Псориаз – один из самых распространенных хронических дерматозов, которым страдают до 2–3% населения во всем мире. Ежегодный уровень вновь выявленного псориаза в странах Европы и Америки в среднем составляет 60 человек на 100 тыс. населения [1, 2]. Достижения науки последних лет в значительной степени расширили наше понимание механизмов развития псориаза. Так, на современном этапе развития медицинской науки псориаз рассматривается как хроническое воспалительное системное заболевание с преимущественным поражением кожи, характеризующееся генетически детерминированной врожденной иммунностью, реализующейся воспалительным процессом в дерме под действием триггерных факторов, нарушением пролиферации и морфологической дифференциации кератиноцитов. Псориатические высыпания могут локализоваться на любых участках кожи, при этом волосистая часть головы вовлекается в процесс в 80% случаев [3, 4]. Очень часто заболевание начинается именно с поражения волосистой части головы, и долгое время это может являться единственным проявлением дерматоза. При локализации процесса на волосистой части головы не всегда можно четко увидеть псориатические папулы или бляшки. Как правило, в начале заболевания отмечается лишь шелушение, но характерным остается переход на гладкую кожу лба или шеи – «псориатическая корона».
Для псориаза волосистой части головы, пожалуй, в большей степени, чем для других клинических форм, характерно постоянно рецидивирующее течение, а локализация процесса, неэстетический вид высыпаний, постоянная десквамация, регулярные курсы терапии оказывают выраженное отрицательное влияние на качество жизни больных. У больных псориазом именно этой локализации отмечается наихудшее значение индекса качества жизни.
Локализация процесса на волосистой части головы, особенно в дебюте, подразумевает проведение дифференциальной диагностики с себорейным дерматитом. Себорейный дерматит волосистой части головы никогда не переходит на гладкую кожу и характеризуется отсутствием четко определяемой инфильтрации кожи. Дифференциальная диагностика посредством приема Картамышева: пальпация волосистой части головы осуществляется с закрытыми глазами, при этом по периферии псориатических бляшек появляется ощущение четких границ. В ряде случаев постановке диагноза помогает наличие псориаза у родственников. У детей псориаз волосистой части головы необходимо дифференцировать с грибковыми поражениями. При поверхностной форме трихофитии волосистой части головы отмечаются характерные очаги в виде эритематозно-сквамозных пятен с обломанными волосами или «пеньками» волос; подтверждается диагноз исследования на патологические грибы [5].
Терапия больных псориазом с локализацией процесса на волосистой части головы представляет достаточно сложную для клиницистов задачу и подразумевает не только лечение обострений дерматоза, но и проведение поддерживающей терапии, направленной на пролонгацию ремиссии. Согласно концепции достижения конечных целей при хронических заболеваниях, это как можно более раннее начало терапии и строгое соблюдение клинических рекомендаций, которые основываются на использовании методов с высокой доказательной базой.
Помимо этого современные требования к топическим препаратам для лечения псориаза волосистой части головы подразумевают:
- высокую эффективность в купировании обострений;
- возможность осуществления длительного контроля заболевания;
- безопасность применения;
- удобство применения.
Общепринятым алгоритмом терапии пациентов с псориазом волосистой части головы служит ступенчатая схема, при которой назначение лекарственных препаратов и объем лечебных мероприятий зависят от степени тяжести и стадии патологического процесса. В соответствии с клиническими рекомендациями рекомендуется местная терапия аналогами витамина D3 и глюкокортикостероидами (ГКС) [6, 7]. Для удобства использования предпочтительны лекарственные формы, которые облегчают нанесение препарата и минимизируют временные затраты на терапию: шампунь, гель, раствор, лосьон, пена. После индукционной фазы целесообразна интермиттирующая (по мере необходимости) или поддерживающая (регулярное, например 2 раза в неделю) терапия, что способствует пролонгации периода ремиссии и взятию патологического процесса под контроль.
Одним из достижений применительно к топической терапии псориаза стало создание фиксированной комбинации кальципотриола и бетаметазона дипропионата. Данная комбинация позволяет за счет различных механизмов действия составляющих воздействовать на несколько звеньев патогенеза, что помимо повышения эффективности (суммация и взаимно потенцирующее действие) приводит к снижению риска развития прогнозируемых побочных эффектов и позволяет рассматривать препарат кальципотриола и бетаметазона как наиболее перспективный метод лечения вульгарного псориаза, в т.ч. при локализации процесса на волосистой части головы [5–7].
