Введение
Среди многочисленных методов контроля рождаемости, доступных женщинам в настоящее время, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются наиболее часто рекомендуемой и распространенной формой обратимой контрацепции.
Наличие КОК с различным составом позволило исследователям предположить, что существует возможность согласовать конкретный продукт с потребностями и предпочтениями отдельного пользователя. Чтобы дополнительно изучить эту концепцию, был проведен опрос пользователей КОК в отдельных странах Центральной и Восточной Европы (n=615), включавший Россию (n=300) [1]. Анкета содержала 34 вопроса об использовании и специфических потребностях для КОК. В результате исследования были выделены 4 базовые потребности: эффективность в предотвращении беременности (52%), обратимость контрацептивного эффекта (46%), отсутствие влияния на массу тела (34%), безопасность (15%). Независимый анализ сегментации потребностей определил еще 4 группы: «решение проблем с циклом» (46%), «низкое содержание гормонов» (22%), «образ жизни» (17%) и «красота» (14%), которые характеризовали предпочтения женщин. Авторы сделали вывод: согласование преимуществ продукта с конкретными индивидуальными потребностями может улучшить переносимость и приверженность пользователей КОК в качестве варианта контрацепции.
Достигла ли эволюция гормональных контрацептивов (ГК) своей вершины и существует ли сегодня препарат в полной мере или хотя бы в большей части, удовлетворяющий перечисленным потребностям и предпочтениям пользователей?
Инновационный КОК, содержащий эстрадиола валерат/диеногест, и его свойства в условиях реальной клинической практики
Первый представитель нового класса КОК – препарат Клайра® – остается на протяжении многих лет инновацией в контрацепции в практике акушера-гинеколога за счет наличия Э2В – эстрогена, идентичного эндогенному эстрадиолу (Э2), обладающего пониженным влиянием на метаболизм по сравнению с этинилэстрадиолом (ЭЭ), и диеногеста (ДНГ), обеспечивающего высокую супрессию эндометрия и стабильность цикла, а также динамический режим дозирования, имитирующий колебания гормонов в естественном цикле женщины [2, 3].
Профессор R. Sitruk-Ware (Совет по народонаселению и Университет Рокфеллера, Нью-Йорк; США) в 2013 г. отметила, что «более низкое влияние комбинаций на основе Э2 на метаболические маркеры гомеостаза организма на фоне приема КОК может приводить к улучшению профиля безопасности, однако только клинические результаты могут дать объективную оценку рискам, поэтому большие наблюдательные исследования необходимы для подтверждения этой гипотезы» [3].
Роль наблюдательных исследований реальной клинической практики (RWR – Real-world research) подчеркивает и профессор O. Heikinheimo (Университет Хельсинки, Финляндия): «Исследования в реальном мире могут предоставить информацию, которую невозможно получить иначе (например, нецелесообразно, очень дорого или этически неприемлемо)… и будут способствовать непрерывному накоплению результатов исследований, в свою очередь улучшая их качество и, следовательно, доверие, полезность и дальнейшее применение врачами» [4]. RWR обычно включают более 1000 участников и позволяют оценить результаты вне заданного диапазона возрастов, индекса массы тела (ИМТ) и фоновых заболеваний (ожирение, артериальная гипертензия) в соответствии с инструкциями по медицинскому применению в отличие от рандомизированных контролируемых исследований III фазы с особым контролем в соответствии с протоколом исследования и числом участников менее 1000. Исследования реальной практики отражают разнообразие пациентов и клинических ситуаций, которые наблюдаются в ежедневной клинической практике, и представляют важный источник информации о пользе и риске терапевтического вмешательства [4].
В 2016 г. были опубликованы результаты международного проспективного контролируемого неинтервенционного когортного исследования INAS-SCORE (International Active Surveillance Study – Safety of Contraceptives: Role of Estrogens, Международное исследование активного наблюдения – безопасность контрацептивов: роль эстрогенов) [5], проведенного в США и 7 странах Европы (Австрия, Франция, Германия, Италия, Польша, Швеция и Великобритания) с общим числом участниц 50 203. Материал был собран в условиях реальной клинической практики.
Исследователи сравнили Э2В/ДНГ (n=10 191/20,3%) и другие КОК (дКОК; n=40 012/79,7%), в т.ч. содержащие ЛНГ (КОК-ЛНГ; n=5 796/11,5%). Две дополнительные когорты, которые сформировались в ходе исследования, включали пользователей других ГК (инъекции, имплантаты, ВМС-ЛНГ, пластыри дГК) и женщин, не использующих ГК. Следует отметить, что пользователи Э2В/ДНГ были старше (средний возраст – 31,7 года), чем дКОК (27,1 года) и, таким образом, априори относились к группе с более высоким риском серьезных сердечно-сосудистых событий. Статистических различий по акушерско-гинекологическому анамнезу и другим параметрам между когортами не обнаружено.
