ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Регуляция вариабельности ритма сердца как побочный эффект лекарственных средств

М.В. Гуревич, К.Г. Гуревич, Е.Г. Лобанова

Введение

У здоровых лиц временной промежуток между двумя соседними сердечными сокращениями постоянно меняется. Такую изменчивость принято называть вариабельностью ритма сердца (ВРС) [1, 2, 21]. Изменение ритма сердца – универсальная ответная реакция организма на любое воздействие. Она определяется балансом симпатических и парасимпатических влияний [12]. Именно на этом основываются многочисленные методы анализа ВРС. Доказано, что сердечный ритм является индикатором отклонений, возникающих в вегетативной нервной системе, причем изменение сердечного ритма – наиболее ранний прогностический признак многих заболеваний сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной, эндокринной систем и т. д. [22]. В клинической практике анализ ВРС используется также при подборе оптимальных доз препаратов с учетом вегетативного тонуса организма и для контроля за проводимой терапией [13, 17].

Методы анализа ВРС

Для определения ВРС используются результаты мониторирования ЭКГ за временной промежуток не менее 5 мин. ВРС является дополнительным параметром, который можно оценить, исходя из данных мониторирования ЭКГ (помимо выявления депрессии сегмента ST, определения числа экстрасистол и т. д.). В современной клинической практике используются различные методы анализа ВРС, которые можно разделить на две основные группы: анализ во временной области и анализ в частотной области.

Среди методов анализа во временной области выделяют два основных направления: статистические методы, основанные на оценке различных характеристик интервалов RR, и геометрические методы, заключающиеся в оценке формы и параметров гистограммы распределения интервалов RR за исследуемый промежуток времени [4, 13].

Методы второй группы (спектральные) применяются для выявления характерных временных периодов в динамике изменения длительности интервалов RR. Помимо этого, при спектральном анализе оценивается вклад тех или иных периодических составляющих в динамические изменения длительности интервалов RR. Ими могут быть:

  • высокочастотные колебания, преимущественно отражающие влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на сердечный ритм;
  • низкочастотные колебания, в основном характеризующие воздействие симпатического отдела вегетативной нервной системы на сердечный ритм;
  • очень низкочастотные колебания, обусловленные, в первую очередь, гуморальными влияниями на сердечный ритм.

Кроме этого, с помощью спектральных методов анализа можно определить баланс симпатических и парасимпатических влияний и результирующую активность вегетативного воздействия на сердечный ритм.

Необходимо отметить, что параметры временного и спектрального анализов ВРС при мониторировании ЭКГ взаимосвязаны; в специальной литературе можно обнаружить их физиологическую интерпретацию [2].

Клиническое значение анализа ВРС

Самостоятельную клиническую значимость ВРС приобрела в 1980 гг., когда было установлено, что ВРС – очень важный и независимый предиктор смертности пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Широкому распространению различных методов анализа ВРС способствовал ряд факторов:

создание технических средств, позволяющих легко, точно и неинвазивно измерять RR интервалы и артериальное давление, а также широкое распространение мощных персональных компьютеров;

разработка физиологических концепций, рассматривающих изменения ВРС как отражение отклонений в симпато-парасимпатическом балансе регуляции ритма сердца.

В настоящее время большое число исследований продемонстрировало снижение ВРС при многих патологических процессах на стадии их прогрессирования.

Сердечно-сосудистая патология. За последние два десятилетия получено много доказательств взаимосвязи между состоянием вегетативной регуляции ритмической деятельности сердца и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. На основании анализа соотношения высокочастотных и низкочастотных колебаний экспериментально доказано, что при наличии опасных для жизни аритмий симпатический тонус преобладает над парасимпатической активностью [1, 19, 21]. В популяционном исследовании Североамериканской многоцентровой группы по изучению больных после инфаркта миокарда было установлено, что низкий показатель стандартного отклонения интервалов RR за сутки сильно коррелирует с риском внезапной смерти, причем эта корреляция более выражена, чем между риском внезапной смерти и показателями фракции выброса левого желудочка, количеством желудочковых экстрасистол и эпизодов пароксизмальной тахикардии (по результатам мониторирования ЭКГ), толерантностью к физической нагрузке [2]. Доказано, что снижение ВРС – предиктор смерти при хронической сердечной недостаточности, отражающий изменения активности вегетативной нервной системы при данной патологии [10]. В своем исследовании мы обнаружили снижение ряда временных параметров ВРС при утяжелении течения ишемической болезни сердца [15]. D.P.Liao и соавт. (1996) постулировали, что уменьшение парасимпатической активности (спектральный анализ ВРС) сопряжено с риском развития злокачественной артериальной гипертензии [11].

