Внастоящее время в мире более 1,9 млрд человек имеют избыточную массу тела, а свыше 600 млн из них страдают ожирением. За последнее десятилетие число больных ожирением увеличилось на 75%. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, ожидается, что к 2030 г. в Европе от ожирения будут страдать уже 73% мужчин и 63% женщин [1]. Ожирение может вызывать инсулинорезистентность (ИР), которая в свою очередь приводит к увеличению секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, в результате чего развивается компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ). Первоначально компенсаторная ГИ позволяет поддерживать углеводный обмен в норме, но способствует при этом развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, которые приводят к возникновению различных заболеваний.
Инсулинорезистентность – это состояние, сопровождающееся снижением чувствительности периферических тканей к биологическому действию инсулина. По мнению ряда исследователей, предрасположенность к ИР – исторически сложившийся механизм адаптации организма человека к изменению внешних условий для поддержания энергетического баланса и нормального функционирования всех органов и систем. Для объяснения генетической предрасположенности к ИР J. Neel в 1962 г. выдвинул теорию «бережливого генотипа», согласно которой организм человека в период благополучия и достатка в питании накапливает жиры и углеводы, а в период дефицита пищи сохраняет нормогликемию и более экономно расходует энергию за счет снижения уровня утилизации глюкозы в мышечной ткани, усиления глюконеогенеза и липогенеза. Данный механизм позволяет человеку выживать в периоды голода и поддерживать организм в состоянии между здоровьем и болезнью в течение определенного времени. В процессе филогенеза эта особенность метаболизма привела к значительной распространенности ИР в обществе: она выявляется у каждого четвертого практически здорового человека [2].
В основе ИР лежит нарушение как рецепторных, так и пострецепторных механизмов передачи инсулинового сигнала. Проведение инсулинового сигнала и ответные реакции на него представляют собой сложный многоэтапный комплекс биохимических реакций, на каждом уровне которого может произойти сбой: мутация и снижение тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, снижение и нарушение регуляции активности фосфоинозитид-3-киназы, нарушение встраивания переносчика ГЛЮТ-4 (глюкозный транспортер тип 4) в мембраны клеток инсулинчувствительных тканей [3]. Клеточные механизмы ИР могут быть различными в разных тканях. Снижение числа инсулиновых рецепторов обнаруживается на адипоцитах и в меньшей степени – в мышечных клетках. Снижение же активности тирозинкиназы инсулинового рецептора выявляется как в мышечных, так и в жировых клетках. Нарушения транслокации внутриклеточных транспортеров глюкозы, ГЛЮТ-4 на плазматическую мембрану наиболее выражены в адипоцитах.
Наибольшее клиническое значение имеет нарушение чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. ИР мышечной ткани связана с увеличением количества триглицеридов и изменением метаболизма свободных жирных кислот (СЖК), вследствие чего в миоцитах нарушается поступление и утилизация глюкозы. СЖК являются также субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. Повышение уровня триглицеридов усиливает ИР, т.к. триглицериды являются негормональными антагонистами инсулина. Кроме того, происходит изменение функции и уменьшение количества глюкозных транспортеров ГЛЮТ-4, что было доказано при исследовании биоптатов мышц in vitro [4].
Печеночная ИР обусловлена тем, что инсулин не оказывает ингибирующего действия на глюконеогенез, в связи с чем продукция глюкозы клетками печени повышается. В результате избыточного поступления СЖК происходит ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы, а также активации глюконеогенеза. Эти процессы приводят к снижению чувствительности к инсулину. В условиях ИР происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), нарушению их элиминации. Происходит увеличение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Повышенный уровень СЖК в крови приводит к аккумуляции липидов в островковых клетках поджелудочной железы, липотоксическому воздействию на β-клетки и как следствие – к нарушению их функции.
Нарушение чувствительности к инсулину жировой ткани проявляется снижением антилиполитического действия инсулина, приводящего к накоплению СЖК и глицерина.