Принимавшие КОК женщины наблюдались в течение 5,5 лет (средний период – 2,1 года), общее время наблюдения составило более 100 тыс. женщин-лет, включая участниц младше 18 лет. Наблюдение отражало поведение в реальной жизни (женщины, как в реальной жизни, могли забыть принять таблетку или принимали ее несвоевременно, переходили на другие методы контрацепции). Отметим наиболее важные результаты, полученные в этом исследовании.
КОК и тромбозы. Основными переменными интереса для краткосрочного и долгосрочного наблюдения были венозные тромбоэмболии (ВТЭ), главным образом тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), артериальная тромбоэмболия (АТЭ), острый инфаркт миокарда и инсульт.
Всего зарегистрировано 77 случаев венозных тромбоэмболических событий (рис. 1). Показатель ВТЭ на 10 тыс. женщин-лет составил 7,2 в группе Э2В/ДНГ, 9,1 – дКОК и 9,9 – КОК-ЛНГ; 2,3 – при использовании дГК, 3,5 – у не использовавших ГК.
Регрессионный анализ Кокса показал такой же или более низкий риск этих осложнений для Э2В/ДНГ по сравнению с дКОК или КОК-ЛНГ: общий относительный риск (ОР) составил 0,7 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,4–1,4) и 0,7 (95% ДИ: 0,3–1,7) соответственно, скорректированный (с учетом возраста, ИМТ, продолжительности приема, ВТЭ и АТЭ в семейном анамнезе) риск – 0,4 (95% ДИ: 0,2–0,8; разница статистически значима) и 0,5 (95% ДИ: 0,2–1,2) соответственно. Отдельный анализ в европейской популяции (n=33 834) подтвердил статистически значимое уменьшение скорректированного риска ВТЭ по сравнению с дКОК (ОР=0,4; 95% ДИ: 0,2–0,98) (рис. 2).
АТЭ наблюдалась в 19 случаях, при этом показатель заболеваемости на 10 тыс. женщин-лет был ниже в группе Э2В/ДНГ и составил 0,8 против 2,4 в группе дКОК, 1,0 – КОК-ЛНГ, 0 – дГК и 0,8 – среди не использовавших ГК. Регрессионный анализ Кокса не проводился, т.к. ОР может быть рассчитан, только если имеется минимум 5 подтвержденных событий в каждой из групп сравнения (абсолютное число случаев составило 1, 15, 1, 0 и 2 соответственно). Для европейского набора данных ОР для Э2В/ДНГ по сравнению с дКОК или КОК-ЛНГ составили 0,3 (95% ДИ: 0,0–1,8) и 0,6 (95% ДИ: 0,0–47,0) соответственно.
Таким образом, вышеизложенное означает благоприятный профиль переносимости и безопасности контрацептива Клайра®, что предполагает возможность принимать препарат длительно, начиная с молодого возраста и вплоть до менопаузы.
Эффективность и восстановление фертильности. Вторичными целями обсуждаемого исследования были запланированные исходы, связанные с беременностью, включая контрацептивную эффективность и влияние на восстановление фертильности препарата Э2В/ДНГ по сравнению с дКОК в условиях реальной клинической практики.
Число контрацептивных неудач было низким (всего получено 677 сообщений о незапланированных беременностях), причем в США (n=451) оно было в 2 раза больше, чем в Европе (n=226). Приблизительно в 90% случаев причиной разницы показателей в Европе и США стало различие в приверженности лечению (1,3 беременности/100 женщин-лет) и связано с «неидеальным» приемом препарата (пропуск приема таблеток). В обеих когортах неудачи контрацепции возникали чаще в первые 2 года применения КОК. Ввиду того что прием препарата Клайра® в США был низким, регуляторные органы потребовали провести первичный анализ по европейской популяции (что для России также имеет значение из-за схожести характеристик популяций).
