Одним из наиболее значимых научных достижений прошлого века признано открытие синтеза женских половых стероидов – гормонов, отвечающих за репродуктивную функцию. Это событие стало новым этапом в развитии контрацепции. Тридцать восемь лет прошло с момента, когда в 1923 г. австрийский физиолог Ludwig Haberlant предложил использовать гормоны для “гормональной стерилизации”, до появления в 1961 г. первого одобренного FDA США противозачаточного средства Эновид, содержащего 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела ацетата. Создание оральных контрацептивов (ОК) стало революцией в контрацепции, т. к. эти препараты обладали почти 100 %-ной эффективностью.
История ОК характеризуется непрерывным развитием, поиском новых, более эффективных и безопасных средств. В процессе усовершенствования менялся их количественный и качественный состав. Первые ОК содержали высокие дозы как эстрогенов, так и прогестагенов. Однако способность эстрогенов активировать прокоагуляционные факторы системы гемостаза привела к тому, что в 1960-е гг. у получавших ОК женщин наметилось увеличение частоты тромбозов и тромбофлебита, риск смерти от тромбоэмболии возрос на 40 %. Снижение дозы этинилэстрадиола до 50 мкг сопровождалось значительным уменьшением частоты этих побочных действий. В последующем было показано, что прогестагены также могут способствовать возникновению осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В результате исследователи пришли к выводу о целесообразности снижения дозировок обоих гормонов, входящих в состав ОК.
Особого внимания заслуживают прогестагены нового поколения, к числу которых относятся дезогестрел, гестоден, норгестимат. Высокое сродство к рецепторам прогестерона позволило использовать их в низких дозах для надежной контрацепции. Основное достоинство указанных прогестагенов заключается в незначительности воздействия на липидный спектр крови. Это позволяет обеспечивать практически полную безопасность современных низкодозированных ОК с учетом противопоказаний к их применению. В настоящее время дозы эстрогенного компонента в ОК снижены в 3–5 раз, а гестагенного – в 5–20 раз по сравнению с монофазными контрацептивами первого поколения. В настоящее время, согласно рекомендациям ВОЗ, доза эстрогенного компонента в ОК не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола.
Когда в 1960-е гг. создавались первые ОК, никто не предполагал наличие у них помимо собственно контрацептивного действия ряда лечебно-профилактических эффектов, оказывающих воздействие на весь организм женщины. Многолетние эпидемиологические исследования показали, что женщины, использовавшие ОК реже, чем не принимавшие их, сталкивались с рядом гинекологических и общесоматических проблем. Поэтому современные ОК прочно вошли в гинекологическую практику в качестве как инструмента, регулирующего рождаемость, так и средства для сохранения и восстановления репродуктивной функции.
В процессе усовершенствования ОК помимо изменения их количественного и качественного состава были разработаны альтернативные схемы применения этих препаратов с целью достижения наибольшего “неконтрацептивного” лечебно-профилактического действия. Речь, в частности, идет о пролонгированном режиме их использования.
Пролонгированный режим применения комбинированных ОК (КОК) предполагает их непрерывный прием без обычного 7-дневного перерыва с целью отсрочки очередной менструальноподобной реакции. В результате общее количество менструаций уменьшается. При этом не только эффективно предотвращается нежелательная беременность, но и снижаются риски развития ряда заболеваний [5].
Если раньше женщина имела в течение жизни около 160 овуляций, то в настоящее время их число возросло почти в 3 раза – до 450. Такое количество овуляций и менструаций приводит к резким колебаниям уровня гормонов и как следствие – к десинхронизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что ведет к повышению частоты развития различных гинекологических заболеваний.
