Введение
За последние несколько лет настоящую революцию в лечении онкологических заболеваний произвело открытие нового класса препаратов – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Впервые продемонстрировав свою эффективность в лечении диссеминированной меланомы, на сегодняшний момент иммунотерапия применяется для большинства солидных опухолей и гематологических заболеваний.
В отличие от других терапевтических агентов, ассоциированных с прямым цитолитическим действием на опухолевые клетки, механизм действия чек-поинт ингибиторов направлен на снятие блокады сигнальных путей, контролирующих противоопухолевый иммунный ответ. Этот уникальный механизм в ряде случаев может приводить к дисбалансу в иммунологической толерантности и последующему развитию аутоиммуноподобных реакций – т.н. иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ), затрагивающих любой орган или систему. Спектр осложнений различается в зависимости от применения анти-CTLA-4- или анти-PD-1/PD-L1-моноклональных антител, однако наиболее часто поражаются кожа, желудочно-кишечный тракт, печень, легкие и железы внутренней секреции [1]. Реже проявляются осложнения со стороны мочевыделительной, мышечно-суставной и кроветворной систем [1]. Тем не менее встречаются и нетипичные проявления лекарственной токсичности, составляющие менее 1% всех осложнений [1]. Важно учитывать, что нередко они носят жизнеугрожающий характер [1].
В настоящее время разработаны алгоритмы коррекции распространенных иоНЯ, но отсутствуют рекомендации по купированию этих редких состояний. В данной статье описаны редкие осложнения иммунотерапии, а также принципы их диагностики и лечения.
Зрительная токсичность
Поражение глаз и их придаточного аппарата на фоне иммунотерапии является редким феноменом и отмечается менее чем в 1% случаев [2].
К таким осложнениям наиболее склонны женщины пожилого возраста [2]. В среднем токсичность развивается после 3-го или 4-го введения препарата [2]. Как правило, диагностируются увеиты, ириты и конъюнктивиты, однако возможны и другие осложнения, в частности эрозии роговицы, субконъюктивальное кровоизлияние, перфорация роговицы, миастения глаз, гипотоническая макулопатия, цистоидный макулярный отек, серозная отслойка сетчатки, хориоидит, неврит зрительного нерва, миозиты и меланома-ассоциированная ретинопатия (МАР) [1, 2]. Офтальмологические нарушения обычно носят билатеральный характер, а степень их проявлений может быть от бессимптомных форм вплоть до полной потери зрения.
Согласно зарубежным данным, терапия PD-L1 ингибиторами сопряжена с осложнениями со стороны органов зрения чаще, чем терапия анти-CTLA-4 препаратами. Так, в анализе T. Fang et al. было отмечено, что среди всех на сегодняшний момент одобренных FDA ингибиторов контрольных точек иммунного ответа ниволумаб чаще всего приводит к поражению глаз: у 68 пациентов из 113 отмечены миастения глаз, увеиты или другие воспалительные процессы [3].
В 20 и 15% случаев соответственно зарегистрированы осложнения на фоне терапии пембролизумабом или ипилимумабом. Как правило, лечение сопровождалось развитием увеита. И только у 4 больных из 113 были побочные эффекты при терапии атезолизумабом. В ходе анализа не было зарегистрировано ни одного осложнения на фоне моноклональных антител последнего поколения (авелумаба, дурвалумаба или цемиплимаба).
С целью своевременной диагностики вышеназванных осложнений онколог до начала иммунотерапии, а также перед каждым ее циклом должен проводить краткий опрос и офтальмологический осмотр, подразумевающий контроль наличия нарушений зрения (помутнение, «летающие мушки» перед глазами, дефекты поля зрения), гиперемии или болевого синдрома. При появлении новых симптомов обязательна консультация офтальмолога [1].
Терапия иммуноассоциированных поражений органов зрения зависит от степени их тяжести [1–3]. При синдроме сухого глаза достаточно назначения глазных капель с увлажняющим эффектом. При воспалительных процессах легкой степени рекомендуется применение топических глюкокортикостероидов (преднизолон 1% по 1 капле 4–6 раз в сутки). В более тяжелых случаях требуется субэписклеральное или интравитреальное введение кортикостероидов, а также их системное применение (преднизолон 1 мг/кг/сут), а также отмена терапии чек-поинт ингибиторами до клинического улучшения.