Важную роль в развитии ИР играет воспаление жировой ткани. При ожирении происходит гипертрофия адипоцитов, развиваются клеточная инфильтрация, фиброз, изменения микроциркуляции, сдвиг секреции адипокинов, повышение в крови неспецифических маркеров воспаления – С-реактивного белка, фибриногена, лейкоцитов. Жировая ткань продуцирует иммунные комплексы и цитокины, которые могут запускать процесс воспаления (фактор некроза опухоли α – ФНО-α, интерлейкин-6 – ИЛ-6). Источником ИЛ-6 служат не только адипоциты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. ФНО-α, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами, тормозит экспрессию внутриклеточных транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4, вследствие чего снижается утилизация глюкозы. С.А. Бутровой и соавт. (2007) были получены положительные корреляции ФНО-α с маркерами ИР (индексом HOMA – Homeostasis Model Assessment и гиперинсулинемией) у пациентов с абдоминальным ожирением [5].
Еще одним звеном в патогенезе ИР может являться нарушение секреции адипоцитокинов – веществ, вырабатываемых жировой тканью (лептин, адипонектин, резистин и др.).
В работах различных авторов описывается взаимосвязь содержания адипонектина в крови с различными клиническими и метаболическими показателями. Так, получены данные об отрицательной корреляции уровня адипонектина плазмы с индексом массы тела, окружностью талии, уровнями глюкозы и инсулина плазмы натощак, индексом инсулинорезистентности НОMА-IR [6, 7]. В исследовании А.Ф. Вербового и соавт. (2011) установлено снижение уровня адипонектина в крови пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). У обследованных пациентов с НТГ выявлена отрицательная корреляция между уровнями адипонектина и инсулина и НОМА-IR, что свидетельствует о роли гипоадипонектинемии в развитии ИР при НТГ. У больных СД2 таких корреляций не установлено, что можно объяснить уменьшением ИР у этих больных на фоне проводимого лечения [8].
В формировании ИР также может участвовать и гиперлептинемия. Существует мнение, будто лептин является связующим звеном между адипоцитами и клетками поджелудочной железы, стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [9]. В то же время существуют работы, показывающие, что длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию мРНК инсулина, что в итоге может служить пусковым механизмом при формировании гипергликемии и ИР [10]. В работах А.В. Пашенцевой (2012) и Е.И. Ворожцовой (2013) были получены положительные корреляции уровня лептина с индексом инсулинорезистентности HOMA-IR [11, 12]. I. Osegbe, H. Okpara, E. Azinge (2016) обнаружили положительную корреляцию между уровнем лептина и степенью ИР у женщин при различных значениях индекса массы тела [13].
Отечественные авторы продемонстрировали влияние резистина на развитие ИР у больных СД2 и ожирением. О.И. Кадыкова (2012) обнаружила повышение уровня резистина в группе пациентов с артериальной гипертензией и СД2 по сравнению с больными артериальной гипертензией без СД и контрольной группой. Полученные данные свидетельствуют о том, что резистин может быть пусковым фактором возникновения метаболических нарушений, связанных с СД2 [14]. В исследовании О.О. Кирилловой и соавт. (2014) было установлено повышение концентрации резистина у пациентов с ожирением I степени по сравнению с контролем, а у больных ожирением II–III степеней увеличение уровня резистина по отношению к контрольной группе возрастало до статистически значимого. Также были установлены положительные корреляции между содержанием глюкозы и резистина у больных всех групп [15].
Понятие чувствительности к инсулину до сих пор не имеет четкой нормы, снижение ниже которой рассматривалось бы как ИР. При измерении чувствительности к инсулину у здоровых людей показатели колеблются в широких пределах. Те же колебания наблюдаются и у лиц с НТГ.