Диабетическая вегетативная нейропатия, являющаяся осложнением сахарного диабета, выражается в ранней и диссеминированной нейрональной дегенерации малых нервных волокон как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, и с момента клинического проявления характеризуется ожидаемой смертностью порядка 50 %. Показано, что при клинической манифестации вегетативной нейропатии резко снижается ВРС: уменьшается число соседних RR интервалов, различающихся более, чем на 50 мс [20].

Легочная патология. Выявлено изменение ВРС при различных легочных заболеваниях, при которых затрагивается не только респираторная функция, но и сердечно-сосудистая система. Например, в работе А.В.Соколова (2000) изучалась диагностика синдрома дыхательной недостаточности и степень его выраженности у больных хроническим бронхитом [14]. Показано, что основными проявлениями синдрома дыхательной недостаточности у больных хроническим бронхитом является не только симтомокомплекс одышки, но и снижение ВРС. В работе K.M. Yum, S.N. Kim (1997) доказано, что при повышении давления в легочной артерии у больных с хроническим легочным сердцем снижается мощность как высокочастотных, так и низкочастотных составляющих ВРС [31]. Р.Х. Зулкарнеев (1997) исследовал кардиореспираторный паттерн (анализ ВРС и вариабельности дыхательного цикла) больных бронхиальной астмой. Было продемонстрировано снижение общей ВРС, а также ее высокочастотных и низкочастотных составляющих по мере нарастания тяжести течения бронхиальной астмы, что свидетельствует об общем снижении вегетативного влияния на сердечный ритм [9]. В работах J.P. Watson (1999) и A. Noda (1998) исследовалась взаимосвязь вегетативной дисфункции (на основании анализа ВРС) и выраженности артериальной гипоксемии. Обнаружено снижение ряда параметров ВРС при увеличении артериальной гипоксемии у больных хроническим обструктивным бронхитом [27, 29].

Влияние лекарственных средств на ВРС

Исходя из представлений о клинической значимости ВРС, во многих работах изучались изменения параметров ВРС под влиянием различных лекарственных веществ с целью оценки возможности их применения для коррекции вегетативной регуляции ритма сердца и улучшения прогноза течения заболевания, а также для повышения качества жизни больных. До настоящего времени не удалось получить препараты, избирательно регулирующие ВРС и не затрагивающие другие функции организма, однако было установлено, что многие известные средства, широко применяемые в клинике, влияют на ВРС, что часто рассматривается в качестве их побочного эффекта. В одних случаях, он положительный (увеличение ВРС), в других, – отрицательный (снижение ВРС).

Бета-адреномиметики. В работах Т. Jartti и соавт. (1997, 1998) было продемонстрировано снижение ВРС при воздействии сальбутамола (Салметерол, Саламол, Сальгим, Сальтос) [24, 25]. Этими авторами, в частности, было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование больных бронхиальной астмой, в котором оценивались функция внешнего дыхания, систолическое артериальное давление и данные спектрального анализа ВРС в течении 20 мин до и после (через 2 ч) ингаляции сальбутамола (50 мкг в день за два приема). Как оказалось, сальбутамол снижал общую ВРС за счет повышения симпатического влияния при значимом улучшении функции внешнего дыхания [25]. С другой стороны, в работе М.Р. Якушиной (1995) было продемонстрировано, что у больных хроническим обструктивным бронхитом с умеренно и значительно выраженной бронхиальной обструкцией лечение Сальтосом (6 мг 2 раза в день в течение 10 дней) приводило к улучшению состояния вегетативной нервной системы и уменьшению симпатических влияний [18]. Таким образом, назначение препаратов данной группы больным хроническими обструктивными заболеваниями с сопутствующей сердечной патологией должно проводиться с осторожностью, желательно, под контролем анализа ВРС при суточном мониторировании ЭКГ.