Кардиотоксичность
Среди кардиологических осложнений на фоне иммунотерапии доминируют миокардит, кардиомиопатия Такоцубо, острый коронарный синдром и перикардит [4, 5].
Поражение миокарда наблюдается до 70% случаев среди всех побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [5]. Согласно базе данных по лекарственной безопасности компании Bristol-Myers Squibb, миокардит был выявлен у 18 из 20,594 (0,09%) больного, получавших ниволумаб, ипилимумаб либо их комбинацию [6]. S. Mahmood еt al. сообщили о 35 случаях иммуноассоциированного миокардита (1,14%) [7].
Не выявлено четкой корреляции между классом иммунологического препарата и частотой поражения сердечной мышцы. Так, по результатам анализа J.J. Moslehi еt al., основанного на данных VigiBase – базе данных Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по нежелательным реакциям на лекарственные средства, среди 101 случая иммуно-опосредованного миокардита 57% вызвано ниволумабом, 27% – ниволумабом в сочетании с ипилимумабом [8]. В то же время D.B. Johnson еt al. сообщают о более частом развитии осложнения при комбинированном лечении, чем при монотерапии ниволумабом (0,27 и 0,06% соответственно; р<0,001) [6].
Поражение сердца обычно развивается в течение первых 30 дней с момента начала иммунотерапии, но наиболее часто после 1-го или 2-го введения препаратов [4, 5, 7]. Несколько авторов описывают более позднее начало симптомов, вплоть до 1 года, как правило, при монотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек [5]. Стоит отметить, что сопутствующая патология со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. ишемическая болезнь сердца, не увеличивает риска возникновения миокардита [4, 6].
Клинически миокардит может проявляться в виде недомогания, одышки, загрудинных болей, в некоторых случаях возможно молниеносное течение с резким подавлением функции левого желудочка, гемодинамической нестабильностью и потребностью в интенсивной терапии. У 46% больных процесс заканчивается летальным исходом [4].
Диагноз устанавливается на основании повышенного уровня тропонина, креатинкиназы-МВ, NT-proBNP, пониженной фракции выброса левого желудочка, нарушений ритма или проводимости на ЭКГ. При неясном диагнозе дополнительно рекомендуется выполнить МРТ и биопсию сердца.
При возникновении минимальных признаков кардиотоксичности иммунотерапию следует немедленно прекратить [4, 9, 10]. Одновременно назначаются высокие дозы глюкокортикостероидов (метилпреднизолон 2 мг/кг/сут внутрь или внутривенно). При тяжелой степени токсичности сразу проводят пульс-терапию метилпреднизолоном 1000 мг/сут внутривенно в течение 3–5 дней с последующим пероральным применением преднизолона 1 мг/кг/сут. Терапия глюкокортикостероидами продолжается до исчезновения симптомов и нормализации уровня кардиоспецифических маркеров, а также данных ЭКГ. В случае развития резистентности к стероидам и отсутствия клинического улучшения в течение первых 24 часов Европейское общество онкологов (ESMO) рекомендует рассмотреть вопрос о назначении таких иммуносупрессивных препаратов, как инфликсимаб (кроме пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью), микофенолата мофетил, антитимоцитарный иммуноглобулин или абатацепт [11]. Дополнительно проводится симптоматическая терапия в соответствии с отечественными или зарубежными клиническими рекомендациями.
Решение о возобновлении иммунотерапии после купирования кардиотоксичности должно приниматься совместно с онкологами и кардиологами на основании общего состояния больного, степени тяжести токсичности, отсутствия альтернативных противоопухолевых лекарственных средств и ответа на предыдущее лечение.
У 40% больных в дальнейшем невозможно повторное назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа [6]. Если иммунотерапию необходимо продолжить, Европейское общество онкологов рекомендует смену режима на монотерапию анти-PD-1 препаратами с обязательным постоянным мониторингом сердечной деятельности [11]. Между тем Американское общество онкологов не рекомендует возобновлять иммунотерапию при кардиотоксичности 2-й степени и выше [10].
