Проблема выкидышей и ранних преждевременных родов продолжает оставаться актуальной в современном акушерстве. Реализация репродуктивной функции в старшем репродуктивном возрасте, полиэтиологичность данной патологии, усугубление нарушений с увеличением числа неудач создают предпосылки к формированию синдрома привычной потери плода, который встречается у 3–5% супружеских пар [1].
В настоящее время общепризнана ведущая роль нарушения инвазии трофобласта и последующей плацентации в индукции и манифестации поздних гестационных осложнений, повышающих перинатальную и младенческую смертность: синдрома задержки роста плода, преэклампсии, поздних преждевременных родов, отслойки плаценты.
С другой стороны, беременные с угрожающим и привычным выкидышем составляют группу риска по реализации самопроизвольного прерывания беременности до 22 недель, неоднократных кровотечений во время беременности во II и III триместрах, задержки роста плода, ранних и очень ранних преждевременных родов, преждевременного излития околоплодных вод при недоношенной беременности [2, 3]. В течение последних десятилетий проводилось интенсивное изучение патогенетических механизмов нарушения инвазии трофобласта: исследовалась роль металлопротеиназ и их ингибиторов, различных сигнальных молекул, свободной эмбриональной ДНК, ростовых факторов, провоспалительных и регуляторных цитокинов [4, 5].
Исследователи многих стран уделяли самое пристальное внимание роли провоспалительных факторов различного генеза, чаще инфекционного, в развитии акушерской патологии на разных сроках гестации. К настоящему времени сложился определенный консенсус относительно последовательности событий при развитии воспаления инфекционного генеза, а также состава провоспалительных цитокинов, рецепторов и факторов, приводящих к нарушению нормального течения беременности и патологическому состоянию, неблагоприятному в отношении как исхода беременности, так и состояния матери [6, 7]. Известно, что одним из триггеров невынашивания беременности являются латентно и хронически протекающие инфекционно-воспалительные заболевания, приводящие к нарушению рецептивности эндометрия у пациенток с большим паритетом и внутриматочными вмешательствами.
Персистируя длительное время, бактериальная инфекция может приводить к изменению антигенной структуры инфицированных клеток за счет собственно антигенов, включаемых в структуру поверхностных мембран, а также образования новых клеточных антигенов, детерминированных клеточным геномом. При этом развивается иммунный ответ на гетерогенезированные аутоантигены, приводящие к появлению аутоантител, который, с одной стороны, оказывает разрушающее действие на клетки собственного организма, с другой – является защитной реакцией, направленной на сохранение гомеостаза [8, 9]. В случае наступления беременности аутоиммунные реакции и активация инфекции могут приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания, возникновению локальных микротромбозов в области плацентации с образованием инфарктов и последующей отслойкой плаценты. Таким образом, хроническая бактериальная инфекция у пациенток с привычным выкидышем, персистируя длительное время в организме и оставаясь при этом бессимптомной, приводит к активации системы гемостаза и иммунитета на локальном уровне, которые непосредственно участвуют в процессах гибели и отторжения плодного яйца [10].
С другой стороны, нельзя не отметить значимость воспалительного компонента в развитии иммунотолерантности к антигенам полуаллогенного плода при нормальном течении беременности на ранних сроках. При определенных условиях избыточный характер таких реакций может оказывать негативное воздействие на течение гестационного процесса и приводить к угрожающему выкидышу и ранним потерям беременности [11, 12].
Известно, что развитие воспалительной реакции может происходить и при отсутствии бактериальной инфекции, например, после проведения внутриматочных вмешательств с нанесением раневого повреждения тканей при операции. До сих пор причины асептического внутриутробного воспаления у пациенток при преждевременных родах или преждевременном излитии околоплодных вод не были определены. В одном из возможных вариантов инфекционного процесса, вероятно, происходит высвобождение определенных эндогенных индукторов, называемых аларминами, найденных в амниотической жидкости при внутриутробном воспалении [13]. Клиническая значимость асептического воспаления при преждевременных родах была определена в работе, проведенной R. Romero с соавт. (2014) [14]. Исследование касалось возможности определения воспалительных маркеров амниотической жидкости в отсутствии инфекционных агентов бактериального происхождения. Оказалось, что при преждевременных родах и преждевременном излитии околоплодных вод частота асептического внутриутробного воспаления была статистически выше, чем воспалительного процесса, обусловленного микробной инфекцией. Преждевременные роды у женщин с асептическим внутриутробным воспалением были отмечены в тех же гестационных сроках, сопровождались острыми воспалительными изменениями в плаценте и неблагоприятными неонатальными исходами с той же частотой, что и у женщин с воспалением, обусловленным микроорганизмами.