Стратифицированный по континентам анализ показал, что данных, полученных в США, было недостаточно для содержательного анализа, тогда как в Европе индекс Перля для препарата Клайра® составил 0,26, дКОК – 0,53, КОК-ЛНГ – 0,79. Была выявлена статистически значимая разница в отношении снижения ОР неудачи контрацепции у препарата Клайра® по сравнению с дКОК (ОР=0,5; 95% ДИ: 0,3–0,7) и КОК-ЛНГ (ОР=0,3; 95% ДИ: 0,2–0,5). Авторы объясняют данное превосходство препарата наличием пролонгированной эстрогеновой фазы и более короткого безгормонального периода, что позволяет достигать лучшего контрацептивного эффекта по сравнению с другими КОК [6]. Значимая контрацептивная эффективность препарата Клайра® была ранее продемонстрирована в регистрационных исследованиях 3-й фазы, а исследование INAS SCORE продемонстрировало, что препарат с эстрогеном, идентичным натуральному, эффективен в условиях реальной практики на популяции пациентов с разными характеристиками, с которыми сталкиваются доктора в реальной жизни.
Отказ от контрацепции при наблюдении в течение 4 лет отмечен в 0,9%, 2,0 и 2,8% случаев соответственно.
В целом 1167 (2,3%) женщин прекратили использование противозачаточных средств с намерением забеременеть. У 89% из них зачатие произошло в течение 2 лет. Существенных различий между группами после поправки на возраст не выявлено.
Еще в одной публикации, по данным INAS-SCORE [7], для оценки эффективности изучаемых КОК из числа 30 098 пользователей КОК (при общей продолжительности наблюдения 68 362 женщины-лет) были выделены 2 группы женщин в возрасте 18–35 и 18–25 лет. Индекс Перля для этой демографической группы для Э2В/ДНГ составил 0,37 (95% ДИ: 0,24–0,54) и для КОК-ЛНГ – 0,76 (95% ДИ: 0,56–1,01). Скорректированный ОР (с поправкой на возраст, паритет, курение и ИМТ) был 0,5 (95% ДИ: 0,3–0,8; р<0,01) для Э2В/ДНГ по сравнению с КОК-ЛНГ. Соответствующие значения у женщин в возрасте до 25 лет составили 0,6 (95% ДИ: 0,4–1,1) и 0,4 (95% ДИ: 0,2–0,8). То есть препарат Клайра® продемонстрировал бóльшую контрацептивную эффективность по сравнению с КОК с ЛНГ даже у женщин, моложе 25 лет.
Контроль цикла изучался в другом исследовании реальной клинической практики – CONTENT, проведенном в 10 странах Европы и в Израиле, результаты которого были опубликованы P. Briggs et al. в 2016 г. (n=3150) [8]. Были включены женщины в возрасте 18–50 лет, принимавшие ЭЭ-содержащие КОК на протяжении ≥3 месяцев и решившие перейти на другой препа-рат – Клайра® (n=2558/81,2%), или мини-пили (n=592/18,8%) в зависимости от их личного выбора.
Данные пациенток оценивали на 1-й неделе для оценки исходных параметров (1-й прием). Кровотечения в дальнейшем подвергались оценке через 3–5 месяцев (2-й прием) и через 6–12 месяцев (3-й прием). Кровотечения, наблюдаемые при приеме препарата Клайра® по сравнению с мини-пили, были более короткими, менее обильными и менее болезненными (рис. 3).
Доля пациенток с регулярными менструациями на последнем визите составила 66,9% против 23,3% соответственно. В целом результаты этого исследования опять перекидывают «мостик» между строгими рандомизированными исследованиями и реальной практикой, демонстрируют удовлетворительный контроль цикла при приеме препарата Клайра®.
В более раннем рандомизированном сравнительном исследовании авторы сопоставили менструальный профиль Э2В/ДНГ с ЭЭ/ЛНГ (804 женщины, 7 циклов). Плановые кровотечения для каждого цикла лечения составили 77,7–83,2% в группе Э2В/ДНГ и 89,5–93,8% в сравнительной группе (р<0,01). Доля женщин с внеплановыми кровотечениями была аналогичной в обеих группах (14 и 12% соответственно), в основном это было характерно для первого месяца лечения. Наблюдалось сокращение продолжительности (4,1–4,7 против 5,0–5,2 дня) и интенсивности планового кровотечения. Дни «кровомазания» или слабых кровотечений оказались меньше в группе Э2В/ДНГ как в первые 3 месяца, так и в последующем [9].
У женщин с обильными менструациями после 6 месяцев лечения средний объем кровопотери снизился на 88% в группе Э2В/ДНГ против 24% в группе плацебо, при этом наибольшее сокращение было достигнуто в первом цикле после начала лечения, и оно поддерживалось без потери эффекта на протяжении всего курса приема [10].
