектах, серьезных побочных эффектах и в частоте развития пневмонии не было. Авторам не удалось сопоставить ТТ и ИГКС/ДДБА ввиду малой силы одного выявленного исследования. Были сделаны очень сдержанные выводы относительно того, что мета-анализ обнаружил умеренные по доказательности данные в пользу уменьшения числа госпитализаций при ТТ по сравнению с ТБ+плацебо. В отношении улучшения КЖ при ТТ были получены доказательства низкого уровня. В отношении смертности и обострений результаты были недостаточными для поддержки мнения о преимуществе ТТ (умеренное и низкое качество доказательств соответственно). Авторы отметили, что не всем больным, включенным в проанализированные исследования, была показана ТТ в соответствии с международными руководствами. Тем не менее ТТ не увеличила частоты побочных эффектов или серьезных несмертельные неблагоприятных событий [13].
Отечественные авторы рассматривают ТТ в качестве базисной терапии больных ХОБЛ с частыми обострениями и выраженными симптомами (группа D по классификации GOLD, 2016). Однако имеющиеся в настоящее время сведения об эффективности тройной комбинации по предупреждению тяжелых обострений у больных тяжелой ХОБЛ неоднозначны, особенно при сопоставлении сочетания ТБ с будесонидом/ФФ и ФлФ/салметеролом. В эти исследования включены больные, у которых в анамнезе имели место обострения, требовавшие назначения антибиотиков и/или системных ГКС. Показано, что добавление ДДАХ к комбинации ИГКС/ДДБА в течение 52 недель приводило к дополнительной бронходилатации и уменьшению частоты обострений ХОБЛ. Положительное влияние ТТ на функцию легких, клинические симптомы, а также КЖ пациентов с ХОБЛ по сравнению с ИГКС/ДДБА было установлено только в исследованиях меньшей продолжительности. Менее изучены эффекты добавления ИГКС к комбинации ДДАХ/ДДБА. Авторы отметили, что до настоящего времени не опубликованы результаты запланированных исследований, в которых тройные комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХ по эффективности сравнивались бы с фиксированными комбинациями двух бронходилататоров длительного действия (ДДБА/ДДАХ) на больных ХОБЛ. Тем не менее использование ТТ они сочли логичным для пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, выраженными симптомами и высокой частотой обострений, несмотря на использование бронхолитиков или комбинации ИГКС/ДДБА [14, 21]. Недавно проведенное совещание группы специалистов Российского респираторного общества пришло к выводу, согласно которому добавление ИГКС к бронхолитикам длительного действия (по отдельности или при двойной бронхолилатации) может быть показано только в случаях, когда на фоне этой терапии больных ХОБЛ возникают повторные обострения, особенно при наличии бронхиальной астмы в анамнезе или эозинофилии крови или мокроты. Уменьшение объема терапии, в частности отмена ИГКС, возможно в случаях, когда препараты либо применялись не по показаниям, либо вызывали побочные эффекты. ИГКС могут быть отменены постепенно при ступенчатом уменьшении дозы в течение 3 месяцев на фоне обязательного продолжения терапии фиксированной комбинацией ДДАХ/ДДБА [22].
Результаты РКИ, в которых изучали разные варианты ТТ
Сочетание ТБ с будесонидом/ФФ. Хорошо известно исследование CLIMB, в котором добавление комбинации будесонид/ФФ к терапии ТБ привело к достоверному уменьшению частоты обострений ХОБЛ и приросту объема ОФВ1 [23]. Спустя 7 лет в Японии, Китае, Таиланде и Южной Корее было проведено 12-недельное РКИ, в котором добавление комбинации будесонид/ФФ к ТБ привело к достоверному улучшению ОФВ1, уменьшению частоты обострений на 40,7%, улучшению КЖ без учащения случаев развития побочных эффектов [24].