Наиболее точным методом, признанным «золотым» стандартом оценки ИР, является эугликемический гиперинсулинемический клэмп. Для оценки ИР тест считается наиболее достоверным и воспроизводимым как при СД, так и у здоровых людей. Но поскольку этот метод достаточно трудоемкий и дорогостоящий, в широкой клинической практике он обычно не используется. В крупных эпидемиологических исследованиях применяются также укороченные варианты внутривенного и перорального глюкозотолерантного теста с использованием принципов минимальной модели: FSIGTT (Frequently Sampled Intravenous Glucose Tolerance Test), OSIG.
Наиболее простым и удобным в применении в клинической практике методом оценки ИР является изменение концентрации глюкозы и инсулина плазмы крови натощак. Повышенная концентрация инсулина при нормальном уровне глюкозы может свидетельствовать о наличии ИР. Также предложены различные индексы для оценки ИР, рассчитываемые по соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак и/или после пищевой нагрузки, например индекс HOMA. Чем выше индекс HOMA, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, выше ИР. Метод широко применяется в клинической практике, однако вследствие высокой вариабельности данных не рекомендуется для использования с целью рутинного скрининга [16].
На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы. Многие физиологические состояния предрасполагают к ИР: пубертат, беременность, пожилой возраст, ночной сон, гиподинамия. Однако чаще ИР вызывают патологические состояния: метаболические нарушения (диабетический кетоацидоз, ожирение, гипер-урикемия, избыточный прием алкоголя), эндокринные заболевания (тиреотоксикоз, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома), эссенциальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, травма, ожоги, сепсис, хирургические вмешательства [17].
Развитие метаболических нарушений в период полового созревания не случайно. Именно в подростковом периоде устанавливаются новые функциональные отношения между нервной и эндокринной системами. Вклад в развитие ИР у подростков вносят повышенные уровни половых гормонов, гормона роста и кортизола, свойственные пубертату. ИР у подростков является физиологической особенностью пубертата и может носить транзиторный характер. При достаточном адаптационном резерве, обеспечиваемом комплексом нейроэндокринных реакций, равновесие между поступающей и расходуемой энергией поддерживается на постоянном уровне.
В условиях пубертата перестройка центров нейровегетативной и эндокринной регуляции и выраженная лабильность обменных процессов могут приводить к нарушению хрупкого равновесия и при перенапряжении механизмов адаптации развивается прогрессирующее ожирение с формированием комплекса осложнений. На ранних стадиях заболевания отмечается повышение активности гипоталамических структур и ретикулярной формации, увеличение секреции гипофизом гормона роста, пролактина, адренокортикотропного гормона и гонадотропинов. При дальнейшем прогрессировании заболевания гиперреактивность гипоталамо-гипофизарной системы трансформируется в ее дисфункцию, возникают расстройства в системе «гипоталамус-гипофиз-периферические эндокринные железы», но без нарушения механизмов обратной связи и с сохранением резервных возможностей этой системы [18, 19]. Ожирение у детей и подростков часто ассоциируется с ранним началом пубертата и ростом выше средних возрастных показателей. ИР (по модели НОМА) выявляется у 60,5% школьников 6 лет и является одной из основных метаболических особенностей ожирения у детей и подростков независимо от пола и возраста [20].
В ряде исследований показано, что с наступлением беременности, особенно во второй ее половине, у всех женщин развивается физиологическая ИР, что имеет приспособительное значение, т.к. обеспечивает перераспределение энергетических субстратов в пользу интенсивного роста плода. Причиной нарастающей ИР считаются действие плацентарных контринсулярных гормонов и снижение активности транспортеров глюкозы. Развивающаяся компенсаторная ГИ позволяет вначале поддерживать углеводный обмен в норме. Тем не менее данная физиологическая ИР под влиянием как эндогенных, так и экзогенных факторов посредством потери β-клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует переходу от состояния физиологической ИР к состоянию «патологической ИР». ИР играет важную роль в развитии осложнений беременности, из них наиболее часто встречаются гестационный СД, гестационная гипертензия и преэклампсия, тромбоэмболические осложнения, перенашивание беременности, слабость родовой деятельности и клинически узкий таз. Более высокий индекс HOMA в начале беременности ассоциирован с повышенным риском развития гестационного СД [21, 22]. Данные осложнения беременности и родов у женщин с избыточной массой тела способствуют увеличению частоты кесарева сечения в 1,5–2,3 раза. Риск абдоминального родоразрешения значительно увеличивается в тех случаях, когда исходная избыточная масса тела увеличивается за счет чрезмерной прибавки массы тела во время беременности [23].
