Статистика последних лет свидетельствует о неуклонном увеличении числа полных людей во всем мире. Эта проблема затрагивает все слои населения независимо от национальной, социальной и профессиональной принадлежности, а также региона проживания, возраста и пола. Вместе с ожирением растет и распространенность заболеваний, патогенетически с ним связанных. Интерес к неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) обусловлен по меньшей мере тремя причинами: широкой распространенностью НАЖБП, возможностью неблагоприятного перехода заболевания в цирроз печени и патогенетической связью с развитием метаболического синдрома, а впоследствии – атеросклеротических изменений. Несмотря на многочисленные публикации, посвященные данной теме, размытость многих рекомендаций по ведению больных данной категории объясняет интерес к новым убедительным данным по теме жировой болезни печени, основанных на доказательной базе и мнении ведущих экспертов.
Выход в 2012 г. руководства Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG – American College of Gastroenterology) и Американской ассоциации гастроэнтерологов (AGA – American Gastroenterological Association) по диагностике и ведению пациентов с НАЖБП (Руководство ACG/AGA) в значительной степени может облегчить работу практикующим врачам [1]. Однако, несмотря на видимые позитивные свойства данной публикации, существует реальная необходимость их адаптации к особенностям российского здравоохранения и определения перспектив развития [2].
Хотелось бы кратко просмотреть основные рекомендации по диагностике и лечению НАЖБП, пропустив введение и определения.
Так, при диагностике НАЖБП надо руководствоваться следующими критериями:
1. Текущее или недавнее потребление более 21 стандартной порции (drinks) в неделю мужчинами и более 14 стандартных порций (drinks) в неделю женщинами является обоснованным доказательством значительного потребления алкоголя (т.е. алкогольной болезни печени – АБП), когда у пациента подозревается НАЖБП (класс рекомендаций 2, уровень достоверности С).
2. Пациентам без предшествующего подозрения на стеатоз печени, если он был обнаружен в результате инструментального обследования, при наличии клинических или лабораторных признаков поражения печени требуется такое же обследование, как в случаях подозрения на НАЖБП (класс рекомендаций 1, уровень достоверности A).
3. Пациентам без предшествующего подозрения на стеатоз печени, если он был обнаружен в результате инструментального обследования, в отсутствие клинических или лабораторных признаков поражения печени рационально оценить метаболические факторы (ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия), а также альтернативные причины печеночного стеатоза (АБП или лекарственное поражение) (класс рекомендаций 1, уровень достоверности A).
4. Пациентам без предшествующего подозрения на стеатоз печени, если он обнаружен в результате инструментального обследования, в отсутствие клинических или лабораторных признаков поражения печени биопсия печени не рекомендуется (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
При этом отмечается, что использование ультразвукового исследования (УЗИ) в качестве скринингового теста слишком дорого и обременительно, в то время как с учетом маломанифестной клинической картины НАЖБП у нас УЗИ является основным методом для верификации и последующей диагностики НАЖБП.
5. Скрининг на НЖБП у взрослых на уровне первичной помощи, а также среди пациентов с высоким риском заболевания, имеющих диабет или ожирение, не обоснован в настоящее время из-за неопределенностей в выборе диагностических тестов и лечения. С пояснением, что польза такого скрининга в отдаленной перспективе и его экономическая эффективность (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
Хотя именно данная категория составляет значительный процент пациентов с НАЖБП.
6. Возможность постановки диагноза рассматривается в следующих случаях:
- Имеется стеатоз печени.
- Нет значительного потребления алкоголя.
- Нет конкурирующих заболеваний, которые могли бы вызвать стеатоз печени.
- Нет сопутствующих хронических заболеваний печени (в т.ч. гемохроматоза, хронического вирусного гепатита и аутоиммунного поражения печени).
Описывается возможность обнаружения антинуклеарных антител с титром 1 : 160 и антител к гладкой мускулатуре с титром более 1 : 40 среди 21 % больных НАЖБП в отсутствие гистологических признаков аутоиммунного поражения.
