У 20–30 % больных течение хронического гепатита C (ХГС) осложняется развитием цирроза печени (ЦПС) в среднем через 29 лет после инфицирования. Ряд факторов обусловливают быстрое прогрессирование фиброза печени при ХГС: при наличии ВИЧ-инфекции ЦПС формируется через 9–10 лет; систематическое употребление алкоголя более 50 г/сут приводит к циррозу через 13,5 лет. Другие причины (коинфекция вируса гепатита B, гетерозиготность по гену гемохроматоза, ожирение, пожилой возраст больного в период заражения вирусом гепатита C) также способствуют более быстрому развитию ЦПС [1, 2].
Важным фактором фиброгенеза является сохраняющаяся высокая активность ХГС по лабораторным данным и морфологическим критериям: при ХГС низкой степени активности (ИГА по Knodell 4–8 баллов) риску развития ЦПС подвержены 7–10 % больных, при ХГС высокой степени активности (ИГА более 13 баллов) у 71 % больных ЦПС может развиваться уже через 7 лет. Низкий риск развития ЦПС (5 %) имеют больные ХГС с постоянно нормальным уровнем трансаминаз сыворотки, в то время как наличие повышенного уровня АЛТ в 3–5 раз ассоциируется с быстрым формированием ЦПС у половины пациентов. Способность вируса гепатита C поддерживать постоянные некрозы и регенерацию гепатоцитов лежит в основе фиброгенеза, формирования ЦПС и его осложнений: портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Наблюдение в течение 6–10 лет за 423 больными в 15 научных центрах показало, что при ХГС умеренной степени активности (ИГА 9–12 баллов) у 22,5 % пациентов за этот срок сформировался ЦПС, у 6 % произошла декомпенсация ЦПС, а у 4 % развилась ГЦК. В группе больных ХГС высокой степени активности (ИГА > 13 баллов) ЦПС был обнаружен у 57,3 % пациентов, у 14 % за этот период развился декомпенсированный ЦПС, у 12 % – ГЦК [3–5]. Проспективное изучение 404 случаев компенсированного ЦПС инфекции показало, что за 85,7 ё 36 месяцев наблюдения хотя бы одно осложнение ЦПС развивалось у 28 % включенных в исследование больных, в т. ч. ГЦК – у 19 %, асцит – у 17 %, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода – у 5 %, дальнейшая декомпенсация ЦПС (Чайлд B/C) – у 17 %, энцефалопатия – у 2 % [6–8].
Наиболее грозным осложнением ЦПС является ГЦК. Среди факторов риска развития ГЦК при HCV-инфекции основными считаются длительное течение ЦПС, возраст старше 59 лет, мужской пол, наличие HBV-коинфекции, систематическое употребление алкоголя и постоянно повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. Однако даже бессимптомная HBV-инфекция с нормальным уровнем трансаминаз сыворотки может привести к формированию ГЦК, в т. ч. в сравнительно молодом возрасте (40–45 лет). В настоящее время диагностика ГЦК основывается на скрининге всех больных ЦП старше 40 лет каждые 6 месяцев с определением уровня альфа-фетопротеина (выявляемость ГЦК 37–57 %) и УЗИ органов брюшной полости (выявляемость 59–83 %). Ежегодная частота развития ГЦК в группе больных ХГС со сформировавшимся ЦПС составляет 3 %, однако в будущем ожидается рост этого показателя до 7 %. Периодическое обследование больных ЦПС позволяет выявить ГЦК на операбельной стадии в 50 % случаев, что позволяет значительно повысить выживаемость пациентов [9, 10].
Длительное течение хронической HCV-инфекции при наличии смешанной криоглобулинемии II типа с высоким криокритом, коинфекция вирусов герпетической группы (вирус Эпштейна-Барр), репликация вируса гепатита C в лимфоцитах периферической группы являются факторами риска развития B-клеточной лимфомы.
Таким образом, основными задачами противовирусной терапии (ПВТ) ХГС должны быть элиминация вируса, предотвращение прогресса заболевания в ЦПС, профилактика развития ГЦК и B-клеточной лимфомы.