По данным Е.И. Шибановой (2009), патологическая ИР оказывает отрицательное влияние на течение гестационного процесса, вызывая высокую частоту осложнений: угрожающий выкидыш в I и II триместрах – 65,5 и 54% соответственно, преэклампсию – 30%, хроническую плацентарную недостаточность – 31%. Осложненное течение раннего неонатального периода отмечено у 81% доношенных новорожденных от пациенток с патологической ИР: поражения центральной нервной системы – 28%, асфиксия – 24%, общий отечный синдром – 28%, гипотрофия – 9%. Частота рождения крупных плодов в группе с патологической ИР в 2 раза (31 и 17% соответственно), а детей с различной степенью гипотрофии в 3 раза (38 и 12% соответственно) превышала данный показатель группы сравнения. О патологической ИР у беременных группы риска развития метаболических нарушений свидетельствует повышение индекса инсулинорезистентности (НОМА-IR): во II триместре более 2,21±0,64 и в III – более 2,84±0,99. Индекс ИР позволяет прогнозировать развитие патологической ИР и, следовательно, осложненного течения гестационного и неонатального периодов [24].
ИР является ключевым патогенетическим механизмом развития и СД2. Причины ИР при СД2 гетерогенны. В ее развитии четко прослеживается наличие двух компонентов: генетического и приобретенного. Так, родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную ИР по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов, имеющих СД2, ИР также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Понимание ключевой роли ожирения и ИР в патогенезе нарушений, составляющих сущность метаболического синдрома (МС), привело к тому, что в последнее время предложен новый термин – «Diabesity», который на русский язык можно перевести как «диабетоожирение». Таким образом, сегодня практически уже сформирована внушительная доказательная база для утверждения, будто ожирение служит ключевым пусковым механизмом развития ИР и СД2, которые при дальнейшем прогрессировании способствуют только взаимному отягощению друг друга [25]. Гипергликемия и лежащая в основе развития СД инсулинорезистентность являются мощнейшими и независимыми факторами, приводящими к развитию макро- и микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции. Одним из наиболее распространенных и рано возникающих осложнений СД является диабетическая невропатия. По данным И.А. Бондарь и соавт. (2009), тяжесть кардиоваскулярной автономной невропатии зависит от уровня инсулина, степени ИР (повышение индекса HOMA-IR и высокий уровень ФНО-α) и дисфункции эндотелия [26]. ИР играет ведущую роль в развитии метаболических и сосудистых нарушений у больных СД2 посредством воздействия на структурно-функциональное состояние миокарда, системное артериальное давление, что сопровождается повышением суммарного сердечно-сосудистого риска. В работе Е.Н. Ерохиной (2008) продемонстрировано, что комплексное воздействие комбинированной терапии метформином и росиглитазоном на тканевую ИР у пациентов СД2 приводило к улучшению основных гемодинамических параметров и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка: уменьшение степени его гипертрофии, нормализации диастолической функции левого желудочка у 30,6% больных. Достоверно снизился суммарный сердечно-сосудистый риск, большинство пациентов перешли в группу низкого риска [27].
ИР провоцирует развитие воспалительной реакции в тканях, активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, вызывает гиперактивацию симпатической нервной системы.