В 7–14% случаев среди всех кардиогенных осложнений иммунотерапии диагностируются перикардит, перикардиальный выпот или тампонада сердца [9, 12]. При этом частота летальных исходов, по имеющимся данным, достигает 21–58% [4, 13]. Поражение перикарда может возникать изолированно или на фоне иммуноопосредованного миокардита спустя 1,5–11 месяцев с момента начала лечения [12]. S. Shaheen еt al. представили случай 70-летней больной метастатической аденокарциномой легкого, у которой перикардиальный выпот развился через 4 дня после 1-го введения ниволумаба [14]. В целом наибольшие изменения со стороны перикарда отмечены у больных немелкоклеточным раком легкого на фоне терапии ниволумабом [15]. Патогномонично наличие в перикардиальной жидкости лимфоцитарной инфильтрации без цитологических признаков атипичных клеток [15].
Третьим по частоте кардиологическим иоНЯ является кардиомиопатия Такоцубо, также известная как стресс-индуцированная кардиомиопатия, или «синдром разбитого сердца». Согласно ретроспективному анализу M. Escudier еt al., кардиомиопатия Такоцубо встречается в 14% случаев среди всех осложнений сердечной деятельности [4]. Заболевание возникает поздно, через 4–8 месяцев с момента начала лечения, однако есть сообщения о развитии синдрома через 5 дней после 1-го введения комбинации ипилимумаба и ниволумаба больному нерезектабельной меланомой [4, 16]. Довольно часто кардиомиопатия Такоцубо имитирует острый коронарный синдром [16]. Диагноз окончательно устанавливается на основании патогномоничных эхокардиографических признаков – изменения подвижности стенки левого желудочка от акинезии до гиперкинезии, а также коронарографии, которая демонстрирует полную проходимость коронарных артерий.
Принципы коррекции вышеназванных осложнений не отличаются от таковых при иммуно-опосредованном миокардите. При угрозе тампонады сердца дополнительно выполняют перикардиоцентез [4, 10, 11]. Решение о возобновлении иммунотерапии должно приниматься индивидуально. По мнению ряда авторов, поддерживающая терапия низкими дозами преднизолона при неоднократно рецидивирующем перикардите позволяет продолжить противоопухолевое лечение [14].
В последнее время отмечается тенденция к увеличению числа пациентов с острым коронарным синдромом на фоне иммунотерапии [4, 15, 17]. Согласно мета-анализу 22 клинических исследований, среди больных немелкоклеточным раком легкого, получающих лечение PD-1/PD-L1 ингибиторами, развитие острого инфаркта миокарда имело место в 1,0% случаев, преимущественно на терапии пембролизумабом [15]. J. Cautela еt al. на основе базы данных Комитета фармацевтического надзора Франции выявили 10 (0,27%) случаев инфаркта миокарда, 4 из которых были вызваны тромбозом коронарных сосудов [18]. Все 4 случая возникли на фоне инфузий ниволумаба. Тем не менее, поскольку заболевания сердечно-сосудистой системы широко распространены среди онкологических больных и многие клиницисты не устанавливают связи между иммунотерапией и развитием ишемического некроза сердечной мышцы, оценить истинную частоту иммуно-опосредованного инфаркта миокарда довольно сложно [19].
До конца не выяснено, что служит пусковым механизмом ишемии сердца, возникшей на фоне иммунотерапии. Большинство авторов придерживаются теории об усилении воспалительного процесса в атеросклеротических бляшках, что способствует их разрыву и последующему образованию тромбов [4, 17]. Однако в ретроспективном исследовании F. Gelsomino еt al. лечение ниволумабом 3 пациентов из 11 коррелировало с регрессом атеросклероза [20]. Авторы полагают, что повышенная экспрессия PD-L1 на дендритных клетках в атеросклеротических бляшках играет роль в иммунопатогенезе данного заболевания. Второй возможный механизм связан с развитием иммуноиндуцированного васкулита коронарных артерий в отсутствие атеросклероза, хотя такой случай еще не был описан [15, 17].
