ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Проспективное нерандоми-зированное исследование: применение платиносодержащей химиотерапии с митомицином при рецидивах BRCA1-ассоциированного рака яичника

Х.Б. Котив (1, 2), М.Г. Яковлева (1), А.П. Соколенко (1), Т.В. Городнова (1), А.О. Иванцов (1), Е.А. Некрасова (1), О.А. Смирнова (1), А.А. Сидорук (1, 2), Н.Э. Бондарев (1), И.Е. Мешкова (1), Н.А. Микая (1), С.В. Петрик (1), А.Ф. Урманчеева (1, 2), Е.А. Ульрих (1, 2), С.А. Проценко (1), А.М. Беляев (1, 2), Е.Н. Имянитов (1, 2), И.В. Берлев (1, 2)

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Актуальность. BRCA1-ассоциированный рак яичника (РЯ) демонстрирует высокую чувствительность к ДНК-повреждающим агентам, однако наиболее эффективная схема лекарственной терапии при рецидивах заболевания не определена.
Цель исследования: оценка клинической эффективности платиносодержащей химиотерапии с митомицином при рецидиве РЯ у носителей мутации в гене BRCA1.
Методы. В исследование были включены 12 больных с рецидивом BRCA-ассоциированного РЯ, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2015 по 2017 г. Препараты митомицин (10 мг/м2) и цисплатин (100 мг/м2) или карбоплатин (AUC6) вводили внутривенно каждые 3–4 недели.
Результаты. У 5/12 (41,67%) больных выявлен полный клинический регресс опухоли, у 5/12 (41,67%) – частичный регресс, у 2/12 (16,67%) – стабилизация заболевания. У всех больных на фоне лечения наблюдалось снижение уровня онкомаркера Са-125. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,5 месяцев. Токсичность 3–4-й степени, согласно критериям NCI CТC, выявлена у 4/12 (33,33%) больных.
Заключение. Результаты работы могут служить основанием для планирования рандомизированного исследования по изучению эффективности и токсичности комбинированной платиносодержащей химиотерапии с митомицином при рецидивах BRCA1-ассоциированного РЯ.

Ключевые слова

рак яичника
BRCA1
платиносодержащая химиотерапия
митомицин

Введение

Рак яичника (РЯ) занимает 7-е место в структуре онкологических заболеваний у женщин и 4-е место среди опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы, тела и шейки матки. Несмотря на внедрение современных методов терапии, по-прежнему результаты лечения пациентов остаются неудовлетворительными, РЯ занимает лидирующую позицию по показателям смертности среди онкогинекологической патологии, что в первую очередь обусловлено прогрессированием заболевания. В течение первых двух лет рецидивы диагностируют у 75–80% больных [1–3].

В последние годы научные исследования направлены на индивидуализацию лекарственного лечения на основании выявления молекулярных маркеров – предикторов эффективности терапии. Наследственный РЯ занимает особое место в структуре онкогинекологических заболеваний, характеризуясь уникальной чувствительностью к ряду химиопрепаратов. При инактивации генов BRCA нарушается механизм репарации двуцепочечных разрывов ДНК, что является ключевым событием в развитии хромосомной нестабильности и трансформации клеток, определяющим высокозлокачественный фенотип опухоли. Недостаточные функциональные возможности систем репарации ДНК в клетке опухоли предоставляют универсальное «терапевтическое окно» для лечения платиносодержащими препаратами и другими ДНК-повреждающими агентами.

Выбор схем лекарственной терапии для лечения рецидивов заболевания основывается на продолжительности бесплатинового интервала. Алгоритмы лечения платиночувствительных рецидивов наследственного РЯ аналогичны таковым при спорадической форме заболевания. Однако у больных BRCA-ассоциированным РЯ понятие платинорезистентности (длительность бесплатинового интервала <6 месяцев) неоднозначно, т.к. в этот период опухоль продолжает демонстрировать чувствительность к платиносодержащей химиотерапии (ПСХТ). В исследовании K. Alsop et al. (2012) показано, что 80% пациенток (8 из 10 больных) с рецидивом заболевания в срок <6 месяцев от последнего введения платиносодержащей схемы ответили на ПСХТ [4]. Некоторые авторы рекомендуют продлевать бесплатиновый интервал у пациентов с платинорезистентным рецидивом в классическом значении для повышения чувствительности к препаратам на основе платины в последующее время. Возможной опцией является назначение пегилированного липосомального доксорубицина [5] или еженедельного введения паклитаксела с бевазицумабом или без него на основании данных исследования AURELIA [6, 7].