За последние годы ПВТ ХГС претерпела существенные изменения: от монотерапии интерфероном альфа (ИФН-альфа) 2a или 2b в 1989–98 гг. до комбинированной терапии ИФН-альфа и рибавирином в 1998–2000 гг. С 2000 г. пегилированные ИФН-альфа 2a и 2b заняли ведущие позиции в комбинированной ПВТ ХГC [11]. Появление новых лекарственных форм и хорошее понимание вирусной кинетики на ранних этапах ПВТ позволили значительно повысить частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО): от 6–16 % при монотерапии ИФН-альфа в стандартном режиме до 41 % при комбинированной терапии ИФН-альфа и рибавирином, и даже 56–63 % при лечении пегилированными ИФН-альфа и рибавирином. Частота УВО повышается при усилении приверженности больных к лечению: при соблюдении правила 80/80/80 (получение 80 % и более от запланированной дозы пегинтерферона, 80 % и более от необходимой дозы рибавирина в течение не менее 80 % времени из 48 недель лечения) УВО при лечении пегилированными ИФН-альфа и рибавирином повышается до 72–75 % [13, 14].
Показано, что наибольший эффект ПВТ отмечается у больных ХГС со 2 или 3 генотипами HCV: непродолжительный курс лечения (24 недели) при высокой приверженности к лечению пегилированными ИФН-альфа и рибавирином позволяет достичь успеха в 84–94 % случаев.
Повышению эффективности ПВТ способствуют обязательное назначение комбинированной ПВТ (ИФН-альфа и рибавирин) первичным больным, выбор оптимальных доз препаратов и длительности лечения в зависимости от генотипа HCV и вирусной нагрузки. Кроме того, необходима коррекция факторов неблагоприятного ответа на лечение (стеатоз, холестаз, синдром перегрузки железом) и побочных эффектов ПВТ (депрессия, гемолитическая анемия при применении рибавирина, лейко- и тромбоцитопения при лечении ИФН-альфа, дисфункция щитовидной железы). Субоптимальные дозы препаратов, используемых при проведении ПВТ, и недостаточная продолжительность лечения способствуют формированию группы резистентных к противовирусной терапии больных ХГC, что делает необходимым проведение повторных курсов ПВТ. Так, было показано, что при 48-недельной комбинированной ПВТ УВО достигалось у 72 % больных с 1b генотипом HCV и низкой вирусной нагрузкой. Последующее обострение ХГС отмечалось у 3 % пациентов. В то же время при 24-недельной ПВТ УВО отмечался только у 51 % больных указанной категории, причем обострение ХГC и возобновление виремии через 6–18 месяцев после окончания ПВТ наблюдались у 40 % пациентов.
В последние годы разработан метод оценки успеха терапии на основании изучения вирусной кинетики на ранней стадии ПВТ. Ранний вирусологический ответ (РВО) на 4 неделе лечения позволяет прогнозировать УВО и модифицировать ПВТ на ранних этапах. Высокая приверженность больных ХГC лечению и оценка прогноза ПВТ на основании данных РВО на 4 или 12 неделях позволили повысить результативность терапии в группе всех леченых больных до 90 %. Отказ от стандартных схем лечения ИФН-альфа (3 млн МЕ 3 раза в неделю) с переходом на комбинированную ПВТ также способствует повышению числа больных с РВО и УВО.
Несмотря на достижения последних лет, остаются категории трудных для лечения больных ХГС, к которым относятся пациенты с 1 генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой, а также лица с развившимся ЦПС. В России, странах Европы и США 1 генотип HCV имеют до 70 % больных ХГС и ЦПС.
Генотип 1 HCV и высокая вирусная нагрузка оказались независимыми прогностическими факторами слабого ответа на лечение. Причины этого до конца не ясны. Изучается значение высокой частоты мутаций в E2 и NS5A генах HCV (неструктурный регион NS5A определяет чувствительность к интерферону). Элиминация гепатоцитов, инфицированных 1 генотипом HCV в процессе ПВТ, происходит медленнее, чем в случае других генотипов. Сопоставление ранней кинетики вирусной нагрузки у больных ХГC при лечении ИФН-альфа 2b показало, что частота элиминации вируса с разными генотипами значительно отличается. В первые 1–2 недели терапии вирусная нагрузка снижается на 1,6 log копий/мл при 1 генотипе HCV и на 2,9 log копий/мл при 2 генотипе. Скорость гибели инфицированных гепатоцитов составляет 0,10 в день у больных с генотипом 1 и 0,26 в день при 2 генотипе, что может объясняться различиями в иммунном ответе и дает основание для обсуждения необходимости проведения более агрессивной и, возможно, более длительной ПВТ при 1 генотипе HCV [8].