Диагностические и лечебные мероприятия проводятся в соответствии с отечественными и зарубежными клиническими рекомендациями [4, 11]. Для больных с повышенным уровнем кардиоспецифических маркеров и изменениями ЭКГ дифференциальная диагностика должна быть проведена с очаговым иммуно-опосредованным миокардитом и коронарным васкулитом [17]. Диагностическую ценность представляет выявление стеноза сосудов на коронарографии.
Нет доказательной базы целесообразности использования иммуносупрессивной терапии при развитии острого коронарного синдрома. При подозрении на иммуно-ассоциированный васкулит коронарных сосудов рекомендуется назначать преднизолон [17]. Возобновлять иммунотерапию рекомендуется не ранее, чем через 30 дней после купирования острого инфаркта миокарда, только при стабильном состоянии пациента и под тщательным мониторингом сердечной деятельности [4]. Следует помнить, что возможно повторное развитие ишемии миокарда после возобновления противоопухолевого лечения [18].
Сосудистая токсичность
Иммунотерапия сопряжена с повышенным риском развития васкулитов с поражением сосудов крупного, среднего или мелкого калибров [1].
A. Daxini еt al. описали 20 клинических случаев развития иммуно-индуцированных васкулитов [21]. Доминируют поражения сосудов крупного калибра (гигантоклеточный [височный] артериит, изолированный аортит), а также васкулиты нервной системы (первичный ангиит центральной нервной системы, изолированный васкулит периферической нервной системы) [21]. Средний возраст больных составил 54 года. Почти у половины пациентов сосудистая токсичность возникла при терапии анти-CTLA-4 моноклональными антителами. Приме-чательно, что комбинированное лечение не повышало риска развития васкулитов [21]. В среднем сосудистые осложнения развивались на 3-м месяце (от 1 недели до 18 месяцев) от начала иммунотерапии [22]. Следует заметить, что в настоящее время не было зарегистрировано ни одного летального исхода [21].
Пациенты, предъявляющие жалобы на выраженные головные боли, кратковременные эпизоды потери зрения, перемежающую хромоту нижней челюсти, обязательно должны быть срочно осмотрены онкологами, ревматологами, неврологами и офтальмологами. Дифференциальный диагноз головной боли обширен: необходимо исключить метастатическое поражение головного мозга, инфекции, неврологические и ревматологические иоНЯ, а также паранеопластический синдром. Определяют уровень СОЭ и С-реактивного белка, однако данные маркеры не являются специфическими. «Золотым» стандартом диагностики васкулитов служит биопсия артерии. Процедуру рекомендуется выполнять как можно раньше, в то же время терапия глюкокортикостероидами в течение первых 4 недель не влияет на результаты патоморфологического заключения, поэтому биопсию допустимо проводить на фоне иммуносупрессивной терапии в течение первых 2 недель [1]. При выраженных симптомах необходимо незамедлительно начать лечение высокими дозами глюкокортикостероидов, не дожидаясь результатов гистологического заключения.
Терапия васкулитов, возникших на фоне иммунотерапии, не отличается от лечения классических идиопатических васкулитов и предполагает назначение высоких доз глюкокортикостероидов (преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь, максимально до 60 мг/сут). В отношении пациентов с поражением жизненно важных органов, в т.ч. с потерей зрения вследствие гигантоклеточного артериита, используют пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг/сут внутривенно в течение 3 дней с последующим пероральным приемом преднизолона в высоких дозах [21].
В случае сохранения либо возобновления симптомов на фоне проводимой терапии назначаются другие иммунодепрессанты, такие как абатацепт, тоцилизумаб или метотрексат. С учетом малого количества случаев васкулярной токсичности нет соответствующих рекомендаций в отношении ингибиторов контрольных точек иммунного ответа: как минимум, терапию следуют отложить до клинического улучшения [1]. При достижении дозы преднизолона до 10 мг/сут и меньше можно рассмотреть вопрос о возобновлении иммунотерапии после консультации с ревматологом.