Паклитаксел является эффективным химиопрепаратом для лечения больных РЯ в первой линии терапии и при рецидивах заболевания. Однако в контексте лечения BRCA-ассоциированного РЯ в некоторых исследованиях показана более низкая чувствительность опухоли к антимикротрубочковым агентам [8–10].

В то же время опубликованы противоположные данные, в которых показано отсутствие влияния носительства мутации в гене BRCA на эффективность терапии паклитакселом. В своей работе К. Leunen et al. (2009) продемонстрировали 100%-ный ответ (75%-ный частичный регресс, 25%-ный полный регресс) на терапию 6 больных РЯ по поводу платиночувствительного рецидива dose-dense-режимом «паклитаксел и карбоплатин» [11].

В исследованиях D.P. Tan et al. (2013) 26 пациенток при рецидиве РЯ получали монотерапию паклитакселом, общий ответ составил 46% (у 12 из 26 пациентов) [12]. Интересно, что объективный ответ на лечение был выше у больных с платиночувствительным рецидивом заболевания (80 против 36%, р=0,04) [12]. Также в исследовании показано, что у больных с платиночувствительным рецидивом время до прогрессирования было значимо выше (42 против 21 недели, р=0,003) [12]. Кроме того, эффект противомикротрубочковых препаратов оказался не зависимым от функции гена BRCA2 [13, 14].

В ретроспективном исследовании, проведенном Т. Safra et al. (2014), не получено статистически значимых различий во времени до прогрессирования после монотерапии паклитакселом у больных BRCA-ассоциированным РЯ по сравнению со спорадической формой заболевания (p=0,572) [15].

В целом данные свидетельствуют о том, что эквивалентная эффективность паклитаксела наблюдалась в обеих группах пациентов независимо от статуса гена BRCA.

В исследовании D.M. Hyman et al. (2011) показано отсутствие ответа на лечение топотеканом, ингибитором топоизомеразы I, у 9 больных РЯ – носителей мутации в гене BRCA в качестве терапии 2-й линии. Авторы исследовали эффективность топотекана при лечении рецидива РЯ у носителей мутации и у пациенток со спорадическим РЯ. Общий ответ в первой группе составил 0%, во второй – 27%. Медиана безрецидивного периода в первой группе составила 1,7 месяца, во второй – 2,5 (p=0,057) [16]. T. Safra et al. (2014) не выявили статистически значимой разницы в выживаемости без прогрессирования (ее медиана составила в группах сравнения 4,0 месяца) у пациенток – носителей мутации в гене BRCA и у пациенток без мутации при терапии топотеканом. Остается неизвестным факт, по какой причине результаты лечения больных BRCA-ассоциированным РЯ ингибиторами топоизомеразы II оказываются выше по сравнению с ингибиторами топоизомеразы I. Возможное объяснение заключается в дополнительном цитотоксическом эффекте при терапии доксорубицином. Кроме ингибирования топоизомеразы II цитостатик интерколлируется в ДНК, приводит к дополнительным двуцепочечным разрывам нитей, подавляет синтез ДНК, повышает образование свободных радикалов в клетке [17]. Дополнительным эффектом пегилированного липосомального доксорубицина является стимуляция Т-клеточного иммунитета, направленного на опухолевую ткань [18].

Митомицин с 1980-х гг. применяли для лечения эпителиального РЯ как в монорежиме, так и в составе комбинированной ХТ. В пилотном исследовании V.М. Moiseyenko et al. (2014) у 12 больных BRCA-ассоциированным РЯ, получавших многочисленные курсы ХТ по поводу рецидивов заболевания, исследована эффективность монотерапии препаратом митомицин. Полный клинический регресс зафиксирован у 1 пациентки (8%), у 2 (17%) – частичный, у 6 (50%) – стабилизация заболевания [19].

В исследованиях показана высокая эффективность ХТ по схеме цисплатин и митомицин в неоадъювантном режиме у больных BRCA1-ассоциированным РЯ [20, 21]. Про-должается поиск эффективных схем лекарственной терапии при прогрессировании РЯ у носителей мутации в гене BRCA1.

Цель настоящей работы: оценка клинической эффективности ПСХТ в комбинации с митомицином при лечении рецидивов BRCA1-ассоциированного РЯ.

Методы

В исследование были включены 12 больных с рецидивом BRCA-ассоциированного РЯ, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2015 по 2017 г.