Наружные препараты кальципотриола, применяемые для лечения псориаза в виде монотерапии или в комбинации с топическими ГКС, имеют всесторонне изученный благоприятный профиль безопасности. Сводный анализ безопасности [8], обобщающий данные 9 клинических исследований, в которых приняли участие 1953 пациента с псориазом, получавших комбинированные препараты кальципотриола и бетаметазона дипропионата, и 1083 – наружные препараты кальципотриола для монотерапии, показал, что частота побочных эффектов была низкой, при этом серьезные практически не встречались (0–1%). Наиболее типичным побочным эффектом было раздражение кожи, причем при комбинированной терапии оно встречалось реже, чем при использовании монокомпонентных препаратов кальципотриола. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано отклонений биохимических показателей, в частности гиперкальциемии; отсутствие влияния наружной терапии препаратами кальципотриола на метаболизм кальция было продемонстрировано и в более поздних исследованиях [9]. Изменений пигментации кожи у пациентов, участвовавших во включенных в анализ исследованиях, также не наблюдалось.
Представляется важным, что при комбинированной терапии кальципотриол обладает способностью нивелировать атрофогенное действие стероида. Так, в исследовании H. Norsgaard et al. [10] продемонстрировано, что кальципотриол противодействует индуцируемой бетаметазоном супрессии выработки коллагена I типа, оказывает разнонаправленное с ним действие на экспрессию матричных металлопротеиназ и восстанавливает нарушенный бетаметазоном синтез гиалуроновой кислоты в кератиноцитах. Это обстоятельство повышает безопасность комбинированной терапии и снижает риск стероидных побочных эффектов.
Безопасность комбинированной терапии кальципотриолом и бетаметазона дипропионатом продемонстрирована и в долгосрочных исследованиях. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании K. Kragballe et al. [11] приняли участие 634 пациента, в течение 52 недель получавших непрерывную терапию комбинированным или монокомпонентным препаратом либо лечение по смешанной схеме. Профиль безопасности был расценен авторами как благоприятный, при этом частота побочных эффектов в группе, получавшей комбинированный препарат, была ниже, чем в группе, получавшей монотерапию.
На сегодняшний день существует более 70 исследований с высокой доказательной базой оценки эффективности и безопасности применения данной фиксированной комбинации.
Основные выводы данных исследований:
- комбинированный препарат по эффективности превосходит монотерапию кальципотриолом или бетаметазоном [12–15];
- фиксированная комбинация эффективна как для купирования обострений, так и для длительной поддерживающей терапии [16];
- терапия данным препаратом в значительной степени повышает качество жизни пациентов [17];
- в контексте безопасности фиксированная комбинация обычно ассоциируется с меньшим риском возникновения побочных эффектов [18];
- применение фиксированной комбинации способствует повышению приверженности пациентов лечению за счет не только высокой эффективности, но и удобства применения (1 раз в сутки), что позволяет экономить время затрат на лечение [19];
- анализ фармакоэкономической составляющей курса терапии комбинированным препаратом свидетельствует о преимуществах перед другими видами топической терапии [20].
Доказано, то топические ГКС и аналоги витамина D более эффективны в комбинации. Фармакодинамические свойства комбинации кальципотриола и бетаметазона основаны на преобладании противовоспалительного и иммунорегуляторного действий. Для псориаза характерно нарушение пролиферации и дифференциации кератиноцитов на фоне повышенной васкуляризации и иммуноопосредованной воспалительной реакции в эпидермисе и дерме. В поддержание патологического процесса ведущая роль принадлежит дисбалансу цитокинового профиля (интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли). Кальципотриол – активный синтетический аналог витамина D3, который связывается с рецептором витамина D, посредством чего участвует в регулировании роста и дифференцировки кератиноцитов, снижает уровень провоспалительных цитокинов, что реализуется в противовоспалительном и иммуномодулирующем эффектах. Бетаметазон – мощный ГКС, который действует, связываясь с рецепторами в цитоплазме клетки и перемещаясь к ядру, блокирует транскрипцию генов, приводя к нормализации пролиферации и дифференциации кератиноцитов, локальной иммуносупрессии и подавлению воспаления.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находились 69 пациентов с поражением волосистой части головы. Среди них 29 (42%) мужчин и 40 (58%) женщин в возрасте от 18 до 53 лет. Давность псориаза в среднем составила 8,5±3,7 года. У 37 (54%) пациентов заболевание протекало без ремиссии на протяжении последнего года.