Нейротоксичность
Частота иоНЯ, ассоциированных с поражением нервной системы, по разным данным, составляет 1–12% [23]. В литературе описаны следующие осложнения: асептический менингит, энцефалит, миелит, менингорадикулоневрит, периферическая нейропатия, миастения, синдром Гийена–Барре и др. [23–25]. Чаще всего патологические изменения затрагивают периферическую нервную систему [23, 25].
По данным анализа S. Cuzzubbo et al., неврологические иоНЯ чаще встречаются при терапии анти-PD-1 моноклональными антителами, чем при анти-CTLA-4 терапии (6,1 и 3,8% соответственно) [26]. Использование комбинированных режимов увеличивает риск развития токсичности до 12%, при этом частота серьезных осложнений не достигает 1% [26].
В 2020 г. представлены результаты анализа D.B. Johnson et al., основанные на базе данных VigiBase с 2008 по 2018 г. [27]. Среди всех осложнений со стороны нервной системы, возникших вследствие иммунотерапии, превалировали миастения гравис (0,47%), асептический энцефалит и/или миелит (0,51%), периферическая нейропатия (1,16%) и асептический менингит (0,15%). Миастению, энцефалит и миелит чаще диагностировали на фоне терапии анти-PD-1/PD-L1 препаратами, в то время как синдром Гийена–Барре и менингит чаще возникали при комбинированной терапии либо при монотерапии ипилимумабом. В среднем неврологическая симптоматика развивалась в течение первых 3 месяцев (29–80 дней).
Возможно, частота развития неврологических иоНЯ в реальной практике несколько выше, поскольку установить связь между иммунотерапией и нейротоксичностью достаточно сложно: большинство клинических проявлений включает головную боль, слабость, усталость, а также другие симптомы, связанные непосредственно с наличием онкологического заболевания. Тем не менее при любой неврологической симптоматике обязательна консультация невролога с целью исключения инфекционных, аутоиммунных и других патологических процессов.
Грозным осложнением является миастения гравис, в 20% случаев заканчивающаяся летальным исходом [27]. По данным H. Safa et al., осложнение диагностируется преимущественно у мужчин пожилого возраста на фоне инфузий пембролизумаба [28]. Среднее время развития патологии – 4 недели (6 дней – 16 недель). Клинически заболевание манифестирует птозом (75%), одышкой (62%), мышечной слабостью (55%), дисфагией (48%), диплопией (42%). В половине случаев в течение первой недели развивается острая дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких. Дополнительно могут возникать иммуноиндуцированные миозиты (37%) и/или миокардиты (8%), что значительно ухудшает прогноз заболевания.
К характерным лабораторным маркерам миастении относятся повышенный уровень антител к ацетилхолиновому рецептору (anti-AChR-Ab) и к скелетным мышцам (anti-SM-Ab), а также креатинкиназы и тропонина. Диагностической ценностью обладает биопсия скелетной мышцы или миокарда.
Вторым серьезным осложнением является синдром Гийена–Барре [29]. Клинические проявления весьма разнообразны. Классический синдром Гийена–Барре, или острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, проявляется быстропрогрессирующими (восходящими) симметричными парезами верхних и нижних конечностей, потерей глубоких сухожильных рефлексов, нарушениями чувствительности и различными вегетативными нарушениями. При прогрессировании процесса вовлекаются дыхательные мышцы, что впоследствии приводит к выраженной дыхательной недостаточности. Другие варианты синдрома включают моторно-сенсорную нейропатию, паралич черепных нервов, пандизавтономию. Описаны случаи развития кишечной нейропатии (синдрома интестинальной псевдообструкции), чаще у больных меланомой, получающих ипилимумаб [30, 31]. Заболевание может имитировать картину иммуноопосредованного колита, по данным фиброколоноскопии, протекать исключительно в виде хронических рефрактерных запоров, что не всегда ассоциируется с токсичностью иммунотерапии, либо приводить к динамической кишечной непроходимости с последующим присоединением неврологического дефицита и дыхательной недостаточности [30, 31].