В исследовании CONTENT изучалась также удовлетворенность женщин выбранным препаратом. Переменная первичной эффективности – время до отмены препарата из-за неприемлемого кровотечения в течение первого года использования. Женщины проходили оценку на 1-й неделе, когда собиралась исходная информация (визит 1). Применялась 5-балльная шкала (от 1 – намного хуже до 5 – намного лучше по сравнению с исходным состоянием) для самостоятельной оценки удовлетворения от приема препарата и самочувствия, которая повторялась через 3–5 (визит 2) и 6–12 месяцев (визит 3). Процент женщин, «удовлетворенных» и «очень удовлетворенных» через 3–5 месяцев после переключения на Э2В/ДНГ или мини-пили, составил для 18–25-летних потребителей 80,2 и 70,2% соответственно, для 26–50-летних – 78,4 и 61,7% соответственно.
Если прекращался прием препарата Клайра®, показатели отказа были ниже по сравнению с мини-пили – 19,8 против 25,8% соответственно – и значительно позже, чем в группе мини-пили. Среднее время до отмены составило 157,0 и 127,5 дня соответственно из-за кровотечения (p<0,0001) или по другим причинам (p=0,022) [8]. То есть переход на прием Клайра® увеличил приверженность терапии и повысил удовлетворенность от приема у пациенток в реальной клинической практике; таким образом, представляет альтернативу для женщин, не удовлетворенных их текущей контрацепцией (КОК).
Отзыв женщин, принимающих препарат Клайра: «Мне 24 года. Принимаю Клайру уже на протяжении 2,5 лет. Мне все подходит – до начала приема таблеток были сильные боли во время месячных, которые исчезли на 2-й месяц. Кровотечения вообще почти “сошли на нет” (месячные длятся 2 дня). Меня это действительно радует – меньше дискомфорта стало в моей жизни. Грудь не болит, голова тоже. Раздражение, про которое пишут другие, также отсутствует (скорее оно связано с личными проблемами...). Волосы не выпадают, прыщей нет. Для меня – это лучшее средство» (Форум Woman.ru; 2020).
Влияние на массу тела. Стабильность массы тела является одной из базовых потребностей пользователей КОК.
И хотя в исследованиях реальной клинической практики этот параметр не отражен, считаем необходимым привести данные других клинических исследований, посвященных этому вопросу.
В работе A.M. Paoletti et al. отмечено статистически значимое снижение массы тела (с 58,8 до 57,3 кг; р<0,05), ИМТ (с 24,1 до 23,5; р<0,05), отношения окружности талия/бедро (с 0,82 до 0,79 см; р<0,05) и массы жира (с 17,7 до 16,4 кг; р<0,05) среди женщин, принимавших препарат, содержащий Э2В/ДНГ, в течение 12 месяцев по сравнению с женщинами, не принимавшими КОК [11].
Э2В оказывает меньшее влияние на метаболические параметры, чем ЭЭ (при эквивалентных дозах 2 мг Э2 и 20 мкг ЭЭ) и проявляется в более благоприятном влиянии на липиды и синтез печеночных белков, включая белок, связывающий половые стероиды. Показано увеличение уровня лиопротеидов высокой плотности по сравнению с исходным уровнем для Э2В/ДНГ на 7,9% и уменьшение для ЭЭ/ЛНГ на 2,3%, снижение уровня лиопротеидов низкой плотности на 6,5 и 3,0% соответственно [12]. Также для Э2В был продемонстрирован лучший профиль липидного и углеводного метаболизма по сравнению с КОК, содержащим ЭЭ и хлормадинона ацетат [13]. Уровень глюкозы натощак остается стабильным в процессе приема Э2В/ДНГ, улучшается профиль глюкозотолерантного теста (значения уровней глюкозы и инсулина были умеренно снижены по сравнению со средними показателями до лечения, индекс HOMA-IR снизился в 3 раза; р<0,001), не наблюдается значительных различий между медианными значениями ИМТ [14].
Контрацепция и здоровье женщин
Миллионы женщин во всем мире использовали КОК с момента их дебюта в 1960 г. Контрацепция позволяет женщинам контролировать свою фертильность, тем самым регулировать не только число рождений и интервалы между родами, но и другие аспекты своей жизни, такие как профессиональная деятельность и участие в общественной и семейной жизни. С того момента, когда КОК стали доступными, появились сведения не только о побочных эффектах и рисках для здоровья, но и о неконтрацептивных преимуществах и протективных свойствах КОК, однако не существовало никакого механизма оценки долгосрочных последствий. И только спустя 60 лет после того, как мир получил первую «таблетку», эти последствия стали возможными для изучения.