7. При подозрении на наличие у больного НАЖБП закономерно рекомендуется исключить конкурирующие заболевания (класс рекомендаций 1, уровень достоверности A).
8. Устойчиво высокий уровень сывороточного ферритина и повышенное насыщение железом сыворотки крови, особенно при наличии гомозиготной или гетерозиготной мутации C282Y HFE, могут служить основанием для биопсии печени (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
9. Высокий уровень сывороточных аутоантител и наличие других признаков аутоиммунного заболевания печени (очень высокий уровень аминотрансфераз, высокий глобулин) требуют полного обследования аутоиммунного заболевания печени (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
Развитие и прогрессирование фиброза при НАЖБП рекомендуется контролировать путем расчета индекса фиброза, который учитывает шесть параметров:
- Возраст.
- Индекс массы тела.
- Уровень гликемии.
- Число тромбоцитов.
- Уровень сывороточного альбумина.
- Отношение аспартатаминотрансферазы (АСТ) к аланинаминотрансферазе (АЛТ) (http://nafldscore.com).
10. Стеатогепатит у больных НАЖБП служит предиктором метаболического синдрома, и, таким образом, этот факт может стать обоснованием к проведению пункционной биопсии печени (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
12. Хотя определение уровня цитокератина-18 для идентификации стеатогепатита и перспективно, преждевременно рекомендовать использовать этот показатель в текущей клинической практике (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
В то же время необходимо сказать, что в 2012–2013 гг. финишировали сразу несколько многоцентровых слепых рандомизированых исследований, свидетельствующих о высокой корреляции между повышением уровня цитокератина-18 и морфологическими признаками воспаления (даже в отсутствие изменений лабораторных показателей, в т.ч. АЛТ и АСТ). Однако выполнение данной методики в России пока крайне ограниченно. Из личного опыта: определение цитокератина-18 выполнялось по личной договоренности с лабораторией и закупки соответствующих тест-систем (т.е. метод, совершенно воспроизводим и сложность его заключается в малой информированности врачей).
Рекомендуется выполнение специальной панели ELF для неинвазивного определения степени фиброза печени:
- гиалуроновая кислота;
- TIMP-1 – тканевой ингибитор металлопротеиназ-1;
- PIIINP – аминоконцевой пропептид из проколлагена типа III.
Однако следует отметить наличие тех же проблем для российского здравоохранения, как и с цитокератином-18.
13. Биопсия печени обоснованна для тех больных НАЖБП, которые имеют повышенный риск стеатогепатита и выраженного фиброза (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
15. Биопсия печени должна проводиться пациентам с подозрением на НАЖБП, у которых возможна конкурентная причина стеатоза и без биопсии не могут быть исключены другие сопутствующие заболевания печени (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
Лечение
В Рекомендациях AGC и AGA указывается, что пациенты с НАЖБП без стеатогепатита имеют хороший отдаленный прогноз, поэтому есть смысл лечить только больных стеатогепатитом, а ведение данной категории пациентов подразумевает лечение заболеваний как печени, так и сопутствующей патологии (ожирения, сахарного диабета 2 типа и т.д.). Однако с учетом реальной сложности дифференциального диагноза между стеатозом и стеатогепатитом, который в России в подавляющем большинстве случаев ограничивается лабораторными показателями (в основном АЛТ и АСТ), трудно согласиться с данной рекомендацией.
Модификация образа жизни имеет ключевое значение для лечения и профилактики НАЖБП.
16. Снижение массы тела (гипокалорийная диета и/или повышение физической активности) уменьшает стеатоз печени (класс рекомендаций 1, уровень достоверности A).
17. Снижение массы тела хотя бы на 3–5 % необходимо для уменьшения стеатоза печени. Для уменьшения некроза и воспаления печени необходимо снижение массы тела до 10 % (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
19. Метформин существенно не улучшает гистологию печени и не рекомендуется взрослым с неалкольным стеатогепатитом – НАСГ (класс рекомендаций 1, уровень достоверности A).
В то же время необходимо заметить что, по нашим данным, лечение пациентов с НАЖБП, имеющих любые нарушения углеводного обмена (гипергликемию натощак, нарушенную толерантность к углеводам, гиперинсулинемию натощак), без метформина уступает по биохимической эффективности.