М-холинолитики. В диссертационной работе А.Б Шабуниной (2000) было показано, что монотерапия ипратропиума бромидом (Атровент) в суточной дозе 120-180 мкг в течение 12 недель приводит при хроническом обструктивном бронхите к оптимизации вегетативной регуляции ритма сердца, уменьшая выраженность симпатикотонии у таких больных [16]. Это делает возможным применение Атровента при хроническом обструктивном бронхите с сопутствующей сердечной патологией.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Во многих отечественных и зарубежных исследованиях было продемонстрировано улучшение параметров ВРС, а следовательно улучшение прогноза в отношении риска внезапной смерти и развития угрожающих жизни аритмий, у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при применении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Так, в работе I. Derad и соавт. (1996) показано повышение парасимпатического тонуса и уменьшение симпатического тонуса вегетативной нервной системы при применении эналаприла (Эднит, Энап, Энам, Энаренал, Веро-эланаприл). В этом исследовании было также установлено, что у пациентов с ИБС через 6 ч после перорального приема фозиноприла (Моноприл) в дозе 20 мг и эланаприла (100 мг) происходит достоверное увеличение парасимпатической активности, снижение концентрации катехоламинов и кортизола в плазме крови [22]. Результаты исследования K. Jansson и соавт. (1999) свидетельствуют, что каптоприл (по 25 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев) увеличивает ВРС у больных с идиопатческой дилатационной кардиомиопатией, причем данный эффект сохраняется в течение, по крайней мере, 1 месяца после отмены препарата [23]. В работе А.В. Завадкина и Н.С. Степановой (2000) оценивалось влияние Эднита (5 мг в сутки в течение 12 недель) на желудочковую эктопическую активность и ВРС на фоне сердечной недостаточности. После 12 недель терапии улучшились показатели суточной ВРС и достоверно уменьшалось количество значимых и угрожающих жизни желудочковых экстрасистол [7].

Бета-блокаторы. Препараты этой группы изменяют спектр сердечного ритма в сторону увеличения его высокочастотной составляющей; вклад среднечастотной и низкочастотной составляющих, напротив, уменьшается, что свидетельствует о нормализации вегетативной регуляции ритма сердца. У больных ИБС бета-блокаторы приводят к значительному повышению ВРС за счет усиления влияния парасимпатической нервной системы, предупреждают усиление симпатических влияний в ранние утренние часы. A. Kardos и соавт. (1998) исследовали действие липофильных (метопролол) и гидрофильных (атенолол) бета-блокаторов на вегетативный баланс у 50 пациентов, перенесших инфаркта миокарда. Атенолол (Катенол, Тенормин) в дозе 50 мг/сут и метопролол (Беталок, Вазокардин, Корвитол, Метокард) в дозе 100 мг/сут применяли в течение 4 недель. В этой работе как в покое, так и при нагрузке (психологический стресс, ортостатическая проба) частота сердечных сокращений и баланс симпатической и парасимпатических влияний были ниже в группе пациентов, получавших атенолол. Аналогичные результаты, полученные L. Juje и соавт. [11], свидетельствуют о менее выраженном влиянии атенолола на вегетативную нервную систему по сравнению с метопрололом. B. Wennerblom и соавт. (1998) показали, что метопролол в дозе 100 мг в сутки, уменьшая тонус симпатической нервной системы, улучшал прогноз течения заболевания у больных ИБС со стенокардией напряжения (функциональный класс II-III) [30]. И.С. Явелов и соавт (1999) установили, что у больных с нестабильной стенокардией через 1 неделю регулярного приема метопролола и атенолола (в средней суточной дозе 282 и 148 мг в сутки соответственно) происходит нормализация ВРС и относительное увеличение вагусной активности, причем увеличение ВРС происходило только у больных со средней исходной частотой сердечных сокращений в покое более 67 уд./мин [17]. В исследовании А. Mortara и соавт. (2000) отмечено увеличение показателей временного анализа ВРС у больных с хронической сердечной недостаточностью при длительном воздействии неселективного бета-блокатора карведилола (Дилатренд) в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки [26]. И.В. Демидова и соавт (2000) продемонстрировали высокую активность нового кардиоселективного бета-блокатора бисопролола (Конкор), который значимо повышал параметры ВРС у больных с постинфарктной сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по NYHA) при назначении в течение 16 недель в дозе 5 мг 1 раз в сутки [5].