Исторически сложилось так, что с целью имитации нормального менструального цикла КОК принимаются по стандартной схеме: 21 день с последующим 7-дневным перерывом. Такой режим приема облегчает врачу объяснение, а женщине – понимание механизма действия ОК. Среди женщин, предпочитающих иметь на фоне приема ОК регулярные кровотечения отмены, основной причиной такого решения является страх развития беременности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение, что менструация – это естественный процесс. Регулярные кровотечения отмены на фоне применения ОК напоминают нормальный овуляторный цикл и поэтому позволяют женщине убедиться, что беременность у нее не развилась. Однако женщины, считающие, что при применении ОК у них сохраняется нормальный менструальный цикл, заблуждаются: ежемесячное кровотечение возникает у них не как следствие ряда последовательных гормональных и физиологических изменений в организме, а в результате резкого падения концентрации гормонов в крови после отмены препарата. В действительности менструальные циклы на фоне приема ОК представляют собой искусственные циклы, сопровождающиеся обратимой инфертильностью, поэтому, если женщина не планирует беременность, никакой необходимости в регулярных кровотечениях для нее нет.
В начале текущего столетия группа известных ученых и врачей выдвинула концепцию, согласно которой ежемесячные овуляция и менструация не являются необходимыми, а в определенных случаях ввиду значительных колебаний уровней гормонов представляют риск для здоровья, способствуя развитию анемии, артрита, бронхиальной астмы, дисменореи, эндометриоза, миомы матки, предменструального синдрома [6].
Следует также отметить, что далеко не все женщины отдают предпочтение стандартным схемам применения КОК. По данным различных исследований, только 30 % женщин хотят иметь ежемесячные кровотечения, 27 % – предпочитают иметь менструации каждые 3, 6 или 12 месяцев, а 40 % – вообще не желают их иметь [4, 7]. Причинами отказа от регулярных менструаций могли быть желание уменьшить их клинические проявления и снизить кровопотерю, потребность в улучшении личной гигиены, сексуальные проблемы, стремление к повышению качества жизни.
Все эти обстоятельства и послужили предпосылками для внедрения в практику пролонгированного режима приема КОК.
Следует подчеркнуть, что такое использование КОК известно достаточно давно. В течение многих лет врачи назначали КОК для отсрочки менструации по медицинским показаниям, например при дисменорее или избыточной кровопотере, но также и в период отпусков или по другим социальным или профессиональным показаниям. Схемы с продленным циклом могут служить примером медицинского вмешательства, которое врачи и пациенты начали широко применять еще до проведения его углубленных клинических исследований.
В последнее время использование КОК в пролонгированном режиме становится все более популярным. Крупными фармацевтическими компаниями разрабатываются новые препараты, изначально предусматривающие пролонгированный режим применения. Например, в конце 2003 г. в США одобрено использование нового низкодозированного КОК, содержащего левоноргестрел, специально разработанного для уменьшения общего числа менструаций (с 13 до 4 в год).
Механизм действия КОК достаточно сложен. На сегодняшний день общепризнанной является концепция, согласно которой действие этих препаратов осуществляется на пяти различных уровнях.
Во-первых, КОК действуют центрально на уровне гипоталамо-гипофизарной системы. Известно, что их эстрогенный компонент, являющийся супрессором овуляции, подавляет циклическую секрецию гонадотропин-релизинг гормона в гипоталамусе, что ведет к блокаде секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), снижению овариальной активности и нарушает созревание фолликулов. В результате такого действия эстрогенов отсутствует и циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови. Как следствие – не происходит стимуляции пика лютеинизирующего гормона в середине цикла, что в совокупности с отсутствием зрелых фолликулов и обусловливает подавление овуляции. В ряде исследований также показана корреляция между способностью стероидов активировать обмен дофамина в дофаминергических нейронах тубероинфундибулярной зоны гипоталамуса и вызываемой ими блокадой овуляции (Fuxe K. и соавт., 1971). Эти данные позволяют рассматривать КОК как препараты нейротропного действия.
Во-вторых, КОК оказывают непосредственное влияние на яичники (овариальный механизм действия). Секреция эстрогенов под их воздействием снижается в 2 раза. Содержание эстрадиола в плазме становится очень низким и обычно соответствует ранней пролиферативной фазе. Внешний вид яичников сходен с таковым у постменопаузальных женщин – они уменьшены в размерах и содержат много атретических фолликулов. Прямое действие ОК на яичник подтверждается тем обстоятельством, что на фоне их приема нарушается ответная реакция на введение экзогенных гонадотропинов и, как правило, исчезают фолликулярные кисты.