Сочетание ТБ с флутиказона пропионатом/салметеролом в дозах 18 и 250/50 мкг соответственно было изучено в Республике Корея. РКИ было 24-недельным рандомизированным открытым многоцентровым с двумя параллельными ветвями исследованием. Из 479 больных тройную комбинацию получали 237 и только ТБ – 242. Спустя 24 недели терапии в группе с ТТ наблюдалось достоверное улучшение пребронходилатационного ОФВ1 по сравнению с монотерапией ТБ, достоверно улучшилось КЖ. В подгруппе больных GOLD II ТТ также увеличивала ОФВ1 по сравнению с ТБ и улучшала общую шкалу вопросника госпиталя Святого Георгия по сравнению с ТБ (-4,5 пункта по сравнению с -1,0 пунктом соответственно). Эта ТТ не увеличила частоту побочных эффектов, таких как пневмония. Корейские исследователи сделали вывод о том, что курс лечения в течение 24 недель флутиказона пропионатом/салметеролом 250/50 мкг 2 раза в сутки в сочетании с ТБ приводил к большему, чем монотерапия ТБ, улучшению ФВД и КЖ у больных ХОБЛ с ОФВ1≤65% [25]. Аналогичные препараты и дозы были использованы в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 53 больных ХОБЛ в Японии. ФВД оценивали с помощью бодиплетизмографии и спирометрии. ТТ достоверно улучшила конечное (trough) значение ОФВ1 относительно исходных значений по сравнению с ТБ на 28-й день. При этом емкость вдоха, общая емкость легких и частота применения бронхолитиков короткого действия не имели достоверных различий. Был сделан вывод, согласно которому данная ТТ хорошо переносилась и давала большее, чем ТБ и флутиказон/салметерол по отдельности, улучшение бронходилатации [26].
Сочетание ТБ с БД/ФФ. В работе отечественных авторов с оригинальным дизайном показано, что ТТ и двойная бронходилатация имеют преимущества перед монотерапией ТБ. Лечение больных ХОБЛ среднетяжелого течения (38 мужчин, средний возраст – 60,6±10,2 года) и тяжелого течения (42 мужчины, средний возраст – 61,2±7,2 года) в течение 24 недель (1-й этап) проводили тремя препаратами: ТБ, ФФ, БД, затем в течение 12 недель (2-й этап) – монотерапию ТБ, в последующие 12 недель (3-й этап) – комбинированную терапию длительно действующими бронходилататорами – ТБ и ФФ. У больных ХОБЛ среднетяжелого течения во время 2-го этапа лечения (монотерапия ТБ) наблюдалось нарастание симптомов ХОБЛ (p<0,001), суточной потребности в бронхолитиках короткого действия (p<0,001), увеличение частоты сердечных сокращений (p=0,01), уменьшение ОФВ1 после пробы с бронходилататором (p<0,05), повышение уровня сурфактантного протеина D в плазме крови (p=0,01) по сравнению с показателем на 1-м этапе лечения. На 3-м этапе лечения была установлена положительная динамика изучаемых показателей по сравнению с таковыми на 2-м этапе кроме симптомов ХОБЛ и частоты сердечных сокращений. Полученные результаты исследования свидетельствовали о целесообразности применения двух бронхолитиков длительного действия или тройной базисной терапии пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ [27].
