ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Рамиприл: применение в клинической практике

М.А. Евдокимова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко

Рамиприл является эффективным препаратом для лечения артериальной гипертензии. В крупных многоцентровых исследованиях показана эффективность рамиприла с точки зрения замедления прогрессирования ИБС м недостаточности кровообращения, предотвращения острого инфаркта миокарда. Применение препарата снижает риск развития острого нарушения мозгового кровообращения. Так как рамиприл замедляет темпы снижения скорости клубочковой фильтрации при диабетической и недиабетической нефропатии, его в первую очередь следует рекомендовать пациентам с заболеваниями почек и сахарным диабетом. Нефропротективный эффект рамиприла более выражен в сравнении с бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция. По гипотензивной эффективности препарат не уступает бетаЫ-адреноблокаторам. Длительное применение рамиприла снижает как сердечно-сосудистую, так и общую смертность, а также замедляет скорость прогрессирования атеросклеротического процесса. Таким образом, сегодня рамиприл – один из наиболее изученных ингибиторов АПФ, более широкое применение которого у больных основными сердечно-сосудистыми заболеваниями представляется целесообразным.

Сегодня ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) – один из наиболее востребованных классов лекарств, используемых в кардиологии. На рынке имеется достаточно представителей этой группы, однако в отечественной практике врач обычно применяет не более 2–3 ингибиторов АПФ, активно рекламируемых производителями.

Целью настоящего обзора является привлечение внимания к препарату, используемому, на наш взгляд, реже, чем он того заслуживает.

Фармакокинетика рамиприла

Рамиприл – липофильное пролекарство с двумя основными путями выведения — относится к длительно действующим ингибиторам АПФ, не содержащим сульфгидрильной группы. Первичный метаболизм препарата происходит в печени с образованием более активного метаболита (рамиприлат). Биодоступность составляет 55–65 %. Прием пищи не влияет на полноту абсорбции, но замедляет ее скорость. Терапевтическая концентрация в крови после приема внутрь достигается через 2,1–2,7 часа. С белками крови связано 73 % рамиприла и 56 % его активного метаболита. 60 % рамиприла и его метаболитов выделяются с фекалиями и 40 % – с мочой. Период полувыведения препарата составляет 23–48 (до 110) часов. Рамиприл и рамиприлат превращаются в неактивные дериваты, которые обнаруживаются в моче. Почечный клиренс рамиприла и рамиприлата равен 10 и 100 мл/мин соответственно. Через почки элиминируются рамиприлат и его конъюгированный метаболит. С помощью билиарной экскреции из организма выводятся метаболиты и невсосавшийся рамиприл.

Рамиприл и артериальная гипертензия

Основными компонентами ренин-ангиотензиновой системы (РАС) являются ренин, ангиотензиноген, ангиотензин I, АПФ, ангиотензин II и рецепторы для ангиотензиновых пептидов.

В секреции ренина главную роль играют клетки юкстагломерулярного аппарата в стенке афферентных артериол почечных клубочков. Секреция ренина происходит в ответ на падение АД в почечных сосудах ниже 85 мм рт. ст., что связывают с чувствительностью клеток юкстагломерулярного аппарата к растяжению, а также с повышением бета1-симпатической активности. Ренин превращает альфа-глобулин ангиотензиноген (синтезируется в печени) в ангиотензин I. АПФ трансформирует ангиотензин I в ангиотензин II. Эффекты ангиотензина II на клетки-мишени опосредуются специфическими рецепторами.

АПФ (кининаза II) широко распространен в организме. Это металлопротеиназа, содержащая в активном центре атом цинка и активирующаяся ионами хлора. Основная масса фермента находится в мембранно-связанном состоянии – он является интегральным белком плазматической мембраны. Почти вся молекула АПФ локализована вне клетки, гидрофобный трансмембранный участок находится на карбоксильном конце полипептидной цепи, а внутриклеточный гидрофильный участок насчитывает всего 30 аминокислотных остатков. Фермент располагается на внешней поверхности плазматической мембраны разных клеток – эндотелиальных; специализированных эпителиальных, находящихся в местах интенсивного всасывания и выделения жидкости и солей; нейроэпителиальных, на нервных окончаниях, на клетках мононуклеарного ряда, а также в репродуктивных органах. АПФ является компонентом тканей, богатых фибриллярным коллагеном (матрикс сердечных клапанов, рубцы, образующиеся вследствие инфаркта миокарда), и его содержание повышается с усилением фиброза. АПФ обнаружен в атеросклеротических бляшках и стенках сосудов. Растворимая форма фермента присутствует фактически во всех биологических жидкостях.