В-третьих, под влиянием КОК замедляются перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.
В-четвертых, КОК способствуют снижению содержания сиаловой кислоты в слизи цервикального канала, что ведет к изменению ее биохимических свойств. Слизь становится более вязкой и резистентной для пенетрации сперматозоидов.
В-пятых, КОК могут влиять на эндометрий, нарушая имплантацию бластоцисты. Под их воздействием эндометрий подвергается быстрому регрессу в пролиферативной фазе и в нем происходит преждевременная секреторная трансформация желез, а иногда имеют место атрофические изменения; в строме отмечается децидуальноподобная трансформация. При воздействии КОК на эндометрий стромальный компонент всегда преобладает над железистым. Железы не достигают полного развития, как это характерно для нормального менструального цикла, что приводит к появлению абортивной секреции в эпителии. Значительные изменения претерпевает и сосудистая сеть эндометрия: имеет место полное угнетение развития спиральных артерий, а вместо них формируется разветвленная сеть капилляров, особенно в поверхностных слоях слизистой оболочки матки. Все это ведет к тому, что эндометрий становится малопригодным для имплантации, и развитию бластоцисты.
При использовании КОК по стандартной схеме отмечается рост ФСГ с 3–4-го дня 7-дневного перерыва в их приеме, что может приводить к росту фолликулов до 8–10 мм в диаметре и как следствие – повышению продукции эстрадиола. Это особенно важно учитывать при таких гинекологических заболеваниях, как синдром поликистозных яичников, миома матки и эндометриоз.
При применении КОК в непрерывном режиме наблюдаются лучшая супрессия ФСГ и отсутствие фолликулярного роста, что свидетельствует о стабилизации гормональной активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В результате снижается риск развития дисгормональных гинекологических заболеваний.
В состав КОК входят синтетические эстрогены и прогестагены, по структуре близкие к натуральным, но существенно превосходящие их по активности. Основным эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол. В зависимости от прогестагенного компонента КОК делятся на препараты:
- первого поколения, содержащие норэтинодрел, норэтинодрона ацетат или этинодиола диацетат
- второго поколения, содержащие норгестрел, норэтистерон или левоноргестрел
- третьего поколения, содержащие гестоден, дезогестрел или норгестимат
Эффективность прогестагенов определяется по способности блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Прогестагены наряду с гестагенным влиянием обладают и другими биологическими эффектами (см. таблицу).
Основным отличием современных прогестагенов от более ранних является высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволяют свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. Мерой селективности прогестагена является соотношение его максимальной концентрации, при которой он начинает проявлять андрогенные свойства, к минимальному количеству, необходимому для прогестагенного ответа. Чем выше селективность прогестагена, тем меньше риск связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов. В исследовании Kloosterboer Н. (1988) относительный аффинитет связывания с прогестероновыми рецепторами составлял для гестодена 350 %, для 3-кетодезогестрела (активного метаболита дезогестрела) – 260 %, для левоноргестрела – 135 % [3]. При этом сродство к рецепторам тестостерона составляло для 3-кетодезогестрела – 6,5 %, для гестодена – 13,4 % и для левоноргестрела – 15,3 %.
Индекс селективности, являющийся соотношением концентраций прогестагена, необходимых для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кетодезогестрела 40, для гестодена 25, для левоноргестрела 8,8. Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, на 80–100 % сохраняют активность после прохождения через печень.