Беременные женщины с асептическим внутриутробным воспалением и высокими концентрациями HMGB1 (англ. high-mobility group protein B1) (≥8,55 нг/мл) родили в более ранние гестационные сроки, чем женщины с низким уровнем HMGB1 в амниотической жидкости (p=0,02).
Авторы исследования приходят к выводу, что провоспалительные факторы раневого происхождения в случаях асептического внутриутробного воспаления являются сигнальными маркерами преждевременных родов.
Интересно, что в большинстве случаев ход такого асептического воспаления практически неотличим от воспаления инфекционного генеза как по молекулярному составу, так и по последовательности событий. Поиск триггеров асептического воспаления привел исследователей из разных стран к анализу провоспалительных факторов митохондриального происхождения [15]. Причины этого кроются в эволюционном прошлом митохондрий – клеточных органелл бактериального происхождения, в результате симбиогенеза эволюционировавших в направлении редукции генома, белок-синтезирующего аппарата и утраты целого ряда функций автономных организмов. При травме фрагменты разрушенных митохондрий, сходные по своей структуре с компонентами бактериальных клеток (мтДНК, мембранные везикулы, формилированные пептиды, факторы транскрипции и др.), попадают в кровь, и иммунная система реагирует на них как на инфекционный агент [16]. В рамках описания возможных механизмов феноптотической гибели организма (при старении, тяжелых системных заболеваниях и др.) или полиорганной недостаточности ранее уже рассматривался вопрос о патогенной роли провоспалительных факторов митохондриального происхождения [17], которые могут высвобождаться в кровеносное русло, вызывая иммунный ответ, равноценный ответу на целые бактерии и их компоненты. Этот иммунный ответ (септический в случае бактерий и сепсис-подобный в случае высвобождения фрагментов митохондрий [18, 19]) может быть причиной различных системных изменений, вплоть до гибели организма путем фенаптоза [20], в результате чего ранее было высказано предположение, что именно митохондрии являются тем генератором, который в большом числе случаев запускает процессы программированной гибели клеток, дисфункции тканей и полиорганную недостаточность [21].
Таким образом, можно предположить, что при инвазии трофобласта происходит попадание в кровеносное русло матери провоспалительных факторов митохондриального происхождения, гомологичных бактериальным инфекционным агентам. При избыточном повреждении и гибели клеток синцитиотрофобласта, а также при нарушении инвазии трофобласта и попадании в системный кровоток фрагментов митохондрий происходит быстрое развитие реакции отторжения, направленной на ликвидацию причины циркуляции в крови этих активных провоспалительных агентов. Результатом такой реакции является завершение беременности и в дальнейшем развитие толерантности к данному партнеру. Возможно также, что происходящие под действием этих факторов генерализованные изменения сосудов ассоциированы с активацией эндотелия и последующими патологическими процессами, обусловленными эндотелиальной дисфункцией [8], играющей ведущую роль в развитии осложнений поздних сроков гестации (преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, преждевременные роды). Недавно было показано, что провоспалительные факторы митохондриального происхождения играют ведущую роль в развитии целого ряда заболеваний, связанных с такими изменениями сосудов, и снижение уровня этих факторов в крови приводит к купированию последствий патологического состояния [22].