Классические субстраты АПФ – ангиотензин I и брадикинин — участвуют в регуляции водно-солевого обмена и артериального давления (АД). Активация РАС приводит к вазоконстрикции в результате прямого действия ангиотензина II на гладкомышечные клетки сосудов и опосредованно, в результате альдостеронзависимой задержки натрия [1]. В эксперименте in vitro на человеческих маммарных артериях показано увеличение вазоконстрикции в результате воздействия ангиотензина I (в сосудистой стенке ангиотензин I превращается в ангиотензин II под действием АПФ) [2].

Механизм гипотензивного действия ингибиторов АПФ при лечении артериальной гипертензии связан с ингибированием циркулирующих факторов РАС, а также тканевой и сосудистой РАС. Ингибиторы АПФ снижают секрецию альдостерона. Блокируя распад брадикинина, они увеличивают продукцию оксида азота эндотелиальными клетками. Кроме того, эти препараты независимо стабилизируют активность брадикининовых рецепторов, в результате чего повышается активность NO-путей, что приводит к сдвигу баланса от вазоконстрикции к вазодилятации. Ингибиторы АПФ снижают высвобождение норадреналина в терминальных нейронах, понижая таким образом активность симпатической нервной системы.

Влияние рамиприла на уровень АД изучалось в открытом исследовании CARE, включавшем 11 100 пациентов, принимавших препарат в течение 8 недель. За уровень целевого АД было принято систолическое АД < 140 мм рт. ст., или на 20 мм рт. ст. ниже исходного, диастолическое АД < 90 мм рт. ст., или на 10 мм рт. ст. ниже исходного. Применение рамиприла позволило достичь целевого АД в группе комбинированной систолической и диастолической артериальной гипертензии у 86,0 % пациентов, в группе изолированной систолической гипертензии – у 70,4 % [3].

Известно, что значительно больше информации дает определение суточного профиля АД. В рамках рассматриваемого ниже исследования HOPE было проведено небольшое дополнительное исследование на 38 пациентах (20 получали 10 мг рамиприла, 18 – плацебо). Мониторирование АД осуществлялось перед началом приема препарата и на фоне его приема через год. На фоне приема рамиприла у этих больных не было обнаружено достоверного снижения АД во время второго визита, по сравнению с первым. Однако среднее АД достоверно снизилось (на 10/4 мм рт. ст.; р < 0,03), в основном, за счет ночного гипотензивного действия (на 17/8 мм рт. ст.; р < 0,001). Иными словами, рамиприл улучшал суточный профиль АД [4].

Таким образом, рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, является эффективным антигипертензивным средством, нормализующим не только уровень АД, но и его профиль.

Рамиприл и гипертрофия миокарда

Под воздействием ангиотензина II увеличивается синтез коллагена в фибробластах; его активация на гладкомышечных клетках приводит к их сокращению и пролиферации. Стимуляция пролиферации и миграции клеток, увеличение синтеза коллагена опосредованы трансформирующим фактором гипертрофии В1 [5, 6].

Способность рамиприла вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка была продемонстрирована в исследовании HYCAR на 115 пациентах, принимавших рамиприл (1,25 или 5 мг/сут) или плацебо (длительность приема препаратов – 16 месяцев). Гипертрофия левого желудочка оценивалась по данным эхокардиографии. Снижение массы миокарда левого желудочка наблюдалось в группах рамиприла и было дозозависимым [7].

Рамиприл и острый инфаркт миокарда

К механизмам потенциального антиишемического действия ингибиторов АПФ могут быть отнесены ингибиция образования ангиотензина II, уменьшение высвобождения норадреналина, снижение инактивации брадикинина.

Блокируя образование ангиотензина II, рамиприл ускоряет синтез сосудорасширяющих простагландинов в сосудистой стенке (простагландины I2, Е2). Уменьшая продукцию NFkappaB (транскрибционный фактор, стимулирующий экспрессию генов провоспалительных цитокинов), рамиприл уменьшает экспрессию интерлейкинов 1 и 6 [8].

Ангиотензин II активирует ингибитор активаторов плазминогена, в результате чего снижается фибринолитическая активность крови, являющаяся фактором риска ишемической болезни сердца [9–11]. Ингибиторы АПФ стимулируют эндогенный фибринолиз.