20. Пиоглитазоны могут использоваться при лечении НАСГ. Однако следует учитывать, что подтверждающие это положение данные получены от пациентов без диабета и безопасность такого длительного лечения не изучена (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
21. Витамин Е (α-токоферол), назначенный в суточной дозе 800 МЕ, улучшает гистологию печени больных без диабета при гистологически верифицированном НАСГ и должен рассматриваться такими пациентами как терапия 1-й линии (класс рекомендаций 1, уровень достовер-ности B).
В то же время необходимо помнить о повышении риска рака предстательной железы при назначении высоких доз витамина Е.
22. Отсутствуют данные об эффективности терапии витамином Е больных диабетом со стеатогепатитом, НАЖБП без гистологической верификации, криптогенным циррозом печени или циррозом, явившимся следствием НАСГ (класс рекомендаций 1, уровень достоверности C).
23. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) не рекомендуется для лечения НАЖБП и НАСГ (класс рекомендаций 1, уровень достовер-ности B).
В то же время исследования V. Ratziu (2008) продемонстрировали, что со стороны пациентов, проходивших терапию УДХК (но не плацебо), отмечена не только биохимическая эффективность, но и значительное уменьшение показателей FibroTest [3].
24. Преждевременно рекомендовать препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для специфического лечения НАЖБП или стеатогепатита, однако они являются 1-й линией лечения гипертриглицеридемии у пациентов с НАЖБП (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
Рекомендации 25–27 посвящены возможностям и перспективам использования бариатрической хирургии как у пациентов с НАЖБП (не противопоказано пациентам без цирроза), так и для лечения НАЖБП (преждевременно рассматривать как вариант специального лечения).
29. Отсутствуют рекомендации относительно потребления малых доз алкоголя пациентами с НАЖБП (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
Поскольку пациенты с НАЖБП имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, закономерным стало рассмотрение безопасности применения статинов данной категорией пациентов.
30. С учетом отсутствия доказательств о повышенном риске медикаментозного поражения печени при применении статинов пациентами с НАЖБП и НАСГ статины могут быть использованы в качестве лечения дислипидемии у пациентов с НАЖБП и НАСГ (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
31. В настоящее время отсутствует доказательная база по гистологической эффективности лечения статинами, статины не должны использоваться специально для лечения НАСГ (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
32. Когда стеатоз и стеатогепатит очевидны у пациентов с другими хроническими заболеваниями печени, важно оценить значимость метаболических и альтернативных факторов риска для развития жировой дистрофии печени (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
33. Нет данных пациентов с другими хроническими заболеваниями печени с сопутствующими НАЖБП или НАСГ, подтверждающих эффективность использования витамина Е или пиоглитазона для улучшения течения заболевания (класс рекомендаций 1, уровень достовер-ности B).
34. Больные НАСГ должны быть обследованы на наличие варикозного расширения вен пищевода (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
35. При наличии цирроза у больных НАСГ следует осуществлять скрининг на гепатоцеллюлярный рак в соответствии с рекомендациями AASLD/ACG (класс рекомендаций 1, уровень достоверности B).
Рекомендации 37–45 посвящены диагностике (биопсия должна выполняться до начала медикаментозного лечения и только в случаях неустановленной причины НАЖБП) и лечению (основа терапии – модификация образа жизни, под вопросом использование метформина, при гистологически доказанном НАСГ – использование витамина Е, но опять в больших дозах – 800 ЕД) НАЖБП у детей.
В заключение хотелось бы добавить, что данные рекомендации практически полностью игнорировали огромный потенциал коррекции нарушений микробно-тканевого комплекса кишечника и нивелирования таким образом эффектов системной воспалительной реакции. Не рассматривалась также и эффективность эссенциальных фосфолипидов по улучшению морфологической картины заболевания у пациентов с НАЖБП (в виде снижения степени стеатоза и гистологической активности), сочетаемая с уменьшением атерогенных фракций липопротеидов сыворотки крови [4].
