Введение
Устойчивость возбудителей инфекционных заболеваний (бактерий, вирусов, грибов, паразитов) к антимикробным препаратам, или антимикробная резистентность, по мнению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), является одной из основных глобальных угроз здоровью населения. Для решения данной проблемы требуется проведение целого ряда безотлагательных мероприятий, направленных на достижение целей в области устойчивого развития, обозначенных Организацией объединенных наций. Распространение антимикробной резистентности во всем мире ведет к неуклонному снижению эффективности антимикробных препаратов и появлению трудноизлечимых инфекционных заболеваний. Рост антимикробной резистентности сопряжен со значительными экономическими затратами, поскольку ведет к увеличению сроков госпитализации и применению более дорогостоящих методов терапии. Главной причиной роста антимикробной резистентности является избыточное применение противомикробных препаратов, прежде всего антибиотиков [1].
В 2017 г. с учетом Глобального плана действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам (принят на 68-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в 2015 г.) в Российской Федерации была разработана и утверждена правительством Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности (далее – Стратегия) [2]. В данном документе среди основных причин появления и распространения антимикробной резистентности первым названо нерациональное и бесконтрольное применение противомикробных препаратов в здравоохранении. Целью Стратегии обозначено «предупреждение и ограничение распространения антимикробной резистентности на территории РФ».
В настоящее время основная часть назначений антибактериальной терапии (АБТ) происходит в амбулаторной практике. При этом около 75% случаев применения антибиотиков приходится на острые инфекции дыхательных путей (ОИДП) – самые частые заболевания, с которыми сталкиваются врачи многих специальностей, но прежде всего педиатры. Более половины пациентов, обратившихся к врачу по поводу ОИДП, получают антибиотики, несмотря на то что заболевания имеют преимущественно вирусную этиологию [3].
В 2020 г. было отмечено значительное увеличение случаев применения антибактериальных препаратов, в т.ч. в амбулаторной практике, что обусловлено их крайне частым назначением пациентам с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Данная ситуация вызывает серьезное беспокойство в связи с опасностью значительного роста антимикробной резистентности [4].
Широкое и часто неоправданное применение АБТ при ОИДП во многом обусловлено неверным мнением врачей, согласно которому антибиотики способны предотвращать развитие бактериальных осложнений при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). При решении вопроса о назначении АБТ следует учитывать, что помимо селекции резистентных штаммов бактерий применение антибиотиков нередко вызывает различные нежелательные эффекты (аллергические реакции, нарушение микробиоценоза и др.), а также ведет к необоснованному увеличению стоимости лечения [3].
Необходимо отметить, что в качестве одного из необходимых мероприятий, обозначенных в Стратегии, названо внедрение современных методов профилактики и лечения инфекционных заболеваний, препятствующих формированию и распространению антимикробной резистентности [2].
Среди мер, направленных на уменьшение применения антибиотиков, большое значение имеет использование адекватной патогенетической и симптоматической терапии при острых инфекционных заболеваниях вирусной этиологии [3]. Это, без сомнения, не только уменьшает риск развития бактериальных осложнений и, соответственно, снижает потребность в применении АБТ, но и уменьшает желание назначить антибиотик у практического врача, который наблюдает положительную динамику заболевания.
В настоящее время в арсенале педиатра имеется множество лекарственных препаратов, используемых при ОИДП.
В качестве средств патогенетической и симптоматической терапии могут применяться препараты растительного происхождения, обладающие различными действиями – иммуностимулирующим, противовоспалительным, мукоактивным. Некоторые из таких средств также могут обладать противовирусным и антибактериальным эффектами. Наибольшее значение в настоящее время имеют комбинированные фитопрепараты, представляющие собой смесь, полученную из различных частей (корней, листьев, цветков и других) нескольких растений, которые обладают разносторонними терапевтическими эффектами и оказывают комплексное воздействие. Необходимо отметить, что многие современные растительные лекарственные средства изготавливаются по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice – надлежащая производственная практика) и содержат точное количество активных веществ, что обеспечивает эффективность и безопасность фитотерапии [5].