Стратегия лечения больных ЦПС и больных ХГС, инфицированных 1 генотипом HCV и имеющих высокую вирусную нагрузку, тесно связаны. УВО при терапии ИФН-альфа в стандартном режиме больных ХГС с 1 генотипом HCV не превышает 10 % независимо от сроков лечения – 24 или 48 недель. При использовании комбинированной терапии (ИФН-альфа/рибавирин) в течение 48 недель УВО у таких больных возрастает до 28–36 %, оставаясь значительно ниже УВО при 2 и 3 генотипах HCV (64–79 %) [12–14]. Большинство специалистов не рекомендуют продолжать комбинированную ПВТ более 6 месяцев при 2 или 3 генотипах HCV, так как это не повышает уровень УВО, который составляет 76–84 % при 24-недельной терапии и 79–82 % при 48-недельной [13–15]. В то же время лечение ХГС с 1 генотипом HCV в течение 48 недель дает более высокие результаты, чем при 24-недельной ПВТ: УВО 46–52 и 29–42 % соответственно [13–15]. Таким образом, генотип вируса HCV определяет стратегию ПВТ ХГС и ЦПС.
Уровень вирусной нагрузки, как и генотип вируса, не влияет на вариант и тяжесть течения ХГС. Высокая вирусная нагрузка (более 2 x 106 копий/мл или более 800 000 мЕ/мл) может быть выявлена при ХГС низкой, умеренной, высокой степени активности, при минимальных изменениях в печени или при ЦПС. Однако уровень виремии отчетливо влияет на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа: пегилированный ИФН-альфа 2b в дозе 1,5 мкг/кг в комбинации с рибавирином в дозе 800 мг/сут при высокой вирусной нагрузке обеспечивает УВО в 42 % случаев, а при низкой – в 78 %.
Изучение РВО на основании количественного анализа HCV-РНК с помощью высокочувствительной ПЦР позволяет быстро идентифицировать больных, которые не ответят на ПВТ. Если после 12-недельной ПВТ пегилированным ИФН-альфа и рибавирином уровень HCV-РНК снизился на 2 и более десятичных логарифмов, но РНК вируса по-прежнему выявляется в крови, то целесообразно продолжить ПВТ еще в течение 12 недель, а затем провести повторное исследование HCV-РНК. При его отрицательном результате УВО колеблется в пределах от 42 до 78 % в зависимости от вирусной нагрузки. При сохраняющейся виремии с падением ее уровня на 12 неделе ПВТ менее чем на 2 десятичных логарифма УВО составляет от 0 до 5 %, что позволяет уже на ранних этапах либо отказаться от бесперспективной терапии при 1 генотипе HCV, либо модифицировать ее, либо перейти на поддерживающую терапию пегилированными ИФН-альфа 2a (90 мкг) или ИФН-альфа 2b (0,5 мкг/кг) с целью профилактики ЦПС, ГЦК и лимфомы.
Таким образом, генотип 1b и высокая вирусная нагрузка определяют категорию “трудных” для лечения больных ХГC. В отношении этой группы пациентов необходимо строго следовать правилу применения максимально эффективных доз пегилированных ИФН-альфа 2b (1,5 мкг/кг) или ИФН-альфа 2a (180 мкг) в сочетании с рибавирином в дозе выше 13 мг/кг при продолжительности лечения 48–52 недели. Известно, что пегилированные ИФН-альфа 2a и 2b отличаются друг от друга по фармакокинетике и фармакодинамике. Была проведена независимая сравнительная оценка кинетики вирусологического ответа на пегилированные ИФН-альфа 2a в дозе 180 мкг/нед и ИФН-альфа 2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед при их сочетании с рибавирином в дозе 15 мг/кг/сут у первичных больных ХГC. В конце курса лечения вирусологический ответ на комбинированную терапию ИФН-альфа 2a/рибавирином и ИФН-альфа 2b/рибавирином у пациентов с генотипом 1 HCV составил 55 и 76 % соответственно, что позволяет рекомендовать применение ИФН-альфа 2b в составе комбинированной ПВТ у данной категории больных [20]. При отсутствии РВО на 4 неделе комбинированной ПВТ возможна модификация лечения. Используется индукционная терапия пегилированным ИФН-альфа 2b в дозе 3 мкг/кг в течение 4 недель или 2 мкг/кг в течение 8 недель с последующим применением препарата в дозе 1,5 мкг/кг.
Тройная схема комбинированной ПВТ с включением помимо пегилированного ИФН-альфа и рибавирина 200 мг амантадина не имеет преимуществ перед обычной схемой в лечении ХГC 1b генотипа с высокой вирусной нагрузкой.
