Эрлотиниб (Тарцева) относится к препаратам “целевого” действия, представляя собой малую молекулу, обратимо ингибирующую тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (HER-1 (ErbB1)/EGFR) и уменьшающую автофосфорилирование в неповрежденных опухолевых клетках. Эрлотиниб одобрен FDA для клинического применения в качестве препарата 2-й линии лечения немелкоклеточного рака легкого и в комбинации с гемцитабином в 1-й линии химиотерапии рака поджелудочной железы. Основанием для этих рекомендаций послужило существенное улучшение под его влиянием (в сравнении с плацебо-контролем) качества жизни больных и достоверное увеличение продолжительности жизни. С учетом высокой частоты гиперэкспрессии EGFR изучается клиническое значение эрлотиниба при опухолях головного мозга, головы и шеи, толстой кишки, яичников, предстательной железы и др.
В данном обзоре приведены результаты исследований противоопухолевой активности эрлотиниба при различных злокачественных опухолях, представленных на ежегодной конференции ASCO-2007 г.
Опубликованы первые результаты его клинического применения в качестве препарата 1-й линии терапии немелкоклеточного рака легкого. По предварительным данным, у 40 женщин при IIIB–IV стадии аденокарциномы легкого назначение эрлотиниба в дозе 150 мг/сут вызвало частичный эффект у 12 (30 %) больных и длительную стабилизацию – у 11 (28 %). Медиана времени до прогрессирования составила 5,6 месяца, медиана общей выживаемости к моменту публикации не достигнута, но превысила 23 месяца. Наиболее значимые побочные эффекты – сыпь у 95 % больных (из них III степени – у 30 %); диарея у 73 % (III степени – у 10 %). Обсуждается вопрос, может ли прием эрлотиниба при этой болезни стать альтернативой стандартной химиотерапии [1].
Хорошая лечебная активность эрлотиниба в 1-й линии продемонстрирована в промежуточном анализе результатов лечения 437 больных немелкоклеточным раком легкого. У 6 больных достигнут полный эффект, у 68 больных – частичный, а у 93 – стабилизация болезни. Общий эффект составил 31,3 %, при медиане времени до прогрессирования, равной 6,6 месяца [2].
В представленных публикациях подтверждена значимость выявления и степени выраженности специфичной для эрлотиниба кожной токсичности. Проведен анализ результатов приема эрлотиниба 150 мг/сут в 1–3-й линиях лечения у 698 больных немелкоклеточным раком легкого (IIIB–IV стадии). Объективный эффект получен в 12 %, стабилизация – в 39 % случаев. При развитии сыпи лечебный эффект (объективный эффект + стабилизация болезни) наблюдался в 56,6 %, а в отсутствие – только в 35,5 % (p < 0,0001). Общая выживаемость также была больше при наличии кожной токсичности: 6,5 против 2,3 месяца (p < 0,001) [3].
При раке поджелудочной железы комбинация гемцитабина и эрлотиниба рекомендована FDA для рутинной практики. В ряде работ показано, что лечебный эффект “фиксированных” (10 мг/м2/мин) инфузий гемцитабина выше, чем стандартное 30-минутное введение. Последнее легло в основу дизайна следующего исследования. В 1-й линии 21 больной получал гемцитабин в дозе 1200 мг/м2 в виде 120-минутной инфузии в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного курса и эрлотиниб по 100 мг внутрь ежедневно. Предварительные результаты оказались обнадеживающими: у 5 больных достигнут частичный регресс опухоли, у 7 – стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования составила 4 месяца. К моменту публикации медиана выживаемости не достигнута. Побочные эффекты III–IV степени – нейтропения у 5 (24 %)больных, тромбоцитопения у 1 (5 %), анемия у 3 (14 %). Кожные изменения I–II степени у 8 (38 %) и III степени у 3 (14 %) больных; у 4 больных была диарея I–II степени [4].