Критерии включения: вульгарный псориаз с локализацией процесса на волосистой части головы, возраст старше 18 лет, подписание информированного согласия.
Критерии исключения: заболевания, сопровождающиеся нарушением метаболизма кальция; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; применение топических ГКС 3–4-го классов менее чем за 2 месяца до исследования, низкая приверженность пациента лечению.
Все пациенты получали лечение препаратом с фиксированной комбинацией кальципотриол/бетаметазон в виде геля (Ксамиол) 1 раз в сутки на протяжении 4–6 недель (до 8 недель при необходимости); хотя рекомендуемая продолжительность терапии при поражении волосистой части головы, согласно Инструкции по медицинскому применению, составляет 4 недели, она может продлеваться по усмотрению лечащего врача, исходя из клинической целесообразности. Максимальная суточная доза Ксамиола не превышала 15 г; максимальная 2-недельная доза – 100 г. При легком и среднетяжелом течении процесса (1-я группа) пациенты получали монотерапию Ксамиолом. При тяжелом течении процесса (2-я группа) пациенты для устранения выраженных чешуйко-корок применяли кератолитик на 15–20 минут под окклюзию, после смывания которого наносился гель Ксамиол.
На втором этапе наблюдений пациенты с достигнутой клинической ремиссией или значительным улучшением (PASI – Psoriasis Area Severity Index ≤3 баллов) использовали Ксамиол либо по принципу необходимости (3-я группа), либо по интермиттирующей схеме 1–2 раза в неделю (4-я группа) до наступления очередного обострения (табл. 1).
Оценка эффективности проводилась в соответствии с динамикой индексов дерматологического статуса:
- индекс PASI ;
- индекс GSS (Global Severity Score);
- индекс ДИКЖ (дерматологический индекс качества жизни, Finlay, 1994).
Клиническая ремиссия констатировалась при снижении PASI, GSS и ДИКЖ на 90% и более, значительное улучшение – снижение PASI на 75–89%, улучшение – 50–74%, незначительный эффект – регресс менее 49%.
Анализ и обработка полученного фактического материала проведены на персональном компьютере c использованием пакета программ Statistica 6.0 и BMDP для IBMPC с применением стандартных методов математической статистики для медицинских исследований: рассчитывались средняя арифметическая, квадратическое отклонение, коэффициент вариации, доверенность различий.
Результаты исследования
В 1-й группе (n=34) после терапии комбинированным препаратом индекс PASI редуцировал на 82,7% – с 8,1 (Q=7,4; Q3=8,8; р<0,01) до 1,4 (Q1=1,2; Q3=1,6; р<0,01) балла. Во 2-й группе у пациентов с тяжелой степенью тяжести выраженный положительный эффект отмечен в более поздний период (2–3-я недели наблюдений), однако к концу наблюдения в среднем по группе индекс PASI редуцировал на 80,3% – с 12,3 (Q12,0; Q3=12,6; р<0,01) до 2,5 (Q1=2,2; Q3=2,8; р<0,01) балла (рис. 1).
Индекс глобальной эффективности GSS редуцировал в 1-й группе на 84,4% – с 3,2 (Q=2,9; Q3=3,5; р<0,01) до 0,5 (Q1=0,2; Q3=0,8; р<0,001) балла. Во 2-й группе снижение составило 73,8% с 4,2 (Q=3,9; Q3=4,5; р<0,01) до 1,1 (Q1=0,9; Q3=1,3; р<0,01) балла (рис. 2).
При этом число пациентов в 1-й группе (легкая и среднетяжелая степени тяжести) со значимым клиническим эффектом составило 91,2%: PASI 90 – у 26 (76,5%), PASI 75 – у 5 (14,7 %), недостаточный эффект (PASI 50) отмечен у 3 (8,8%) пациентов (рис. 3).
Число пациентов со значимым клиническим эффектом во 2-й группе (тяжелая степень тяжести) составило 77,1%: PASI 90 – у 20 (57,1%), PASI 75 – у 7 (20,0%), недостаточный эффект – PASI 50 отмечен у 8 (22,9%) пациентов (рис. 4).