Пациентки были тестированы на носительство мутаций в генах BRCA1 с.5266dupC, BRCA1 с.4034delA, BRCA1 с.68_69delAG методом аллель-специфической ПЦР, в отсутствие повторяющихся мутаций выполнено секвенирование экзонов и примыкающих участков интронов гена BRCA1. Мутация BRCA1 c.5266dupC определена у 9/12 (75%) женщин, BRCA1 c.68_69delAG – у 1/12 (8,33%), BRCA1 c.4034delA – у 1/12 (8,33%), BRCA1 c.1961delA – у 1/12 (8,33%).

Средний возраст на момент регистрации рецидива составил 51,8±4,2 года (диапазон от 44 до 59 лет). Согласно классификации FIGO-2014, больные были распределены по стадиям следующим образом: IC-стадия диагностирована у 1/12 (8,33%) пациентки, IIВ – у 1/12 (8,33%), IIIC – у 9/12 (75%), IVB – у 1/12 (8,33%).

Первичный этап лечения 5/12 (41,67%) больных заключался в выполнении циторедуктивной операции с последующей адъювантной химиотерапией, 7/12 (58,33%) больных получили предоперационную ХТ с последующим хирургическим лечением и адъювантной ХТ. У 3/12 (25%) пациенток в анамнезе – комбинированное лечение по поводу первично-множественных опухолей. В среднем больные получили 1,6±1,2 линии ХТ (диапазон от 1 до 5). У 9/12 (75%) больных развился палтиночувствительный рецидив заболевания, у 3/12 (25%) – платинорезистентный. При анализе характера рецидивов канцероматоз брюшины выявлен у 5/12 (41,67%) больных, сочетание канцероматоза брюшины и метастатического поражения печени – у 2/12 (16,67%), сочетание канцероматоза брюшины и метастатического поражения лимфатических узлов – у 1/12 (8,33%), поражение лимфатических узлов – у 3/12 (25%), множественные метастатические очаги в головном мозге и шейном отделе спинного мозга – у 1/12 (8,33%). Общее онкологическое состояние исследуемых пациенток по шкале ВОЗ-ECOG соответствовало 0-й и 1-й степени. Общая характеристика больных представлена в табл. 1.

Пациентки получали ХТ по схеме «МР» – цисплатин (100 мг/м2) и митомицин (10 мг/м2) – каждые 21–28 дней. Препараты вводили на фоне корригирующей терапии, суммарной дозы гидратационной нагрузки 4–4,5 литра. В течение 3 дней после ХТ проводили профилактику высокой эметогенной токсичности. В связи со снижением скорости клубочковой фильтрации <60 мл до начала лечения одна пациентка получила комбинацию карбоплатина (AUC6) с митомицином (10 мг/м2). Клиническую эффективность терапии оценивали в соответствии с критериями RECIST1.1 и GCIG. Токсичность оценивали по шкале NCI CTC AE v.4.0. Очередной цикл ХТ проводили при нормализации показателей клинического и биохимического анализов крови: тромбоциты >100×109/л, лейкоциты >4,0×109/л, креатинин <1,5×ВГН (верхняя граница нормы) мкмоль/л, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ <2,5 ВГН ЕД, билирубин <1,5×ВГН мкмоль/л.

Все пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании и публикацию данных. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (протокол № 15 от 17.12.2015).

Результаты

В зависимости от ответа на проводимую терапию в среднем пациентки получили 6,3±1,4 цикла (диапазон от 5 до 10 циклов) комбинированной ПСХТ с митомицином (табл. 2).

При оценке клинической эффективности терапии объективный ответ зарегистрирован у 12/12 (100%) пациенток, случаев прогрессирования заболевания на фоне лечения не выявлено. Полный клинический регресс наблюдался у 5/12 (41,67%) больных, частичный – у 5/12 (41,67%), стабилизация заболевания – у 2/12 (16,67%) пациенток. У всех больных на фоне лечения наблюдалось снижение уровня онкомаркера СА-125, средний уровень СА-125 после завершения терапии составил 21,05±25,2 ЕД/мл (диапазон от 8 до 100 Ед/мл).

Проанализированы показатели выживаемости до прогрессирования. Медиана наблюдения за больными составила 9,3 месяца (диапазон от 7,5 до 36 месяцев). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,5 месяцев.