Как указывают эксперты, значение ГК для здоровья женщин в долгосрочной перспективе может быть оценено только с помощью крупных когортных исследований в реальной клинической практике со значительным периодом последующего наблюдения [15]. Поэтому приведем данные нескольких таких исследований.
В проспективном когортном исследовании 121 577 женщин (возраст от 30 до 55 лет) наблюдали в течение 36 лет (общая продолжительность – 3,6 млн женщин-лет), из них 63 626 (52,3%) никогда не использовали КОК и 57 951 (47,7%) когда-либо их применяла [15]. Средняя продолжительность использования орального контрацептива (ОК) составила 4,1 года. При анализе базы данных применялись модели Кокса для расчета ОР всех и специфических причин смертности, связанных с использованием ОК как интегрального показателя состояния здоровья.
В целом смертность от всех причин не различалась между женщинами, которые когда-либо использовали ОК, и теми, кто их никогда не принимал. Связь применения ОК с такими причинами смерти, как рак молочной железы (ОР=1,08; 95% ДИ: 0,98–1,18), цереброваскулярные заболевания (ОР=0,90; 95% ДИ: 0,80–1,01) и другие заболевания (ОР=1,05; 95% ДИ: 1,0–1,10) не имела статистического значения. ОР рака яичников был статистически значимо ниже (ОР=0,86; 95% ДИ: 0,74–1,0; р=0,002). Спустя 10–14 или 15 и более лет с момента последнего использования КОК риск смертности от рака молочной железы не был значимым, а снижение его для рака яичников сохраняло свою значимость (р=0,01).
Впечатляющие результаты были также получены P.C. Hannaford et al., которые вели наблюдение за 46 112 женщинами в течение 39 лет (общий период наблюдения составил 378 006 женщин-лет среди никогда не использовавших ОК и 819 175 – среди пользователей со средней продолжительностью приема 3,7 года, максимальной – 28,7 года) из 1400 общих практик в Великобритании. По сравнению с теми, кто никогда не пользовался, у всех, кто применял ОК, смертность от любой причины была на 12% ниже (скорректированный ОР=0,88; 95% ДИ: 0,82–0,93). Кроме того, у них был более низкий уровень смертности от рака толстой/прямой кишки (ОР=0,62; 95% ДИ: 0,46–0,83), тела матки (ОР=0,43; 95% ДИ: 0,21–0,88) и яичников (ОР=0,53; 95% ДИ: 0,38–0,72), а также сочетанных гинекологических раковых заболеваний (ОР=0,63; 95% ДИ: 0,49–0,82), всех заболеваний органов кровообращения (ОР=0,86; 95% ДИ: 0,77–0,96), в т.ч. ишемической болезни сердца (ОР=0,75; 95% ДИ: 0,6–0,88). Никакой связи между общей смертностью и продолжительностью применения ОК не наблюдалось. Расчетное абсолютное снижение смертности от всех причин среди тех, кто когда-либо принимал ОК, составило 52 на 100 тыс. женщин-лет [16].
Мета-анализ 9 проспективных наблюдательных когортных исследований, выполненный в 2015 г., подтвердил результаты: использование ОК не связано со смертностью от всех причин (ОР=0,94; 95% ДИ: 0,87–1,02), от рака молочной железы (ОР=1,0; 95% ДИ: 0,95–1,06) и имеет пониженный риск смертности от рака яичников (ОР=0,58; 95% ДИ: 0,35–0,94).
Ни продолжительность использования КОК, ни время с момента последнего использования не были связаны с общей или смертностью от рака молочной железы [17].
Планирование семьи является одним из четырех столпов Инициативы Всемирной организации здравоохранения по безопасному материнству, направленной на сокращение материнской смертности во всем мире. S. Ahmed et al. оценили влияние использования контрацептивов на материнскую смертность (МС) и ожидаемое снижение МС, если будет удовлетворена потребность в контрацепции на страновом, региональном и мировом уровнях. Для оценки использовались базы данных 172 стран. Анализ показал, что применение противозачаточных средств привело к снижению МС на 44%, т.е. без их использования число МС могло бы быть в 1,8 раза выше. Удовлетворение потребности населения в контрацепции может сократить число случаев МС еще на 29% [18].
Заключение
КОК, содержащий натуральный эстроген и ДНГ, представляет собой контрацептивную стратегию, способную обеспечить высокую эффективность, контроль цикла и удовлетворение других потребностей пользователей. Благоприятный профиль безопасности и протективное действие на здоровье в целом в отсутствие риска всех видов рака позволяют рекомендовать ГК для длительного использования в любом возрасте.
Источник финансирования
Статья подготовлена при финансовой поддержке компании Байер.