Исследуется возможность повышения эффективности лечения за счет включения в режим бевацизумаба. Совместное применение в 1-й линии эрлотиниба по 150 мг внутрь ежедневно, инфузии гемцитабина по 850/1000 мг/м2 (10 мг/м2/мин) в 1-й и 15-й дни и бевацизумаба по 5 мг/кг в 1-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла позволило достичь лечебного эффекта (объективный эффект + стабилизация болезни) при минимальных побочных эффектах в 75 % случаев (у 12 больных) [5].
Пристальное внимание привлекают ранние результаты самостоятельного применения эрлотиниба (150 мг/сут) у 13 больных раком поджелудочной железы с прогрессированием на фоне химиотерапии. Во второй и более линиях лечения у 3 из 13 больных достигнуто клиническое улучшение; у 5 – значимое снижение опухолевых маркеров, а также в отдельных случаях – длительная стабилизация болезни на сроки 5, 9 и 12 месяцев [6]. Эти данные важны для практического применения эрлотиниба в качестве лечебного препарата при прогрессировании после химиотерапии.
При плоскоклеточном раке головы и шеи показано, что объективный эффект при самостоятельном применении эрлотиниба в 1-й линии лечения достигается в 5–15 % случаев. Особый интерес представляет усиление противоопухолевого эффекта некоторых цитостатиков, включая таксаны и препараты платины, в комбинации с эрлотинибом.
Представлены результаты химиотерапии 1-й линии доцетакселом (75 мг/м2), цисплатином (75 мг/м2) в
1-й день каждого 3-недельного курса (с поддержкой Г-КСФ) в комбинации с эрлотинибом 150 мг/сут ежедневно. Лечение получили 43 больных, полный эффект достигнут у 4 больных, частичный – у 25, стабилизация болезни – у 12. Таким образом, лечебный эффект получен в 95 % случаев. Медиана времени до прогрессирования во всей группе составила 6 месяцев, общей выживаемости – 11 месяцев. При сравнении с опубликованными данными объективный эффект комбинации доцетаксела и цисплатина достигается в 40 % [7].
Высокие лечебные результаты продемонстрированы при совместном применении эрлотиниба и химиолучевой терапии. В рамках исследования II фазы лечение 31 больного начинали с эрлотиниба (150 мг/сут), на 8-й день подключали лучевую терапию (70,2 Гр за 8 недель) и цисплатин по 100 мг/м2 каждые 3 недели, 3 введения. По завершении химиолучевой терапии у больных с N2/N3 выполняли диссекцию лимфоузлов. Оценены 25 больных, завершивших лечение. Побочные эффекты III–IV степени включали лучевой дерматит (14 больных), тошноту (13), мукозит (9), рвоту (8), сыпь (7), дисфагию (6 человек). Дозу цисплатина в связи с токсичностью редуцировали у 4 больных; лучевую терапию прерывали у 6 больных в среднем на 8 дней. Результаты лечения – впечатляющие. У 21 (84 %) больного достигнута полная морфологическая ремиссия. Медиана наблюдения составила 10,8 месяца. Местный рецидив болезни в последующем обнаружен у 5 (23 %) больных. Без признаков болезни остаются 19 больных, в т. ч. 16 неоперированных [8].
При гормонорезистентном раке предстательной железы в случаях прогрессирования после эндокринотерапии и химиотерапии назначение эрлотиниба вызвало клиническое улучшение у 40 % больных [9]. В перспективе интересны комбинации эрлотиниба с таксанами, винорелбином в 1–2-й линии гормонорезистентного рака предстательной железы.
Таким образом, назначение эрлотиниба коррелирует с увеличением выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого и раком поджелудочной железы. Получены первые обнадеживающие результаты совместного применения эрлотиниба и химиотерапии, лучевой терапии, комбинаций с другими таргетными препаратами при раке головы и шеи, глиомах, колоректальном раке, раке яичников, шейки матки, раке предстательной железы. С учетом спектра побочных эффектов применение эрлотиниба перспективно у соматически отягощенных больных с нарушением функции печени и почек и у больных пожилого возраста.