На сегодняшний день хорошо изучены в ходе экспериментальных и клинических исследований комбинированные препараты компании «Бионорика СЕ», которые производятся в соответствии с оригинальной концепцией фитониринга (от phyto – растение и engineering – инженерное искусство), предусматривающей строгую стандартизацию процессов выращивания и сбора растений, производства и выпуска готовых лекарственных средств [6].
Цель данного обзора: на основании данных научной литературы проанализировать влияние применения комбинированных растительных препаратов, производящихся согласно концепции фитониринга (Тонзилгон® Н, Синупрет®, Бронхипрет®), на частоту назначения АБТ при респираторных инфекциях у детей.
Влияние препарата Тонзилгон® Н на частоту применения АБТ у детей
В состав фитопрепарата Тонзилгон® Н входят компоненты 7 лекарственных растений: алтея (корни), ромашки (цветки), хвоща (трава), грецкого ореха (листья), тысячелистника (трава), дуба (кора) и одуванчика (лекарственная трава). Активные вещества, содержащиеся в данных растениях, повышают активность неспецифических факторов иммунитета (ромашка, алтей и хвощ) и обладают антисептическим и противовоспалительным эффектами (ромашка, алтей, тысячелистник, кора дуба) [5]. В исследованиях in vitro и на лабораторных животных установлено, что компоненты фитопрепарата стимулируют гуморальный и клеточный иммунитет, в частности:
- повышают долю активных фагоцитарных клеток;
- повышают число натуральных киллеров;
- индуцируют антителозависимую цитотоксичность лимфоцитов;
- увеличивают уровень интерферонов α и γ;
- повышают число клеток, продуцирующих специфические антитела [7–8].
Также установлено, что компоненты фитопрепарата обладают противовоспалительным эффектом за счет подавления синтеза интерлейкина-8 (ИЛ-8) и β-дефензина-2, а кроме того, способны оказывать прямое противовирусное действие [9].
Тонзилгон® Н производится в двух лекарственных формах – таблетки (применяются у детей с 6 лет) и капли для приема внутрь (применяются у детей с 1 года). Препарат рекомендуется при острых и хронических заболеваниях верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, ларингит) для профилактики осложнений при респираторных вирусных инфекциях, а также в качестве дополнения к терапии антибиотиками при бактериальных инфекциях [10].
К настоящему времени в научной литературе опубликованы результаты большого числа клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности препарата Тонзилгон® Н (в публикациях вместо названия препарата могут использоваться коды BNO 1030 и BNO 1035 в зависимости от лекарственной формы, а также торговое наименование – Имупрет [Imupret®], под которым препарат зарегистрирован в других странах) преимущественно для пациентов детского возраста. В ряде публикаций последних лет уделяется отдельное внимание влиянию данного фитопрепарата на потребность применения АБТ [11–13].
По результатам многоцентрового проспективного неинтервенционного исследования, включившего детей в возрасте 2–11 лет с рецидивирующими ОРВИ, показано, что применение фитопрепарата Тонзилгон® Н в течение 14 дней при очередном эпизоде заболевания не только значительно сокращает длительность симптомов (по сравнению с предыдущими эпизодами), но и существенно снижает потребность в применении АБТ. Из 422 детей, включенных в анализ эффективности лечения, антибиотики были назначены только четверым, т.е. менее чем 1% пациентов. Необходимо отметить, что 97% детей имели хорошую переносимость фитопрепарата [11].