С целью дифференциальной диагностики выполняют люмбальную пункцию: для идиопатического синдрома Гийена–Барре не характерны повышение уровня белка и плеоцитоз в спинномозговой жидкости [25, 29]. Дополнительно необходимо выполнить МРТ позвоночника для исключения компрессии спинного мозга и тест на антиганглиозидные антитела в сыворотке крови. C учетом молниеносного жизнеугрожающего течения неврологических нарушений рекомендуется госпитализация больного в отделение интенсивной терапии. Вне зависимости от степени выраженности клинической симптоматики иммунотерапию следует прервать. Международные рекомендации по управлению иоНЯ со стороны нервной системы стандартно включают иммуносупрессивную терапию глюкокортикостероидами, при 3–4-й степенях токсичности дополнительно назначаются инфузии иммуноглобулина по 0,4 г/кг/сут (максимально до 2 г/кг/сут) в течение 5 дней или плазмаферез также в течение 5 дней [10, 32, 33]. Патогномонично отсутствие положительной динамики на фоне терапии глюкокортикостероидами при идиопатическом синдроме Гийена–Барре [23]. Необходимо помнить, что глюкокортикостероиды могут усиливать мышечную слабость при миастении и синдроме Гийена–Барре и даже приводить к миастеническому кризу, поэтому ряд авторов предлагают на первом этапе внутривенное введение иммуноглобулина или плазмаферез с последующим назначением стероидов, в особенности пациентам с параличом бульбарных и/или дыхательных мышц [23]. При недостаточной эффективности терапии могут быть использованы микофенолата мофетил, азатиоприн, циклоспорин или ритуксимаб. Целесообразно применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (пиридостигмина бромид 30–120 мг 3–4 раза/сут внутрь) при миастении. При асептических энцефалитах и менингитах одновременно должна быть начата антибактериальная и противовирусная терапия до момента получения отрицательных результатов исследования цереброспинальной жидкости. Следует избегать сочетанного применения препаратов, усугубляющих мышечную слабость, в частности β-адреноблокаторов, фторхинолонов, аминогликозидов, макролидов, сульфата магния. Повторное введение моноклональных антител можно рассматривать начиная как минимум через неделю после полного купирования осложнения, желательно сменив класс иммуно-онкологического препарата [23, 25]. Возобновлять иммунотерапию после миастении или синдрома Гийена–Барре любой степени токсичности не рекомендуется [10].
Заключение
Внедрение в клиническую практику ингибиторов контрольных точек иммунного ответа существенно расширило возможности противоопухолевого лекарственного лечения большинства злокачественных новообразований. Вместе с тем неуклонно растет число специфических осложнений иммунотерапии, механизм развития и способы коррекции которых принципиально отличаются от таковых при лечении стандартными цитостатиками и таргетными препаратами.
В первые 12 недель (4 цикла) терапии существует угроза развития редких нежелательных явлений. Согласно статистике, при применении ингибиторов PD-1/PD-L1 чаще отмечаются аутоиммунные реакции со стороны органов зрения, сердца и нервной системы, в то время как терапия ипилимумабом больше ассоциирована с повреждением сосудистой стенки. При этом моноклональные антитела нового поколения (атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб) обладают минимальной токсичностью.
Особенностью редких иоНЯ является их молниеносное течение, что при запоздалой диагностике может приводить к декомпенсации пораженного органа и неблагоприятному исходу.
И хотя полноценный опрос и физикальный осмотр всех систем органов невозможны при каждом визите пациента, надеемся повысить осведомленность врачей о некоторых редких и менее изученных иоНЯ. Ранняя диагностика осложнений и их своевременная коррекция служат залогом успешного лечения онкологических больных.
Открытым остается вопрос о показаниях к возобновлению иммунотерапии. На сегодняшний момент оптимальным решением считается возобновление инфузий только при развитии токсичности легкой степени тяжести, при этом рекомендуется смена иммуноонкологического препарата. Необходимо накопление клинического опыта и проведение исследований, чтобы определить критерии безопасного продолжения лечения анти-CTLA-4/PD-L1 моноклональными антителами.
Источник финансирования
Данная работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 17-00-00171, 18-515-45012 и 19-515-25001).