В условиях ИР и ГИ наблюдается снижение реакции эндотелия на вазодилатационное и усиление на вазоконстрикторное воздействия, что обусловлено снижением активности оксида азота, уменьшением образования простациклина и увеличением продукции вазоконстрикторных субстанций [28]. От 25 до 47% лиц, страдающих артериальной гипертензией, имеют ИР или НТГ. В диссертационной работе Ю.Ф. Титовой (2015) приводятся данные, согласно которым частота ИР повышается у больных артериальной гипертензией по мере увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений [29].
Активно обсуждается роль ИР и компенсаторной ГИ как фактора риска ишемической болезни сердца. При ИР отмечается более высокая, чем при сохраненной чувствительности к инсулину, частота множественного атеросклеротического поражения коронарных сосудов [30]. В работе Ю.Ф. Титовой приводятся сведения о положительной корреляции ИР и толщиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий [29]. Результаты нескольких крупных проспективных исследований свидетельствуют, что повышенный уровень инсулина способствует развитию ишемической болезни сердца и служит независимым предиктором риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ишемической болезни сердца. ИР связана с развитием ИМ даже в отсутствие таких традиционных факторов риска, как артериальная гипертензия, ожирение, СД или НТГ, дислипидемия. Установлено, что ИР связана с наличием осложнений ИМ в виде нарушений ритма и проводимости сердца, ранней постинфарктной стенокардии, высокого класса острой сердечной недостаточности, а также с развитием неблагоприятного прогноза заболевания через 12 месяцев после ИМ [31, 32]. По данным Н.В. Морковских (2010), более высокий уровень ИР выявлен у больных СД2 с сердечно-сосудистыми осложнениями по сравнению с пациентами с СД без осложнений [33]. А.С. Осиной (2010) обнаружена положительная корреляция между ИР и эндотелиальной дисфункцией у больных СД2, усиливающаяся по мере увеличения длительности заболевания [34].
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), согласно результатам эпидемиологических исследований, на сегодняшний день считается одним из наиболее распространенных диффузных заболеваний печени [35]. Патогенез НАЖБП представлен теорией двухэтапного поражения [36]. На первом этапе на фоне висцерального ожирения и ИР увеличивается липолиз в жировой ткани, растет концентрация СЖК в сыворотке крови, что ведет к повышению синтеза ЛПНП. Таким образом, возникают условия для формирования жировой дистрофии печени. Вместе с тем жировой гепатоз вне зависимости от причин, вызвавших его, может способствовать ГИ вследствие снижения клиренса инсулина [37]. На втором этапе развития заболевания происходит дальнейшее накопление СЖК, оказывающее прямое липотоксическое действие на гепатоциты. Основная роль в патогенезе повреждающего действия отводится перекисному окислению липидов (ПОЛ) и продукции активных форм кислорода (оксидативный стресс). Альдегиды – продукты ПОЛ – являются мощным стимулятором звездчатых клеток, при активации которых увеличивается синтез коллагена (фиброгенез) и хемотаксис нейтрофилов.
В результате происходит повреждение митохондрий, разобщение процессов тканевого дыхания, возникает апоптоз и некроз гепатоцитов, активируется фиброгенез. При ожирении нарушается секреция адипокинов – повышается уровень лептина, снижается концентрация адипонектина, что приводит к стеатозу, воспалению и фиброзу, а в отсутствие адекватного лечения – к циррозу печени [38–40].
В настоящее время НАЖБП расценивается как печеночное проявление МС, ключевым моментом которого считается ИР. Наблюдается связь между показателями ИР и признаками поражения печени: уровнем инсулина сыворотки крови и наличием лабораторного синдрома цитолиза; уровнем С-пептида и степенью стеатоза, определяемой ультрасонографическим методом, а также размерами печени; увеличением показателя HOMA-IR и выраженностью фиброза печени [41].