В ходе многоцентрового рандомизированного открытого исследования, включившего 238 детей в возрасте 6–18 лет с острым небактериальным тонзиллитом, показано, что добавление препарата Имупрет (Imupret®) к стандартной симптоматической терапии ведет к достоверно более быстрому уменьшению системных и местных проявлений заболевания, а также существенному увеличению числа пациентов c терапевтическим эффектом к 10-му дню лечения. Также авторы исследования отметили тенденцию к уменьшению потребности в назначении АБТ в группе пациентов, дополнительно получавших фитопрепарат, по сравнению с контрольной группой: антибиотики были назначены 3,5 и 8,3% детей соответственно [12].
В рандомизированном исследовании, включившем 71 ребенка в возрасте 3–12 лет с рецидивирующим острым тонзиллофарингитом, установлено, что включение препарата Тонзилгон® Н в течение 2 недель в комплекс терапии (при стрептококковой этиологии заболевания назначался антибиотик, во всех случаях – симптоматическая терапия) приводит к более быстрому купированию проявлений заболевания, а также значительно снижает число рецидивов тонзиллофарингита в последующие полгода. При этом за 6 месяцев катамнестического наблюдения у 35 пациентов, получавших фитопрепарат, АБТ (по поводу тонзиллофарингита) не назначалась ни разу, тогда как 36 пациентам контрольной группы было проведено 6 курсов АБТ (p=0,01) [13].
Влияние препарата Синупрет® на частоту применения АБТ у детей
В состав фитопрепарата Синупрет® входят компоненты 5 лекарственных растений: корни горечавки, цветки первоцвета, трава щавеля, цветки бузины и трава вербены. Активные вещества, содержащиеся в данных растениях, оказывают секретолитическое действие (все компоненты), а также обладают противовоспалительным эффектом (щавель и вербена), противовирусной активностью (первоцвет и щавель) и умеренным антибактериальным действием (бузина, горечавка) [5, 14].
В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo установлено, что компоненты фитопрепарата оказывают выраженное стимулирующее действие на секрецию хлорида и его трансэпителиальное перемещение, что приводит к существенному снижению вязкости секрета, образующегося в дыхательных путях, и повышает мукоцилиарный клиренс [15–17]. Также было показано, что препарат повышает частоту биения ресничек мерцательного эпителия, что напрямую влияет на скорость перемещения слизи и очищение полости носа при воспалении [17]. Исследования на лабораторных животных показали, что активные вещества препарата Синупрет® снижают экспрессию циклооксигеназы-2 и уровня простогландина Е2 в очаге воспаления [18]. Установлена высокая противовирусная активность компонентов фитопрепарата в отношении адено-, риновируса человека и респираторно-синцитиального вируса, а также умеренная активность в отношении вирусов гриппа, парагриппа и вируса Коксаки [19].
Препарат Синупрет® производится в разных лекарственных формах, из которых в России в настоящее время доступны таблетки (применяются у детей с 6 лет) и капли для приема внутрь (применяются у детей с 2 лет). Препарат рекомендуется при острых и хронических синуситах, которые сопровождаются образованием вязкого секрета [10].
Препарат Синупрет® применяется в клинической практике уже более 80 лет и на сегодняшний день в научной литературе представлены результаты многочисленных клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность этого фитопрепарата (в научных публикациях используются также коды BNO 1010, 1011, 1012, 1015, 1016 и 1085 в зависимости от лекарственной формы), в т.ч. для пациентов детского возраста. В ряде публикаций отдельно рассматривается влияние препарата Синупрет® на потребность применения АБТ [20–23].
В открытом рандомизированном исследовании, включившем 50 детей в возрасте 6–7 лет с ОРВИ, установлено, что включение препарата Синупрет® в течение 7–10 дней в комплекс терапии приводит к более быстрому купированию симптомов и снижению необходимости применения других лекарственных средств, в т.ч. антибактериальных. В группе пациентов, получавших фитопрепарат, АБТ была назначена только 8%, в контрольной группе – 36% детей (p<0,05) [20].