Сочетание ГБ с БД/ФФ. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании TRIDENT (регистрационный номер NCT01476813 на сайте www.ClinicalTrials.gov), целью которого была оценка ответа в зависимости эффекта от дозы ДДАХ ГБ при его добавлении к БД/ФФ больным ХОБЛ. Сто семьдесят два пациента получали ультрамелкий аэрозоль ГБ в дозе 12,5, 25 или 50 мкг 2 раза в сутки или плацебо в течение 7 дней посредством ДАИ и ультрамелкий раствор комбинации БД/ФФ через ДАИ в течение всего исследования. Прирост ОФВ1 на 7-й день был достоверно больше для всех доз ГБ в сочетании с БД/ФФ по сравнению только с БД/ФФ с клинически значимой разницей для доз ГБ в 25 и 50 мкг 2 раза в сутки (т.е. ≥100 мл). Побочные эффекты были отмечены в 7,4%, 5,7 и 8,0% случаев у больных, получавших ГБ в дозах 12,5, 25 и 50 мкг 2 раза в сутки соответственно, против 11,0% у больных, получавших только БД/ФФ. Это исследование подтвердило, что добавление ГБ к БД/ФФ улучшает функцию дыхания больных ХОБЛ при том же уровне безопасности [28]. Исследование TRILOGY (регистрационный номер NCT01917331 на сайте www.ClinicalTrials.gov) разработано для оценки эффективности той же комбинации БД/ФФ/ГБ в одном ультрамелком ингаляторе при ХОБЛ по сравнению с комбинацией БД/ФФ. TRILOGY было рандомизированным активно контролируемым двойным слепым исследованием в параллельных группах, прошедшим в 159 центрах из 14 стран, в которое были включены больные ХОБЛ с постбронхолитическим ОФВ1 ниже 50% от должного, с одним и более средним или тяжелым обострением ХОБЛ в течение последних 12 месяцев, с результатом вопросника CAT (COPD Assessment Test) в 10 баллов или более и с исходным индексом одышки (Baseline Dyspnea Index) в 10 и более баллов. В период с марта 2014 по январь 2016 г. 1368 больных получали либо БП/ФФ/ГБ (687 больных), либо БП/ФФ (681 больной). К 26-й неделе у пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, ОФВ1 перед ингаляцией увеличился на 0,081 л, ОФВ1 через 2 часа после ингаляции – на 0,117 л по сравнению с теми же точками у пациентов, получавших БП/ФФ. Среднее значение фокальной шкалы транзиторного индекса одышки (TDI) на 26-й неделе было 1,71 у пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, и 1,5 – у пациентов, получавших БП/ФФ, при различии в 0,21. Выравненная ежегодная частота средних и тяжелых обострений была 0,41 у пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, и 0,53 – у получавших БП/ФФ (p=0,005), что соответствовало снижению частоты обострений на 23% у пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, по сравнению с пациентами, получавшими БП/ФФ. Побочные эффекты отметили 368 (54%) пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, и 379 (56%) – БП/ФФ. Серьезный побочный эффект (фибрилляция предсердий) был у больного, получавшего БП/ФФ/ГБ. Авторы отметили, что предоставили доказательства клинического преимущества усиления терапии больных ХОБЛ в виде ТТ посредством одного ингалятора [29]. Следующее РКИ этой тройной комбинации было посвящено сравнению лечения фиксированной ТТ ультрамелким аэрозолем БП/ФФ/ГБ с ТБ с открытой ТТ (БП/ФФ плюс ТБ). Исследование TRINITY (регистрационный номер NCT01911364 на сайте www.ClinicalTrials.gov) было двойным слепым рандомизированным, в параллельных группах контролируемым, в которое были включены больные ХОБЛ с ОФВ1 менее 50% от должных после бронхолитика и хотя бы с одним средним или тяжелым обострением в течение последних 12 месяцев, с результатом вопросника CAT не менее 10. В период с 2014 по 2016 г. после 2-недельного вводного периода, в течение которого 2691 больной получал один раз в сутки 18 мкг ТБ через дозированный порошковый ингалятор, пациенты были рандомизированы в соотношении 2:2:1 для лечения в течение 52 недель ТБ (n=1075), фиксированной ТТ (n=1078) или открытой ТТ (n=538). Рандомизация была стратифицирована по странам и по тяжести обструкции. Первичной конечной точкой была частота среднетяжелых или тяжелых обострений. Главной вторичной точкой было изменение ОФВ1 от исходных значений перед очередной ингаляцией препарата (trough) на 52-й неделе. Частота среднетяжелых и тяжелых обострений была 0,46 для фиксированной ТТ, 0,57 – для ТБ и 0,45 – для открытой ТТ; различие между фиксированной ТТ и ТБ было достоверным. На 52-й неделе значения ОФВ1 до бронхолитика при лечении фиксированной ТТ были лучше, чем для ТБ, и не отличались от открытой ТТ. Побочные эффекты были отмечены у 594 (55%) больных при фиксированной ТТ, 622 (58%) – при лечении ТБ и 309 (58%) – при открытой ТТ. Был сделан вывод: лечение ультрамелким аэрозолем ТТ имело клинические преимущества по сравнению с ТБ у больных ХОБЛ с симптомами, значениями ОФВ1 менее 50% от должных и обострениями в анамнезе [30].