В 2004 г. опубликованы предварительные результаты лечения больных с 1 генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой, не ответивших на первый курс ПВТ ИФН-альфа и рибавирином, комбинацией a-тимозина-1 (1,6 мг 2 раза в неделю п/к), пегилированного ИФН-альфа 2a (180 мкг в неделю) и рибавирина (1000–1200 мг/сут) в течение 24 недель. РВО на 12 неделе лечения был достигнут у 47,8 % больных, вирусологический ответ после 24 недель терапии сохранялся у 39,1 % пациентов с ХГC, представляющих “трудную” для лечения группу. Дополнительный препарат (альфа-тимозин-1) не добавлял новых побочных эффектов и хорошо переносился больными.
Новые стратегии в лечении “трудных” больных с 1 генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой включают продление сроков комбинированной ПВТ до 72 недель у пациентов, не достигших РВО на 4 неделе, что позволяет повысить УВО с 22 % (при 48-недельной терапии) до 51 % и снизить частоту обострений [18, 19].
Основанием для лечения ХГC с продвинутой стадией фиброза или сформировавшимся ЦПС стали данные о снижении риска декомпенсации цирроза печени и развития ГЦК, а также регрессе фиброза у 60 % больных, получавших ПВТ. Наличие портального фиброза или ЦПС считается независимым фактором низкой частоты УВО у HCV-инфицированных больных. Пациенты с ЦПС обычно плохо отвечают на стандартную монотерапию ИФН-альфа: УВО колеблется у них в пределах от 5 до 20 %. Эффективность комбинированной терапии ИФН-альфа и рибавирином составила в этой группе 5–29 %. Применение пегилированных ИФН-альфа в составе комбинированной терапии компенсированного ЦПС или ХГС с мостовидным фиброзом позволило повысить УВО до 44–50 %.
Следует отметить, что даже при монотерапии пегилированным ИФН-альфа можно достигнуть гистологического улучшения у 54 % больных компенсированным ЦПС. В сравнительном исследовании эффективности пегилированных ИФН-альфа 2a и 2b у больных ЦПC наличие выраженного фиброза являлось отрицательным прогностическим фактором достижения РВО (40–42 %). В конце 24-недельной ПВТ вирусологический ответ в 1 группе больных составил 60 %, во 2 – 83 %. Таким образом, пегилированный ИФН-альфа 2a может быть препаратом выбора в комбинированной терапии ЦПС [18]. Даже при отсутствии вирусологического ответа на комбинированную ПВТ при ЦПC отмечается улучшение гистологической картины в печени (снижение индексов ИГА и ГИС).
Наиболее значимое улучшение морфологических данных имеет место при достижении УВО, что сопровождается также улучшением качества жизни больных ЦПС даже при наличии продвинутой стадии болезни. Интерес представляют данные Poynard и соавт. (2000), наблюдавших 3010 больных ХГС с повторной биопсией печени (до начала ПВТ и спустя 6–12 месяцев после ее окончания) при использовании различных режимов лечения: монотерапии ИФН-альфа 2b, комбинированной ПВТ ИФН-альфа или пегилированным ИФН-альфа 2b и рибавирином в течение 48 недель. Более чем у трети больных, у которых был достигнут УВО, улучшилась гистологическая картина (ГИС и ИГА) в печени, морфологическая динамика отмечена также у трети больных без вирусологического ответа [16]. У большинства пациентов (более 60 %) морфологическая картина стабилизировалась. Анализ биопсий печени у больных ХГС, участвовавших в 4 многоцентровых исследованиях по эффективности ПВТ, показал, что у 75 (49 %) из 153 пациентов с ЦПС после окончания терапии ГИС (уровень фиброза) снизился на 1–3 балла, что позволяет говорить о возможности регресса ЦПС при настойчивой и целенаправленной ПВТ [17].
Известно, что употребление алкоголя значительно повышает смертность при вирусных ЦП: 5-летняя выживаемость больных достигает лишь 43 %, значительно отличаясь в группах ЦП Чайлд А (66 %), Чайлд В (50 %) и Чайлд С (25 %). При продолжающемся приеме алкоголя риск смерти у больных ЦПC повышается в случае наличия таких факторов, как пожилой возраст, печеночно-клеточная дисфункция Чайлд И или С, желудочно-кишечное кровотечение, сочетанная вирусная инфекция (HBV, HCV), курение и отсутствие признаков острого алкогольного гепатита при биопсии печени. Среди механизмов влияния алкоголя на прогресс HCV-инфекции отмечают активацию репликации, повышение разнообразия квазивидов и мутаций вируса, усиление апоптоза гепатоцитов, подавление иммунного ответа хозяина и нарастание стеатоза, повышение уровня железа в печени. Все это ведет к быстрому развитию болезни, высокой частоте формирования ЦПС и ГЦК, более выраженным гистологическим изменениям в печени (ГИС) и низкой эффективности интерферонотерапии. Эффективность ПВТ при ХГC у лиц, употребляющих алкоголь, в 3 раза ниже стандартных показателей УВО: при монотерапии ИФН-альфа УВО снижается до 7–8 % по сравнению с 25 % у больных, не употребляющих алкоголь; при комбинированной терапии – до 12–14 % по сравнению с 41 %. Не существует безопасных доз алкоголя для больных ХГC. Рекомендуется полный отказ от его приема за 6 месяцев до предполагаемой ПВТ. Это улучшает результаты противовирусного лечения, однако УВО не достигает показателей, свойственных больным, не употреблявшим алкоголь в прошлом [5].