В настоящее время во всем мире в схемах пролонгированного применения КОК в основном используются низкодозированные прогестагендоминантные препараты, содержащие дезогестрел (прогестаген третьего поколения), обладающий высоким сродством к рецепторам прогестерона [1]. Даже очень небольшой дозы дезогестрела достаточно для эффективного подавления овуляции. Еще в 1998 г. Kloosterboer Н. отметил, что активный метаболит дезогестрела – этоногестрел (3-кетодезогестрел) – обладает очень высокой аффинностью к рецепторам прогестерона и низким сродством к рецепторам андрогенов [3]. Показано, что 3-кетодезогестрел имеет выраженное антигонадотропное действие и, несмотря на появление новых прогестагенов, остается представителем этого класса с самой высокой прогестагенной активностью [1, 4].
Установлено, что дезогестрел обеспечивает 100 %-ное подавление овуляции в суточной дозе 60 мкг (Cullberg и соавт., 1982). При этом в каждой таблетке современных КОК, включающих этот прогестаген, содержится 150 мкг дезогестрела, что эквивалентно 2,5 дозам, необходимым для полного подавления овуляции. Столь сильное ингибирующее влияние низкодозированных КОК на овуляцию показано van der Vange и соавт. (1986), которые изучали влияние семи препаратов этой группы на овариальную функцию посредством ультразвуковых исследований и определения плазменных уровней 17бета-эстрадиола и прогестерона. Развитие фолликулов среди женщин, принимавших низкодозированные КОК, было значительно менее выраженным, чем при использовании других ОК.
Исследования, проведенные в последние годы, указывают на положительное лечебно-профилактическое действие КОК при различных гинекологических заболеваниях, которое не связано непосредственно с их контрацептивным эффектом. В то же время и контрацептивный, и лечебный эффекты КОК обусловлены одним и тем же механизмом действия, основанным на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов. Механизм действия КОК на отдельные звенья репродуктивной системы неоднозначен и может варьироваться в зависимости от вида и дозы препаратов, длительности приема и исходного состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.
В настоящее время наиболее хорошо изучены лечебные аспекты применения монофазных КОК. В частности, показано, что частота внематочной беременности снижается при использовании этих препаратов более чем в 2 раза, а воспалительных заболеваний органов малого таза – на 50–70 %. Последний эффект обусловлен воздействием прогестагенного компонента КОК на цервикальную слизь, затрудняющим восходящее проникновение различных возбудителей инфекции в матку, маточные трубы и яичники. Кроме того, при применении КОК отмечается существенное снижение (до 90 %) частоты развития ретенционных образований яичников. Также КОК купируют симптомы манифестной овуляции. Наконец, монофазные КОК эффективны в лечении предменструального синдрома, что связано со стабилизацией уровня яичниковых стероидов на протяжении менструального цикла.
Отмечено положительное действие КОК при эндометриозе (Parazzini F. и соавт., 1994). По данным Пшеничниковой Т.Я. (1993), эффективность применения этих препаратов при малых формах эндометриоза и аденомиозе I степени составила 58 %.
Каждые 5 лет приема КОК на 17 % снижают риск возникновения миомы матки. Также при этом заболевании применение КОК является одним из этапов комплексного консервативного лечения.
При синдроме поликистозных яичников применение КОК приводит к снижению уровней лютеинизирующего гормона и тестостерона с определенным терапевтическим эффектом.
Обращает на себя внимание позитивное воздействие КОК на частоту развития доброкачественных и злокачественных опухолей яичников. Выраженность этого эффекта КОК зависит от продолжительности их применения. Показано, что их прием в течение 5 лет и более приводит к двукратному снижению риска развития указанных новообразований. Известно, что фактором риска возникновения рака яичников является “непрерывная овуляция”, обусловливающая травматизацию поверхностного эпителия яичников с последующей репарацией эпителия на протяжении всего репродуктивного периода. С учетом того что применение КОК блокирует овуляции, профилактическое действие этих препаратов в отношении развития рака яичников представляется вполне логичным. Протективный эффект сохраняется в течение по крайней мере 10 лет после прекращения приема КОК.
Доказано, что применение КОК снижает риск развития рака эндометрия. Это связано не только с их специфическим антипролиферативным воздействием на эндометрий, но и с прямым тормозящим влиянием КОК на митотическую активность эндометриальных клеток. Риск заболевания уменьшается приблизительно на 20 % после годичного приема КОК и приблизительно на 50 % после 4-летнего их применения. Имеются указания, что протективный эффект КОК в отношении рака эндометрия сохраняется до 15 лет после прекращения их приема.