Рамиприл ослабляет процесс трансформации моноцитов в макрофаги и миграцию этих клеток, может стабилизировать бляшки, уменьшая их повреждение и сосудистую окклюзию.

Снижение частоты возникновения острого инфаркта миокарда, а также улучшение прогноза выживаемости, было показано в двойном, слепом, плацебо-контролируемом исследовании AIRE, включавшем 2066 пациентов, перенесших инфаркт миокарда и страдающих хронической сердечной недостаточностью. На 3–10 день острого инфаркта миокарда пациенты были рандомизированы к рамиприлу в дозе 5 мг/сут (1014 чел.) или плацебо (992 чел.). Первичной конечной точкой исследования была общая смертность, вторичными конечными точками – прогрессирующая или резистентная к терапии сердечная недостаточность, повторный инфаркт, острое нарушение мозгового кровообращения. Длительность приема препарата составляла 6–15 месяцев. Риск внезапной смерти в группе рамиприла снизился на 30 % в сравнении с плацебо. Общая смертность, по результатам этого исследования, уменьшилась на 27 %, а сердечно-сосудистая – на 18 % в сравнении с плацебо. На 19 % снизился риск развития вторичных конечных точек [12, 13].

Рамиприл и атеросклероз

Способность ингибиторов АПФ влиять на пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов была продемонстрирована в исследовании SECURE (фрагмент исследования HOPE, Heart Outcomes Prevention Evaluation). Применение рамиприла у 753 пациентов с сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом и более чем одним фактором риска приводило к достоверному уменьшению толщины комплекса “интима-медиа” (ТИМ) сосудов. Показатель ТИМ сонной артерии оценивался по данным УЗИ. Пациенты не имели сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. Сравнивались рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут, витамин Е в дозе 400 ЕД/сут и плацебо. Максимальный эффект наблюдался у больных, получавших рамиприл в большей дозировке [14]. Таким образом, при длительном применении рамиприл замедлял скорость прогрессирования атеросклеротического процесса.

Антиатеросклеротический эффект рамиприла оценивался в исследованиях его влияния на отдаленные исходы заболевания. В ретроспективном исследовании AIREX, проведенном через 3 года после окончания AIRE, определялось воздействие длительного приема рамиприла на выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда. Снижение общей смертности, по сравнению с группой плацебо, составило в группе рамиприла 36 %, что связывалось исследователями с прямым антиатеросклеротическим действием [15].

К моменту начала исследования HOPE стало ясно, что механизм воздействия ингибиторов АПФ на больного ишемической болезнью сердца с высоким риском ее осложнений выходит за рамки только гипотензивного эффекта или только влияния на постинфарктное ремоделирование.

Исследование включало пациентов в возрасте 55 лет и старше с предшествующим инфарктом миокарда, цереброваскулярными заболеваниями, поражениями периферических артерий или сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (курение, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, заболевание сосудов). Критериями исключения были сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 40 %, применение ингибиторов АПФ или витамина Е в анамнезе.

Первичными конечными точками были инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, сердечно-сосудистая смертность.

Больные (9541 чел.) были рандомизированы к приему рамиприла в дозе 2,5 мг/сут или плацебо. Через неделю дозу рамиприла увеличивали до 5 мг/сут, через месяц (после определения уровня калия и креатинина в сыворотке крови) – до 10 мг/сут. Витамин Е участники исследования принимали в дозе 400 ЕД/сут. Общая длительность приема препарата составила 4,5 года.

Систолическое АД в группе рамиприла снизилось на 3,8 мм рт. ст., диастолическое – на 2,8 мм рт. ст. против 1,1 и 0,66 мм рт. ст. соответственно в группе плацебо. Помимо гипотензивного действия, в группе рамиприла наблюдалось снижение общей и сердечно-сосудистой смертности (на 17 и 25 % соответственно), по сравнению с плацебо. Достоверных различий между группой витамина Е и плацебо не отмечалось. Исследование было приостановлено на 6 месяцев раньше планировавшегося срока из-за явного преимущества рамиприла [16].

При первом взгляде на полученные результаты создается впечатление, что выраженность гипотензивного эффекта рамиприла в исследовании HOPE невелика. Cледует, однако, учитывать, что больные артериальной гипертензией к моменту включения в исследование, как правило, получали адекватное лечение, о чем свидетельствовало их среднее АД – 139/79 мм рт. ст.