Комбинация ФлФ/УМ/ВИ представляет собой одну из тройных комбинаций, находящихся в состоянии разработки в завершенных и продолжающихся РКИ в группе D ХОБЛ, с высоким риском обострений [31]. РКИ FULFIL (зарегистрировано на www.clinicaltrials.gov, ID NCT02345161) было рандомизированным двойным слепым двойным заслепленным, в котором сравнили применение в течение 24 недель тройной комбинации ФлФ/УМ/ВИ в дозах 100/62,5/25 мкг 1 раз в сутки в ингаляторе ELLIPTA® с БД/ФФ в дозе 400/12 мкг, в ингаляторе Turbuhaler® 2 раза в сутки. Подгруппы больных находились на заслепленной терапии до 52-й недели. Оценивали изменения относительно исходных ОФВ1 перед следующей ингаляцией (trough) и общую шкалу вопросника Святого Георгия на 24-й неделе. Среднее изменение от исходных значений ОФВ1 составило 142 и -29 мл соответственно; среднее изменение шкалы вопросника госпиталя Святого Георгия было -6,6 и -4,3 единицы соответственно. Для обеих конечных точек разница между группами была статистически достоверной. Имелось достоверное снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений на 35% при ТТ по сравнению с применением ИГКС/ДДБА. Профиль безопасности ТТ соответствовал известному профилю каждого из компонентов. Был сделан вывод, согласно которому применение ТТ в одном ингаляторе имеет преимущества по сравнению с ИГКС/ДДБА при ХОБЛ тяжелого течения [32].
В настоящее время завершается исследование IMPACT (The InforMing the PAthway of COPD Treatment, зарегистрировано на сайте www.ClinicalTrials.gov: NCT02164513) направленное на оценку эффективности и безопасности применения ФлФ/УМ/ВИ по сравнению с ФФ/ВИ или с УМ/ВИ в течение 52 недель лечения. Исследование нацелено на понимание сравнительных преимуществ каждого из видов лечения при разных фенотипах/эндотипах. РКИ IMPACT – исследование III фазы, рандомизированное двойное слепое в параллельных группах трех ветвей, глобальное многоцентровое, сравнивающее частоту средних и тяжелых обострений между тремя группами в течение 52 недель лечения.
В исследование будут включены 10 тыс. больных примерно из 1070 центров не моложе 40 лет с прогрессирующей ХОБЛ, наличием симптомов (группа D, согласно GOLD) и с обострением в течение последних 12 месяцев. Первый больной в исследование INPACT был включен в июне 2014 г., последний – в июле 2017 г. [33].
Дискуссии вокруг ТТ
Реальная практика и эмпирическая логика свидетельствуют в пользу ТТ при ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. Однако исследователи отмечали дороговизну ТТ и избыточность ее применения при ХОБЛ.
ТТ часто назначалась в связи с обострением ХОБЛ, но последующий отход от нее пока не имеет достаточной доказательной базы [34]. В то же время есть и менее оптимистичные обзоры и мета-анализы. Так, мета-анализ 7 РКИ, опубликованный в 2015 г., в которых сравнивали монотерапию ТБ с ТТ, выявил, что статистически достоверные различия при применении ТТ в приросте ОФВ1 и динамике баллов вопросника госпиталя Святого Георгия не достигали клинически значимых величин. То есть ТТ имела небольшие преимущества по сравнению с монотерапией ТБ и авторы отметили необходимость более глубокого исследования новых тройных комбинаций при лечении ХОБЛ [35].