Снижается при применении КОК и частота развития доброкачественных опухолей молочной железы, что обусловлено ингибирующим влиянием этих препаратов на пролиферативные процессы в указанном органе. В частности, частота фиброзно-кистозной мастопатии снижается при использовании КОК на 50–75 % (La Vecchia C. и соавт., 1996). Имеются данные, что применение КОК на 40 % снижает риск развития колоректального рака.
Использование КОК снижает частоту дисфункциональных маточных кровотечений. В эндометрии при этом уменьшаются митотическая активность клеток, количество и диаметр желез, снижается отек стромы. При применении КОК облегчаются симптомы дисменореи, в развитии которой ведущую роль играет локальное увеличение содержания метаболитов арахидоновой кислоты – простагландинов F2а и Е2, тромбоксана А2, а также вазопрессина. КОК снижают эстрогенное влияние на эндометрий и уменьшают высвобождение перечисленных субстанций.
Снижают КОК и частоту возникновения железодефицитной анемии (до 50 % при приеме в течение года). Это обусловлено уменьшением потери крови во время менструальноподобных реакций, которые, как правило, значительно короче и менее обильны, чем менструации.
КОК обладают терапевтическим действием при гиперандрогении и связанных с ней патологических состояниях кожи у женщин (гирсутизм, акне, алопеция, себорея). Доказан их положительный эффект на минеральный обмен в костной ткани. Длительное применение КОК способствует увеличению плотности костной ткани, что снижает риск возникновения остеопороза в постменопаузе [2].
Прием КОК является оптимальным методом лечения женщин с врожденными и наследственными коагулопатиями (болезнь Виллебранда, дефицит фактора VII, носительство гемофилии А, тромбоцитопатия). Применение КОК уменьшает геморрагические проявления этих заболеваний, в т. ч. гиперменорею и частоту апоплексии яичника, снижая уровень нетрудоспособности таких больных. Также отмечено положительное действие КОК при язвенной болезни, ревматоидном артрите, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.
По данным различных авторов, все вышеперечисленные “неконтрацептивные” терапевтические эффекты КОК проявляются и при пролонгированном режиме их применения. Более того, пролонгированный режим усиливает положительное действие КОК, обеспечивая дополнительный лечебный эффект при предменструальном синдроме, синдроме поликистозных яичников, миоме матки и эндометриозе.
В результате проведенного в 2002 г. исследования с участием 318 женщин установлено, что увеличение длительности приема КОК с укорочением перерывов в их применении в 4 раза снижает тяжесть и частоту “симптомов отмены” (дисменореи, головной боли, отечности, болезненности молочных желез). Было отмечено, что почти все встречающиеся при применении КОК побочные эффекты проявляются в основном во время 7-дневного перерыва в их приеме [5].
Таким образом, пролонгированный режим применения низкодозированных КОК обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционным подходом. К их числу относятся:
- Сокращение количества менструаций, что соответствует пожеланиям большинства женщин
- Сокращение количества побочных эффектов на фоне применения КОК (тошноты, головной боли и т. д.), связанных с 7-дневным перерывом в их приеме
- Дополнительный лечебный эффект при предменструальном синдроме, синдроме поликистозных яичников, миоме матки, эндометриозе
Сегодня современные КОК благодаря их высокой эффективности, а также минимальному биохимическому, метаболическому и иммунологическому воздействию на организм женщины занимают лидирующие позиции среди оральных гормональных контрацептивов. Более 90 % женщин, применяющих гормональные контрацептивы, используют именно низко- и микродозированные КОК, в состав которых входят прогестагены третьего поколения. С учетом преимуществ, обеспечиваемых при пролонгированном приеме низкодозированных КОК, необходимо широко внедрять данный режим, что безусловно позволит повысить качество жизни женщин.