Токсичность 3–4-й степеней, согласно критериям NCI CТC, наблюдалась у 4/12 (33,33%) больных. У 1/12 (8%) больной развилась тромбоцитопения 3-й степени. Применение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора потребовалось 4/12 (33,33%) пациенткам в связи с развитием лейкопении 3-й и нейтропении 4-й степеней.

Обсуждение

В настоящее время доклинические и клинические исследования ясно указывают на то, что генетический фон приобретает новую роль в индивидуализации лечения больных РЯ.

Ретроспективные исследования демонстрируют более высокие показатели клинической эффективности, улучшенный прогноз заболевания при применении платиносодержащих схем терапии у больных BRCA-ассоциированным РЯ. Исследование новых схем ХТ является перспективным направлением для повышения показателей выживаемости больных.

Результаты исследования демонстрируют высокую эффективность ПСХТ с митомицином для лечения больных с рецидивом BRCA1-ассоциированного РЯ и в то же время приемлемый уровень токсичности. Изучаемая комбинация цитостатиков показала эффективность для лечения больных как с платиночувствительным рецидивом, так и с платинорезистентным. При оценке клинической эффективности терапии объективный ответ зарегистрирован у всех пациенток, включенных в исследование; случаев прогрессирования заболевания на фоне лечения не выявлено. У всех больных наблюдалось снижение уровня онкомаркера Са-125. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,5 месяцев. Согласно критериям NCI CТC, токсичность 3–4-й степеней наблюдалась в 33,33% случаев.

Результаты исследования могут служить основанием для планирования рандомизированного проспективного исследования по изучению эффективности и токсичности комбинированной ПСХТ с митомицином при рецидивах BRCA1-ассоциированных РЯ для получения данных с более высоким уровнем доказательности и последующей индивидуализацией лечения.

Заключение

В литературе представлены разрозненные данные об эффективности схем лекарственной терапии при рецидивах наследственного РЯ, что обусловлено недостаточным объемом данных, редкостью встречаемой патологии. Выбор оптимальной схемы лекарственной терапии рецидивов BRCA1-ассоциированного рака яичника остается актуальной задачей современной клинической онкологии.

Результаты нашего исследования демонстрируют эффективность сочетания платиновых дуплетов с митомицином для лечения рецидивов BRCA1-ассоциированного РЯ.

Научные данные свидетельствуют, что «генетический портрет» опухоли имеет предиктивное значение в определении чувствительности к лекарственной терапии.

Список литературы

1 Горбунова А.В. Повторные циторедуктивные операции и вторая линия химиотерапии при лечении рецидивов рака яичников. Дисс. канд. мед. наук. М., 2001. C. 132–50.

2. Портнова Н.И. Выявляемость злокачественных опухолей яичников в условиях диспансеризации и причины смерти больных. Дис. канд. мед. наук. 2001. 147 с.

3. Armstrong D.K. Relapsed ovarian cancer: Challenges and management strategies for a chronoic disease. Oncologist. 2002;7(5):20–28.

4. Alsop K., Fereday S., Meldrum C., et al. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response in BRCA Mutation-Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(21):2654–63. Doi: 10.1200/JCO.2011.39.8545.

5. Kaye S.B., Lubinski J., Matulonis U., et al. Phase II, open-label, randomized, multicenter study comparing the efficacy and safety of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol. 2012;30(4):372–79. Doi: 10.1200/JCO.2011.36.9215.

6. Pujade-Lauraine E., Hilpert F., Weber B., et al. Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The AURELIA Open-Label Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2014;32(13):1302–308. Doi: 10.1200/JCO.2013.51.4489.

7. Tan D.S.P., Kaye S.B. Chemotherapy for Patients with BRCA1 and BRCA2–Mutated Ovarian Cancer: Same or Different? Am Soc Clin Oncol. Educ. B. 2015;35:114–21. Doi: 10.14694/EdBook_AM.2015.35.114.

8. Stordal B., Davey R. A systematic review of genes involved in the inverse resistance relationship between cisplatin and paclitaxel chemotherapy: Role of BRCA1. Curr Cancer Drug Targets. Bentham Science. 2009;9(3):354–65.

9. Sung M., Giannakakou P. BRCA1 regulates microtubule dynamics and taxane-induced apoptotic cell signaling. Oncogene. 2014;33(11):1418–28. Doi: 10.1038/onc.2013.85.

10. Hollis R.L., Churchman M., Gourley C. Distinct implications of different BRCA mutations: efficacy of cytotoxic chemotherapy, PARP inhibition and clinical outcome in ovarian cancer. Onco Targets Ther Dove Press. 2017;10:2539–51. Doi: 10.2147/OTT.S102569.