Рамиприл достоверно снижал риск развития инфаркта миокарда. При этом важно отметить, что препарат назначался в дополнение к стандартной терапии, включавшей гиполипидемические средства, антигипертензивные препараты других фармакологических групп и аспирин. Риск острого инфаркта миокарда в группе рамиприла составлял 9,9 против 12,3 % в группе плацебо [17].

Рамиприл и риск возникновения мозгового инсульта

Отдельный анализ в рамках исследования HOPE проводился с целью оценки влияния рамиприла на частоту инсультов. Всего в группе рамиприла за время наблюдения произошло 156 (3,4 %) инсультов, тогда как в группе плацебо их оказалось 226 (4,9 %; р = 0,00002). Меньшим было число как фатальных (17 против 44), так и нефатальных (139 против 184) инсультов. Общий риск инсульта в группе рамиприла уменьшился на 32 % в сравнении с плацебо, а фатального инсульта – на 61 %. Снижение произошло, в основном, за счет ишемических инсультов. Транзиторные ишемические атаки отмечались у 4,1 % пациентов в группе рамиприла и 4,9 % – в группе плацебо. Полученные результаты свидетельствуют о том, что длительная терапия рамиприлом приводит к уменьшению числа фатальных и нефатальных инсультов, а также транзиторных ишемических атак [18].

Важно отметить, что достоверное снижение частоты инсультов было достигнуто на фоне относительно небольшого влияния на уровень АД, нормализация которого перед включением больного в исследование было обязательной. Более того, влияние на частоту инсультов отмечалось и у больных без артериальной гипертензии.

Рамиприл и диабетическая нефропатия

Ингибирование АПФ уменьшает протеинурию при диабетической нефропатии. Оно может задержать развитие гломерулосклероза, благодаря селективной дилатации эфферентных артериол, вызывающей снижение давления в клубочковых капиллярах без нарушения кровотока. Ингибиторы АПФ тормозят пролиферацию и гипертрофию мезангиальных клеток, уменьшают синтез компонентов мезангиального матрикса, увеличивают кровоток в мозговом слое почек.

Ингибиторы АПФ повышают чувствительность периферических тканей к действию инсулина. В одном из фрагментов исследования HOPE (MICRO-HOPE) изучалась эффективность рамиприла при диабетической нефропатии. Среди 3577 больных, принимавших рамиприл или плацебо в течение четырех лет, наблюдалось достоверное снижение риска микрососудистых расстройств, в частности, нефропатии на 22 %. Необходимость в проведении диализа в группе рамиприла была на 15 % ниже, чем в группе плацебо. Достоверно снизилась микроальбуминурия и протеинурия [19].

Рамиприл улучшает прогноз пациентов с нефропатией недиабетического генеза. В исследовании REIN (n = 352) частота снижения клубочковой фильтрации была достоверно меньшей в группе рамиприла. После месячного применения этого препарата достоверно снизилась интенсивность протеинурии (на 13 %). Необходимость трансплантации почек и диализа также была достоверно ниже в группе рамиприла. Хроническая почечная недостаточность достоверно чаще прогрессировала в группе плацебо [20].

Рамиприл: сравнительная эффективность с препаратами других групп

К настоящему моменту известны результаты нескольких сравнительных исследований.

В исследование AASK приняли участие 1094 афроамериканца в возрасте от 18 до 70 лет с заболеваниями почек (скорость клубочковой фильтрации 20–65 мл/мин). Проводилось сравнение влияния трех классов антигипертензивных препаратов на скорость гломерулярной фильтрации при артериальной гипертензии. Пациенты были рандомизированы в группы терапии метопрололом в дозе 50–200 мг/сут (n = 441), амлодипином – 5–10 мг/сут (n = 217) и рамиприлом – 2,5–10 мг/сут (n = 436). Общая длительность приема препаратов составляла от 3 до 6,4 лет. Для одной группы пациентов

(n = 554) целевой уровень среднего АД был определен как 102–107 мм рт. ст. (обычный уровень), для другой (n = 540) – 92 мм рт. ст. и ниже (группа низкого давления). Основными направлениями сравнения являлись: рамиприл против метопролола; амлодипин против метопролола; группа обычного АД против группы низкого АД. Конечными точками исследования были: падение скорости клубочковой фильтрации на 50 % и более от исходной, терминальная почечная недостаточность, смерть. По сравнению с атенололом и амлодипином рамиприл достоверно снижал риск развития конечных точек (на 38 против 22 %). Более медленное снижение скорости гломерулярной фильтрации наблюдалось в группе низкого давления [21].