В другом открытом рандомизированном исследовании, включившем 60 детей в возрасте 3–15 лет с нетяжелыми ОИДП, показано, что добавление препарата Синупрет® в течение 5–7 дней к симптоматической терапии (назальные деконгестанты и парацетамол при необходимости) приводит к двукратному уменьшению продолжительности заболевания, а также значительно снижает необходимость в применении АБТ. В группе пациентов, получавших фитопрепарат, антибиотики были назначены только в 10% случаев тогда как в контрольной группе – в 60% случаев (p<0,05) [21].
В ходе многоцентрового рандомизированного открытого исследования, включившего 292 ребенка в возрасте 6–11 лет с острым риносинуситом, показано, что применение препарата Синупрет® (помимо стандартной симптоматической терапии) приводит к достоверно более быстрому купированию проявлений заболевания. Также была отмечена тенденция к уменьшению потребности в АБТ в группе пациентов, дополнительно получавших Синупрет®, по сравнению группой пациентов, первоначально получавших только симптоматическую терапию: антибиотики были назначены 4,54 и 8,26% детей соответственно [22].
Большой интерес представляет масштабное ретроспективное когортное исследование, включившее более 234 тыс. пациентов (в т.ч. около 65 тыс. детей) с ОИДП, которым в первый день заболевания не были назначены АБТ, но у половины была начата терапия различными растительными лекарственными средствами, в т.ч. 6474 ребенка получали препарат Синупрет® в форме таблеток. Установлено, что пациенты детского возраста, принимавшие фитопрепарат, в последующие дни заболевания достоверно реже получали АБТ, чем пациенты из контрольной группы (p=0,043) [23].
Влияние препарата Бронхипрет® на частоту применения АБТ у детей
Состав фитопрепарата Бронхипрет® зависит от лекарственной формы: таблетки включают траву тимьяна обыкновенного и корень первоцвета, сироп – также траву тимьяна обыкновенного и листья плюща. Активные вещества указанных растений обладают отхаркивающим, секрето- и бронхолитическим, противовоспалительным действиями [5, 24].
Клинические эффекты тимьяна обыкновенного (чабреца) обусловливают прежде всего эфирное масло (основным компонентом которого является тимол), а также сапонины, флавоноиды и ряд других веществ [24–26]. Несмотря на то что ключевым активным веществом данного лекарственного растения является тимол, было показано, что эфирное масло тимьяна, лишенное тимола, также обладает спазмолитическим действием [27]. В исследовании in vitro установлено, что тимол подавляет продукцию оксида азота нейтрофилами, что объясняет противовоспалительный и антиоксидантный эффекты тимьяна [28]. Также показано, что эфирное масло тимьяна подавляет рост клинических штаммов многих бактерий, в т.ч. возбудителей респираторных инфекций [26].
Клинические эффекты первоцвета реализуются за счет действия сапонинов и фенольных гликозидов [24, 29], а плюща – за счет сапонинов и флавоноидов [24]. В частности, в исследованиях in vitro показано, что сапонины плюща α- и β-гедерин оказывают влияние на β2-адренергические рецепторы бронхов, что определяет бронхолитический эффект [30–31]. В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo установлено, что гедеросапонин С плюща снижает экспрессию гена провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1β, фактора некроза опухоли α) и повышает экспрессию гена противовоспалительного цитокина (ИЛ-10) [32]. Также установлено, что α-гедерин и гедеросапонин С плюща обладают выраженным антиоксидантным эффектом, превосходящим токоферол [33], а гедеросапонин B обладает противовирусной активностью [34].
Фитопрепарат Бронхипрет® рекомендуется в лечении острых и хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей (трахеита, трахеобронхита и бронхита), сопровождающихся кашлем и образованием мокроты (у детей с 1 года в форме сиропа и с 12 лет в форме таблеток) [10].
К настоящему времени в научной литературе доступны результаты многочисленных клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности препарата Бронхипрет® (в публикациях используются также коды BNO 1201 и BNO 1205 для препарата в форме сиропа и таблеток соответственно), в т.ч. у пациентов детского возраста. В ряде научных публикаций отдельно рассматривается влияние данного фитопрепарата на частоту применения АБТ, а также возможность его использования в качестве альтернативы антибиотикам [23, 35–38].