Антиаритмические препараты. Данные о влиянии на ВРС пропафенона (Ритмонорм) противоречивы. По данным В.М. Михайлова [12], он, подобно бета-блокаторам, усиливает парасимпатическую активность и, тем самым, улучшает показатели ВРС, однако его влияние слабее, чем у метопролола и других бета-блокаторов. Отмечено, что пропафенон (но не амиодарон) уменьшает временные характеристики ВРС у пациентов с хроническими желудочковыми аритмиями [2]. Также продемонстрировано, что он снижает ВРС, уменьшая соотношение ее низкочастотных и высокочастотных характеристик [2]. П.В. Дмитрюк (1997) показал, что, независимо от состояния вегетативной нервной системы, этот препарат повышает тонус симпатического отдела и одновременно ослабляет вагусное влияние на сердце [6]. Таким образом, пропафенон может оказывать на ВРС разнонаправленное влияние, и, вероятно, его применение нежелательно у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Антагонисты кальция. Влияние антагонистов кальция на ВРС весьма вариабельно. Дилтиазем (Алдизем, Диакордин, Кардил) снижает низкочастотные составляющие спектра у пациентов с острым инфарктом миокарда (улучшая при этом прогноз течения заболевания) в той же степени, что и бета-блокаторы. Нифедипин (Адалат, Кордефлекс, Кордафен, Кордипин, Коринфар, Нифедекс) не обладает подобным эффектом [10]. В работе О.А. Голощапова и соавт. (2000) было показано, что нифедипин (применение как обычной схемы лечения, так и ретардных форм препарата) снижает ВРС у большинства больных артериальной гипертонией [3]. Таким образом, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями целесообразно применение антагонистов кальция (дилтиазем и его аналоги, но не нифедипин) с целью улучшения ВРС.

Эстрогены. По данным G. Rosano (1993), у здоровых женщин в периоде постменопаузы заместительная гормональная терапия 17b-эстрадиолом (Эстрадиол, Климар, Эстрофем) в дозе 1 мг в сутки на протяжении 4 месяцев достоверно повышает показатели ВРС, что свидетельствует о нормализации функции вегетативной нервной системы в отношении контроля над сердечно-сосудистой системой [28].

Заключение

Исходя из данных о влиянии ряда фармацевтических средств на ВРС, представляется целесообразным применение некоторых из них для увеличения ВРС в целях улучшения прогноза течения сердечно-сосудистых заболеваний в результате коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма. В первую очередь, перспективными в этом плане следует считать бета-блокаторы и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.