11. Leunen K., Cadron I., Van Gorp T., et. al. Does Paclitaxel-Carboplatin Chemotherapy in a Dose-Dense Regimen Enhance Survival of BRCA-Related Ovarian Cancer Patients? Int J Gynecol Cancer. 2009;19:(9):1501–504. Doi: 10.1111/IGC.0b013e3181bb703f.

12. Tan D.S., Yap T.A., Hutka M., et al. Implications of BRCA1 and BRCA2 mutations for the efficacy of paclitaxel monotherapy in advanced ovarian cancer. Eur J Cancer. 2013;49(6):1246–53. Doi: 10.1016/j.ejca.2012.11.016.

13. Samouëlian V., Maugard C.M., Jolicoeur M., et al. Chemosensitivity and radiosensitivity profiles of four new human epithelial ovarian cancer cell lines exhibiting genetic alterations in BRCA2, TGF?-RII, KRAS2, TP53 and/or CDNK2A. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;54(6):497–504.

14. Tagliaferri P., Ventura M., Baudi F., et al. BRCA1/2 genetic background-based therapeutic tailoring of human ovarian cancer: hope or reality? J Ovarian Res BioMed Central. 2009;2:14. Doi: 10.1186/1757-2215-2-14.

15. Safra T., Rogowski O., Muggia F.M. The Effect of Germ-Line BRCA Mutations on Response to Chemotherapy and Outcome of Recurrent Ovarian Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2014;24(3):488–95. Doi: 10.1097/IGC.0000000000000086.

16. Hyman D.M., Zhou Q., Arnold A.G., et al. Topotecan in patients with BRCA-associated and sporadic platinum-resistant ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancers. Gynecol Oncol. NIH Public Access. 2011;123(2):196–99. Doi: 10.1016/j.ygyno.2011.07.019.

17. Thorn C.F., Oshiro C., Marsh S., et al. Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet Genomics. NIH Public Access. 2011;21(7):440–46. Doi: 10.1097/FPC.0b013e32833ffb56.

18. Mantia-Smaldone G., Ronner L., Blair A., et al. The immunomodulatory effects of pegylated liposomal doxorubicin are amplified in BRCA1− deficient ovarian tumors and can be exploited to improve treatment response in a mouse model. Gynecol Oncol. 2014;133(3):584–90. Doi: 10.1016/j.ygyno.2014.03.565.

19. Moiseyenko V.M., Chubenko V.A., Moiseyenko F.V., et al. Evidence for clinical efficacy of mitomycin C in heavily pretreated ovarian cancer patients carrying germ-line BRCA1 mutation. Med Oncol. Springer US. 2014;31(10):199. Doi: 10.1007/s12032-014-0199-x.

20. Gorodnova T.V., Kotiv K.B., Ivantsov A.O., et al. Efficacy of Neoadjuvant Therapy With Cisplatin Plus Mitomycin C in BRCA1-Mutated Ovarian Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2018;28(8):1498–1506. Doi: 10.1097/IGC.0000000000001352.

21. Городнова Т.В., Соколенко А.П., Иванцов А.О., и др. Системная терапия распространенного рака яичников у носительниц мутаций в гене BRCA1 – новые лечебные подходы: результаты проспективного нерандомизированного многоцентрового исследования. Фарматека. 2018;7:57–64.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Х.Б. Котив, к.м.н., науч. сотр. научного отделения онкогинекологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; тел. +7 (812) 439-95-55; e-mail: Kotiv.onc@gmail.com
Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

ORCID:
Х.Б. Котив https://orcid.org/0000-0002-0486-2404 
А.П. Соколенко https://orcid.org/0000-0001-6304-1609 
Т.В. Городнова https://orcid.org/0000-0003-1719-7498 
А.О. Иванцов https://orcid.org/0000-0001-6279-2312 
Е.А. Некрасова https://orcid.org/0000-0003-4220-7918 
А.А. Сидорук https://orcid.org/0000-0003-1866-4625 
Н.Э. Бондарев https://orcid.org/0000-0002-4819-2748 
Н.А. Микая https://orcid.org/0000-0002-5401-899X 
С.А. Проценко https://orcid.org/0000-0001-6822-9467 
А.М. Беляев https://orcid.org/0000-0001-9012-3941 
Е.Н. Имянитов https://orcid.org/0000-0003-4529-7891 
И.В. Берлев https://orcid.org/0000-0001-6937-2740 

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.