В открытом рандомизированном исследовании, включившем 60 детей в возрасте 2–6 лет с ОИДП, сопровождавшимся кашлем, установлено, что применение монотерапии препаратом Бронхипрет® в форме сиропа в течение 7–10 дней по сравнению со стандартной терапией (другие отхаркивающие средства, антисептики для горла, назальные деконгестанты) приводит к уменьшению продолжительности заболевания и его отдельных симптомов и к более быстрому купированию симптомов и снижению необходимости применения АБТ. В группе пациентов, получавших фитопрепарат, антибиотики были назначены 10%, в контрольной группе – 30% детей (p<0,05) [35].
В другом открытом рандомизированном исследовании, включившем 54 ребенка в возрасте 1–6 лет с рецидивирующими ОИДП, было показано, что включение препарата Бронхипрет® в форме сиропа в комплексную терапию эпизода респираторной инфекции с сухим кашлем не только способствует более быстрому купированию симптомов заболевания, но и способствует уменьшению потребности в применении антибиотиков. К 7–10-му дню заболевания АБТ была назначена только 1 из 28 детей, которые дополнительно получали Бронхипрет®, тогда как в контрольной группе антибиотики применялись у 3 из 26 детей [36].
В ходе открытого сравнительного исследования, включившего 146 детей 2–15 лет с аллергическими заболеваниями (аллергический риносинусит и бронхиальная астма) и рецидивирующими ОИДП, установлено, что включение препарата Бронхипрет® в комплекс терапии приводит к существенному снижению частоты применения антибиотиков. В группе пациентов, получивших курс Бронхипрета®, за 6 месяцев доля детей, получавших АБТ, составила 35%, в контрольной группе – 73% [37].
Большой интерес в рамках обсуждаемой проблемы представляют результаты многоцентрового двойного слепого c двойным плацебо-контролем рандомизированного исследования, в ходе которого сравнивалась эффективность и безопасность фитопрепарата и/или антибиотика у детей 2–6 лет с острым бронхитом. Группа 1 (51 ребенок) получала Бронхипрет® в форме сиропа и плацебо антибиотика, группа 2 (54 ребенка) – амоксициллин и плацебо препарата Бронхипрет®, группа 3 (55 детей) – комбинацию Бронхипрет® в форме сиропа и амоксициллин. Через 7 и 10 дней от начала курса лечения не было выявлено статистически значимых различий в показателях эффективности терапии между группами, при этом число нежелательных явлений было несколько больше у пациентов, принимавших антибиотик. Полученные результаты позволили сделать вывод, что применение фитопрепарата Бронхипрет® в форме сиропа у детей с острым бронхитом является эффективной и безопасной альтернативой АБТ, а включение препарата Бронхипрет в схему лечения бактериального бронхита повышает эффективность терапии [38].
В упомянутом выше ретроспективном когортном исследовании комбинированный препарат, содержащий тимьян и плющ, получали 8097 детей, а комбинированный препарат, содержащий тимьян и первоцвет, получали 765 детей. Показано, что у пациентов детского возраста, получавших оба фитопрепарата, антибиотики назначались существенно реже, чем у пациентов из контрольной группы (p<0,001 и p=0,028 соответственно) [23].
Заключение
Представленные в научной литературе результаты исследований показывают, что применение в качестве стартовой терапии современных комбинированных растительных препаратов, производящихся в соответствии с концепцией фитониринга, снижает потребность в назначении АБТ детям с ОИДП. Применение фитопрепаратов Тонзилгон® Н, Синупрет® и Бронхипрет® можно рассматривать в качестве альтернативы антибиотикам для пациентов детского возраста с нетяжелыми респираторными инфекциями и, соответственно, как метод сдерживания роста антимикробной резистентности.