Высокая эффективность применения фиксированной комбинации кальципотриола и бетаметазона подтверждена и динамикой индекса качества жизни. С улучшением клинической картины отмечена позитивная динамика индекса ДИКЖ. В 1-й группе ДИКЖ снизился на 80,9% – с 16,3 (Q=15,8; Q3=16,8; р<0,01) до 3,1 (Q1=3,0; Q3=3,2; р<0,01) балла (табл. 2).
Во 2-й группе ДИКЖ снизился на 76,9% – с 18,2 (Q=17,8; Q3=18,6) (р<0,01) до 4,2 (Q1=4,0; Q3=4,5; р<0,01) балла (табл. 3).
Следует отметить, что ни в одном из клинических случаев после основного курса терапии применения комбинированного препарата не наблюдалось каких-либо побочных эффектов. Все пациенты отметили достаточную эффективность, удобство использования, что в совокупности с безопасностью служит основным доводом к приверженности больных псориазом терапии.
Обсуждение
В соответствии с новой парадигмой лечения с определением конечных точек в дерматологической практике большое значение придается качеству жизни пациентов, особенно при хронических, постоянно рецидивирующих дерматозах, когда улучшение качества жизни служит главной целью терапевтических мероприятий. По данным многочисленных исследований, одни из самых низких показателей качества жизни отмечаются у пациентов с псориазом волосистой части головы. При этом порой казалось бы даже незначительные высыпания вызывают выраженное ухудшение качества жизни, приводят к социальной дезадаптации. Для большинства больных это связано, с одной стороны, с определенным разочарованием в методах терапии псориаза, постоянным ожиданием ухудшения со стороны кожного процесса. С другой – обусловлено ощущением собственной непривлекательности, усугубляющимся неприязненным отношением к больным псориазом в обществе.
В связи с этим вопросы поддерживающей терапии весьма актуальны.
С точки зрения возможности длительного контроля псориаза оправданно применение топических средств по интермиттирующей схеме, при этом для достижения т.н. управляемого уровня предпочтительнее назначение эффективных наружных препаратов с благоприятным профилем безопасности и с высокой доказательной базой, что в полной мере относится к препарату Ксамиол. Значимую роль играют косметические свойства данной лекарственной формы – гель Ксамиол легко наносится (в т.ч. на волосистую часть головы), обладает хорошей впитываемостью, у него отсутствуют цвет и запах; к преимуществам также можно отнести тот факт, что после нанесения гель не растекается, это дает возможность его точечного нанесения на пораженные участки кожи, предохраняя непораженные участки от воздействия стероида.
На втором этапе клинических наблюдений проведена оценка эффективности и безопасности длительного применения комбинированного препарата по различным методикам.
В 3-й группе (n=23) поддерживающая терапия по принципу «необходимость» позволила контролировать процесс у 82,6% пациентов, при этом индекс PASI не превышал значений 5, индекс ДИКЖ – 6 баллов (рис. 5).
В 4-й группе (n=32) у 90,6% пациентов, использовавших интермиттирующую схему, отмечено отсутствие отрицательной динамики – индекс PASI сохранялся в доверительном интервале Q1=0,2 балла; Q3=4,8 балла, что позволило осуществлять длительный контроль заболевания: индекс PASI<5 баллов, при этом 46,9% пациентов не испытывали обострения в течение 12 месяцев на фоне интермитирующей терапии. В соответствии с индексом качества жизни значение ДИКЖ варьировалось в пределах от Q1=1,2 до Q3=5,4 балла, что также свидетельствует об отсутствии выраженного отрицательного влияния заболевания на качество жизни пациентов (рис. 6). Как отмечали сами пациенты, возможность длительное время контролировать процесс значительно повышает качество жизни, купируя повышенную тревожность, раздражительность, ухудшение настроения, обусловленные ожиданием нового обострения.
При оценке эффективности и комфортности проводимой поддерживающей терапии самими пациентами 83% из них были абсолютно удовлетворены результатом поддерживающей терапии гелем Ксамиол (рис. 7).
Заключение
Топический комбинированный препарат, содержащий кальципотриол и бетаметазон в виде геля, служит препаратом выбора для наружного лечения вульгарного псориаза с локализацией процесса на волосистой части головы. Применение геля способствует быстрому разрешению клинических проявлений заболевания, а также улучшению качества жизни. Комбинация кальципотриола и бетаметазона может использоваться как для купирования обострения, так и для осуществления длительного контроля заболевания. Препарат обладает хорошими органолептическими свойствами, что в совокупности с высокой эффективностью и безопасностью обеспечивает достаточную приверженность пациентов лечению.