Таким образом, обязательным условием ПВТ ХГC является отказ от приема алкоголя за 6 месяцев до предполагаемого лечения, в течение всего периода терапии и 3-летнего наблюдения за результатом лечения. Показано, что возврат к приему алкоголя после окончания ПВТ повышает риск обострения ХГC и возврата виремии.
У больных ХГС на стадии цирроза или при наличии мостовидного фиброза в печени риск развития побочных эффектов интерферонотерапии выше, чем при менее продвинутых стадиях фиброза. Показано также, что в целом частота их выявления и необходимости прекращения ПВТ существенно не отличаются в группах больных, леченных пегилированным ИФН-альфа или ИФН-альфа в стандартном режиме. В то же время показано, что пегилированный ИФН-альфа 2a обладает более выраженным миелосупрессивным действием, чем ИФН-альфа 2b. Гематологическая токсичность при применении пегилированных ИФН-альфа проявляется в первые 4 недели лечения, затем достигается устойчивый уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Особенно быстро их число снижается после первой дозы препаратов.
ПТВ назначают больным компенсированным ЦПС с уровнем лейкоцитов 3500/мм3 и тромбоцитов 50000/мм3. При снижении уровня нейтрофилов до 750/мм3, а уровня тромбоцитов до 20000/мм3 интерферонотерапию отменяют.
Модификация дозы пегилированного ИФН-альфа или рибавирина (снижение дозы или отмена препарата) в связи с побочными эффектами отмечена у 50 % больных ЦПС. В зависимости от достижения РВО на 12 неделе лечения предложены различные варианты лечения ЦПC: продолжение комбинированной терапии в максимально эффективных дозах в течение 36 недель при достижении РВО, лечение небольшими дозами пегилированного ИФН-альфа 2b (0,5 мкг/кг) в течение 5 лет при отсутствии РВО на 4 неделе (EPIC3) или малыми дозами пегилированного ИФН-альфа 2a (90 мкг) в течение 4 лет (HALT-С).
Определены показания к повторным курсам ПВТ: наличие 2 или 3 генотипов HCV, частичный ответ при предшествующем курсе ПВТ, F3 и F4 стадии фиброза. Противопоказаниями к повторным курсам лечения являются: пожилой возраст, 1 генотип, ЦПС с гипербилирубинемией, высокая вирусная нагрузка, высокий индекс массы тела, минимальные изменения в печени при биопсии (ИГА менее 4 баллов) и продолжающееся употребление алкоголя или наркотиков.
Таким образом, ПВТ компенсированного цирроза печени при ХГС решает ряд следующих задач: замедление декомпенсации цирроза, снижение смертности от его осложнений (кровотечение из варикозно расширенных вен, печеночно-клеточная недостаточность и т. д.), предотвращение развития ГЦК и профилактика реактивации инфекции после трансплантации печени, а также улучшение качества жизни больных и обеспечение их социальной реабилитации. Несомненно, что на ранних стадиях HCV-инфекции ПВТ дает лучшие результаты: частота УВО при лечении острого гепатита С достигает 90 %, ХГС – 60–70 %, что превышает эффективность лечения ЦПС пегилированными ИФН-альфа и рибавирином (30–50 %). Наш опыт ПВТ ХГС низкой степени активности позволяет говорить о высокой эффективности лечения данной категории больных. Используя комбинацию пегилированного ИФН-альфа 2b (1,5 мкг/кг) и рибаверина (более 10,6 мг/кг) при лечении первичных больных с небольшим сроком заболевания (5,9 ± 5,7 лет), преимущественно низкой степенью активности и слабым фиброзом (F1), а также низкой вирусной нагрузкой, мы получили устойчивый вирусологический ответ в 86 % случаев, в т. ч. у 77 % пациентов с 1 генотипом HCV, включая 5 больных на стадии ЦПС [21]. Аналогичные высокие результаты (УВО 91,6 %) отмечены нами при индукционной терапии ХГС с применением ИФН-альфа 2b и рибаверина [22].