Следует отметить, что провоспалительные факторы митохондриального происхождения (Мitochondrial Damage Associated Molecular Patterns (mtDAMPs)) – это собирательное название для различных компонентов (фрагментов) митохондрий, при разрыве мембран которых высвобождаются протеолипиды, связанная с ними мтДНК и белки матрикса, а также межмембранного пространства. При этом следует дифференцировать данную собирательную группу провоспалительных факторов митохондриального происхождения от общего пула факторов асептического воспаления (Damage Associated Molecular Patterns- DAMPs), ассоциированных с повреждениями тканей и клеток, таких как, например, ядерные белки семейства HMGB1, фрагменты ДНК и др. [15]. Установлено, что белки и липиды (например, про-апоптотические белки цитохром с, апоптоз-индуцирующий фактор AIF, белок р66 и др., вызывающие апоптоз, а также кардиолипины и их окисленные формы), присутствующие в норме только в митохондриях, при попадании за пределы клетки могут выполнять роль индукторов воспаления [22, 23]. Особый интерес представляют пуриновые нуклеотиды и нуклеозиды, попавшие во внеклеточное пространство при нарушении интактности митохондриальных мембран, которые также могут служить в качестве сигналов «опасности», активируя пуринергические рецепторы и рецепторы типа P2Y1-12 и P2X1 на поверхности тромбоцитов [24].
Интересно, что роль аденозинтрифосфата (АТФ) в активации пуринэргических рецепторов на эритроцитах и тромбоцитах была показана достаточно давно. Так, известно, что тромбоциты служат источником АТФ в периферической крови, а аденозиндифосфат (АДФ) – продукт гидролиза АТФ, конкурирует с последним за связывание с вышеуказанными рецепторами, приводя к обратимому ингибированию сигнального каскада, опосредованного флюктуациями концентрации пуриновых нуклеотидов в крови [24, 25]. В этом плане интригующая возможность активации такого каскада представляется при взаимодействии mtDAMP, содержащих фрагменты митохондриальных мембран с АТФазой, быстро гидролизующей АТФ до АДФ с тромбоцитами, являющимися источниками АТФ. Локализация данного процесса в зоне инвазии, скорее всего, приведет к активации каскада свертывания и местного воспаления с участием клеток иммунной системы, что резко повысит вероятность гибели инвазирующего трофобласта в результате индукции программированной клеточной гибели в условиях продукции активных форм кислорода лейкоцитами. Ранее было показано значение такого каскада событий для развития преэклампсии, а в настоящее время значительный интерес исследователей сфокусирован на изучении этого явления при ранних потерях беременности [26]. Наконец, в работе Salomon и соавт. недавно было установлено, что в составе плацентарных микровезикул, содержащих различные формы mtDAMP, методами протеомного анализа обнаруживаются компоненты митохондриальной АТФазы, что подтверждает нашу гипотезу о возможности гидролиза тромбоцитарного АТФ и активации системы пуринэргических рецепторов [27] при взаимодействии с mtDAMP. Нарушение функций митохондрий клеток сосудов вследствие повышения в них уровня активных форм кислорода при активации тромбоцитов и лейкоцитов, накопление повреждений мтДНК, дисфункция электрон-транспортной цепи вызывает гибель клеток эндотелия, активацию матриксных металлопротеиназ, рост сосудистых гладкомышечных клеток и их миграцию в интиму, экспрессию молекул адгезии и окисление липопротеинов низкой плотности.
Заключение
Таким образом, в крови существует уровень маркеров воспаления митохондриального происхождения, достаточный для того, чтобы провести сравнительный анализ у женщин с акушерской патологией и физиологической беременностью. В связи с этим возможность выявления провоспалительных факторов митохондриального происхождения (DAMPs) позволит уточнить механизм, лежащий в основе привычных потерь беременности, оценить эффективность проводимой терапии, направленной на пролонгирование беременности и прогнозировать акушерские осложнения.
Ранее исследования по определению уровней провоспалительных факторов митохондриального происхождения (DAMPs) у женщин с угрожающим и привычным выкидышем не проводились, в связи с чем заслуживает внимания возможность создания системы оценки индивидуального риска потерь беременности и эффективности проводимого лечения на основании отбора наиболее информативных воспалительных маркеров митохондриального происхождения.