Список литературы

  1. Баевский Р.М., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. - М.: Наука, 1984. - 221 с.
  2. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования. Рабочая группа Европейского Кардиологического Общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии // Вестник аритмологии, 1999. № 11. С. 53-78.
  3. Голошапов О.В. и соавт. Разнонаправленное влияние нифедипина и b-блокатора пропранолола на вариабельность ритма сердца у больных артериальной гипертонией. - Тезисы VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 2000. С. 32.
  4. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ. - М: Медпрактика, 1999.- 208 c.
  5. Демидова И.В., Терещенко С.Н., Моисеев В.С. Влияние бисопролола на вариабельность сердечного ритма у больных хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA. - Тезисы VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 2000. С. 34.
  6. Дмитрюк П.В. и др. Влияние пропафенона на динамику ритмографических показателей и качество жизни у больных с экстрасистолической аритмией // Кардиология, 1997. Т. 37. № 3. С. 47-50.
  7. Завадкин А.В., Степанова Н.С. Динамика желудочковой эктопической активности, ишемических проявлений и показателей вариабельности ритма сердца у больных сердечной недостаточностью при лечении эднитом. - Тезисы VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 2000. С. 38.
  8. Зуйков Ю.А., Явелов И.С., Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: влияние b-блокаторов атенолола и метопролола на вариабельность ритма сердца // Кардиология, 1998. Т. 38. № 2. С. 9-15.
  9. Зулкарнеев Р.Х. Диагностическое значение оценки вариабельности кардиореспираторного паттерна у больных бронхиальной астмой. - Автореферат диссертации … к.м.н. Уфа,1997. 24 с.
  10. Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма. - В сборнике "Современная электрокардиография: новые возможности и области применения в клинике". - М., 2000. С. 24-27.
  11. Кирячков Ю.Ю., Хмелевский Я.М., Воронцова Е.В. Компьютерный анализ вариабельности сердечного ритма: методики, интерпретация, клиническое применение // Анестезиология и реаниматология, 2000. № 2. С. 56-62.
  12. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения. - Иваново: Изд-во Ивановской госуд. мед. академии, 2000. - 200 с.
  13. Рябыкина Г.В., Соловьев А.В. Вариабельность ритма сердца. - М.: Изд-во "СтарКо", 1998. 200 с.
  14. Соколов А.В. Системный анализ синдрома дыхательной недостаточности у больных хроническим бронхитом. - Автореферат диссертации … д.м.н. - Рязань, 2000. 39 с.
  15. Стручков П.В, Зубкова А.В., Короткова Е.С., Гуревич М.В. Зависимость параметров вариабельности ритма сердца при суточном мониторировании ЭКГ от возраста больных разными формами ИБС // Вестник аритмологии, 2000. № 17. С. 66.
  16. Шабунина А.Б. Вегетативная регуляция при хроническом обструктивном бронхите и ее динамика в процессе лечения больных ипратропиума бромидом. - Автореферат диссертации … к.м.н. - Пермь, 2000. 20 с.
  17. Явелов И.С., Зуйков Ю.А., Деев А.Д., Травина Е.Е., Грацианский Н.А., Аверков О.В., Ваулин Н.А. Опыт изучения вариабельности ритма сердца при острых коронарных синдромах // Росс. Кардиол. Журн. 1999. № 1. С. 3-10.
  18. Якушина М.Р. Клинико-инструментальная характеристика кардиореспираторной системы и вегетативного гомеостаза у больных хроническим обструктивным бронхитом. - Автореферат диссертации … к.м.н. - Рязань, 1995. 24 с.
  19. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. Science 1981;213:220-2.
  20. Bernardi L, Ricordi L, Lazzati P. Impaired circulation modulation of sympathovagal activity in diabetes. Circulation 1989;79:1443-52.
  21. van Ravenswaaij-Arts CA, Kolle LA, Hopman JC, Stoelinga GB. Heart rate variability. Ann of Intern Med 1993;118:436-47.
  22. Derad I, Otterbein A, Molle M, Petrowsky R, Born J, Fehm HL. The angiotensin converting enzyme inhibitors fosinopril and enalapril differ in their central nervous effects in humans. J Hypertens 1996;1309-15.
  23. Jansson K, Hagerman I, Ostund R, Karlberg KE, Nylander E, Nyquist O, Dahlstrom U. The effects of metoprolol and captopril on heart rate variability in patients with idiopatic dilated cardiomyopathy. Clin Cardiol 1999;22:397-402.
  24. Jartti TT., Kaila TJ., Tahvanainen KU., Kuulela TA., Vanto TT, Valimaki IA. Altered cardiovascular autonomic regulation after salbutamol treatment in astmatic children. Clin Physiol 1998;18:345-53.
  25. Jartti T, Tahvanainen K, Vanto T. The acute effects of inhaled salbutamol on the beat-to-beat variability of heart rate and blood pressure assessed by spectral analysis. Br J Clin Pharmacol 1997;43:421-8.
  26. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Maestri R, Capomolla S, Cobelli F. Nonselective beta-adrenergic blocking agent, carvedilol, improves arterial baroreflex gain and heart rate variability in patients with stable chronic heart failure. Am Heart J 2000;139:1088-95.
  27. Noda A, Yasuma F, Okada T, Yokota M. Circadian rhythm of autonomic activity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Clin Cardiol, 1998;21:271-276.
  28. Rosano GM, Collins P, Jiang C, et al. Cardiovascular protection by estrogen - a calcium antagonist effect? Lancet 1993;341:1264-5.
  29. Watson JP, Nolan J, Elliott MW. Autonomic disfunction in patients with nocturnal hypoventilation in extrapulmonary restrictive disease. Eur Respir J 1999;13:1097-1102.
  30. Wennerblom B, Courmel Ph, Hermida JS, et al. Heart rate variability in myocardial hypertrophy and heart failure, and effects of beta-blocking therapy. Eur Heart J 1991;12:412-22.
  31. Yum KM, Kim SN. Change of complex and periodic heart rate dynamics with change of pulmonary artery pressure in infants with left-to-right shunt lesion. Int J Cardiol 1997;25:143-50.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.