Несмотря на широкое использование ТТ при тяжелом течении ХОБЛ, как это было указано в руководстве UK National Institute of Clinical Excellence guidelines, доказательства обоснованности ТТ при ХОБЛ весьма неоднородны. В тщательно проведенном 3-месячном исследовании Т. Welte и его коллеги обнаружили, что добавление будесонида/ФФ к ТБ приводит к достоверному снижению частоты обострений и утренних симптомов по сравнению с монотерапией ТБ [23]. При высокой достоверности в снижении частоты обострений абсолютные значения этого снижения вызывают вопросы по уровню клинической значимости динамики. Сравнения эффекта ТБ и ТБ в сочетании с флутиказоном пропионатом/салметеролом в течение одного года не привело к снижению частоты обострений. Однако среди пациентов с более тяжелой болезнью было достоверно больше выбывших больных и госпитализаций среди тех, кто получал только бронхолитик [36]. Многие участники исследования UPLIFT получали также ИГКС и ДДБА в качестве базисной терапии и последующее добавление ТБ улучшало функцию легких, состояние здоровья, уменьшало частоту обострений по сравнению с группой плацебо, что давало определенные косвенные доказательства в поддержку применения ТТ [37].
Однако у некоторых больных, несмотря на двойную и тройную терапию, сохраняются обострения. В исследовании REACT включали рофлумиласт или плацебо к двойной или тройной терапии пациентов с обострениями в анамнезе [38]. Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 снижали частоту обострений в целом и особенно число госпитализаций, что указывало на то, что улучшение возможно даже при тяжелой болезни при комбинации препаратов с различным типом действия.
Итальянские исследователи внесли свою лепту в сомнения о преимуществах ТТ при ХОБЛ. В РКИ OUTPUL были включены госпитализированные больные ХОБЛ в период с 2006 по 2009 г., которым впервые были назначены комбинации ИГКС/ДДБА. Многовариантный анализ отношений риска для легкого, тяжелого и любого обострений был 1,02, 0,92 и 1,08 соответственно. Корректировка и выравнивание групп дали сходный результат. В подгруппе пациентов с предшествовавшими обострениями ТТ сопровождалась снижением риска легких обострений по сравнению с двойной терапией (отношение рисков=0,68, 95% доверительный интервал – 0,48–0,98). Был сделан следующий вывод: добавление ТБ к ИГКС/ДДБА не снижало частоты всех обострений по сравнению с монотерапией ИГКС/ДДБА. Протективная роль ТТ была установлена только в отношении нетяжелых обострений у пациентов с риском частых обострений ХОБЛ [10].
Большинство публикаций в течение последних 5 лет отражает увеличение доли комплексной терапии ХОБЛ благодаря увеличению количества препаратов и устройств их доставки. В своем обзоре ученые из Великобритании отметили преобладание внимания исследователей к поддерживающей терапии в большей степени, чем к симптоматической. Авторы подчеркнули необходимость объективного анализа ситуации для достижения рационального подхода, основанного на существующих доказательствах [39].
Само понятие «тройная терапия» не идеально. Пациенты, получающие препараты трех классов ингаляторов (ДДАХ, ДДБА и ИГКС), нередко продолжают получать бронхолитики короткого действия двух типов по необходимости (особенно в период обострения), т.е. препараты не трех, а пяти классов ингаляторов. Мы не встретили работ, которые бы оценили влияние на КЖ, ОФВ1 и частоту обострений добавления к ТТ или исключения препаратов короткого действия на регулярной основе. Те же больные группы D ХОБЛ могут в качестве шестого компонента получать ингибитор фосфодиэстеразы-4: теофиллин – в виде седьмого компонента и муколитик/антиоксидант – в виде восьмого. Очевидно, что при ХОБЛ нет достаточной доказательной базы (особенно в прямых сравнительных исследованиях) по взаимозаменяемости и приемлемости комбинаций восьми перечисленных групп препаратов при ХОБЛ различной тяжести течения и при разных фенотипах. В реальной же практике как пациенты, так и врачи такие комбинации применяют.
Заключение
Таким образом, т.н. ТТ, включающая два бронхолитика длительного действия и ИГКС, достаточно широко применяется в реальной клинической практике разных стран, несмотря на то что показания к ее назначению ограничены тяжелым течением ХОБЛ с выраженными симптомами и частыми обострениями. Проведенные клинические исследования доказали безопасность ТТ, но доказательная база эффективности ТТ остается пока недостаточной. Вполне очевидно, что этот вариант терапии должен быть изучен не только при ХОБЛ с разной тяжестью течения, но и среди пациентов с различными фенотипами. Это позволит, с одной стороны, оптимизировать лечение, с другой – сэкономить средства системы здравоохранения и пациентов.