В рандомизированном открытом исследование RACE (n = 193) сравнивалось влияние рамиприла и атенолола на уровень АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), массу миокарда левого желудочка. Уровень АД достоверно снижался в обеих группах. Достоверное снижение ЧСС наблюдалось только в группе атенолола. Достоверное снижение массы миокарда (по данным эхокардиографии) наблюдалось в группе рамиприла [22].

В относительно небольшом исследовании, проведенном на 92 пациентах, изучалось влияние рамиприла и атенолола на артериальную гипертензию. Систолическое и диастолическое АД под влиянием исследованных препаратов достоверно снижалось в одинаковой степени [23].



Список литературы

  1. Carey RM, Wang ZQ, Siragy HM. Role of the angiotensin type 2 receptor in the Regulation of Blood Pressure and Renal Function. Hypertension 2000;35(1Pt2):155–66.
  2. Tschudi MR, Luscher TF. Characterization of contractile endothelin and angiotensin receptors in human resistance arteries: evidence for two endothelin and one angiotensin receptor. Biophys Biochem Res 1994;204:685–90.
  3. Kaplan NM. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11100 patient. The Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE) Investigators. Clin Ther 1996;18:658–70.
  4. Svensson P, De Faire U, Sleight P, Yusuf S, Оstergren J. Comparative Effects of Ramipril on Ambulatory and Office Blood Pressures A HOPE Substudy. Hypertension 2001;38:28–32.
  5. Lijnen P, Petrov V. Antagonism of rennin-angiotensin-aldosterone system and collagen metabolism incardiac fibroblasts. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999;21:215–27.
  6. Liu G, Espinosa E, Oemar BS, et al. Bi-modal effect of angiotensin II on migration of human and rat smooth muscle cells: direct stimulation and indirect inhibition via transforming growth factor beta-1. Artherioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1251–57.
  7. Lievre M, Gueret P, Gayet C, Roudant R, et al. Remission of left ventricular hypertrophy with ramipril independently of blood pressure changes: the HYCAR study (cardiac hypertrophy and ramipril). Arch Mal Coeur Vaiss 1995;88:35–42.
  8. Phillips MI, Kagiyama S. Angiotensin II as a pro-inflammatory mediator. Curr Opin Investig Drugs 2002;3:569–77.
  9. Fogo AB. New insights into the renin-angiotensin system and hypertensive renal disease. Curr Hypertens Rep 1999;1:187–94.
  10. Brown NJ, Vaughan DE. Prothrombotic effects of angiotensin. Adr Intern Med 2000;45:414–29.
  11. Vaughan DE. Fibrinolytic balance, the rennin-angiotensin system and atherosclerosis disease. Eur Heart J 1998;9(suppl. G):9–12.
  12. Gleland JG, Erhardt L, Murray G, Hall AS, Ball SG. Effect of ramipril on morbility and mode of death among survirors of acute muocardial infarction with clinical evidence of heart failure. A report from the AIRE Study Investigators. Eur Heart J 1997;18:41–51.
  13. Ball SG, Hall AS. How ACE inhibitors reduce death from myocardial infarction: hypotheses from the AIRE study. Acute Infarction Ramipril Efficacy study. Br J Clin Pract Suppl 1996;84:31–35.
  14. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, Bosch J, Riley W, et al. SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE. Circulation 1999;100(suppl. 1):1-185.
  15. Hall AS, Murray GD, Ball SG. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy Lancet 1997;24;349(9064):1493–97.
  16. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1:18–20.
  17. Yusuf S, Sleight P, Pogue S, et al. Effect of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl J Med 2000;20:145–51.
  18. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, Sleight P, et al, on behalf of the HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomized trial. BMJ 2002;324:1–5.
  19. Gerstein HC. Diabetes and the HOPE study: implication for macrovascular and microvascular disease. Int S Clin Pract 2001;117(suppl.):8–12.
  20. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis 2000;35:1155–65.
  21. Wright JT, Bakris G, Greene T, et al. Douglas-Baltimore JG et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA 2002;288(19):2466–67.
  22. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Paluc, Muiesan ML, Zanchetti A. Ramipril cardioprotective evaluation study on behalf of the RACE study group. J Hypertens 1995;13:1325–34.
  23. Lenox-Smith AJ, Street RB, Kendall FD. Comparison of ramipril aganst atenolol in controlling mild-tomoderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18(suppl. 2):150–52.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.