Клиническая значимость данного заболевания обусловлена также взаимосвязью с генезом атеросклеротических поражений сосудов и значительным увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В условиях ИР печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения [42]. В работе Л.В. Чесноковой и соавт. (2014) установлено, что наличие и степень выраженности дисфункции эндотелия у пациентов с НАЖБП ассоциируются с выраженностью метаболических нарушений и содержанием адипокинов, при этом более высокое содержание адипонектина коррелирует с увеличением прироста способности к вазодилатации у пациентов с МС; в группе без дислипидемии и артериальной гипертензии снижение эндотелийзависимой вазодилатации отмечается только при относительно низком содержании адипонектина [43].
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – это многофакторное гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, увеличением размеров и изменением морфологической структуры яичников. Важным механизмом формирования гиперандрогении является ИР. Частота ИР у женщин с СПКЯ составляет 35–60%. ГИ повышает активность цитохрома P450c17, тем самым усиливает синтез андрогенов в тека-клетках и строме поликистозных яичников, способствует синтезу эстрогенов и повышению уровня секреции лютенизирующего гормона. Наряду с этим избыток инсулина уменьшает образование в печени глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к увеличению концентрации свободного биологически активного тестостерона [44, 45]. ГИ повышает чувствительность клеток гранулезы к лютенизирующему гормону, вызывая лютеинизацию мелких фолликулов. Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии. В клинических исследованиях было доказано, что снижение ГИ приводит к уменьшению содержания яичниковых андрогенов и восстановлению овуляторного менструального цикла, в то время как коррекция гиперандрогении может и не оказывать влияния на степень выраженности ГИ [46, 47].
Частота выявления нарушений углеводного обмена при СПКЯ существенно выше, чем в здоровой популяции женщин репродуктивного возраста. Нередко эти нарушения выявляются у женщин молодого возраста [48]. У больных СД2 в возрасте 18–45 лет СПКЯ встречается в 1,5–2 раза чаще, чем у женщин, не имеющих этой патологии. При беременности у женщин с СПКЯ, часто уже имеющих ИР, ГИ и нарушения углеводного обмена, повышен риск гестационного СД. Частота СД у беременных может достигать 30%. У пациенток с СПКЯ и гестационным СД в анамнезе частота НТГ и СД2 значительно возрастает и достигает 40 и 14% соответственно [49].
В основе патогенетического лечения ИР лежат немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, т.е. формирование т.н. здорового образа жизни. Снижение массы тела и висцеральной жировой ткани сопровождается улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину и положительной динамикой сердечно-сосудистых факторов риска. По данным А.М. Мкртумяна и соавт. (2008), у больных МС после снижения массы тела наблюдалось значимое уменьшение содержания эндотелина-1, являющегося мощным вазоконстриктором. Также отмечалось снижение концентрации маркеров воспаления – С-реактивного белка и ФНО-α. В целом максимальное уменьшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний было отмечено у пациентов, которые снизили массу тела более чем на 10% [50].
Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий, а должно проводиться параллельно. К основным группам препаратов, значимо влияющих на ИР, относятся бигуаниды и тиазолидиндионы.
Препарат группы бигуанидов метформин устраняет ИР ткани печени, что проявляется снижением процессов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. В меньшей степени этот препарат влияет на ИР на уровне мышечной и жировой тканей. Метформин обладает анорексигенным действием, способностью замедлять всасывание белков и жиров, что приводит к снижению массы тела. Применение метформина при МС обеспечивает уменьшение массы тела, окружности талии, снижение ИР, концентрации в плазме триглицеридов и исходно высокого уровня артериального давления [51]. Результаты мета-анализа 5 нерандомизированных клинических исследований без плацебо-контроля (первичная конечная точка – снижение массы тела) показали ассоциацию терапии метформином со снижением массы тела на 2,9–9,0 кг [52]. У детей с ожирением, сопровождавшимся ГИ без нарушений углеводного обмена, на фоне приема метформина в течение 6 месяцев масса тела снижалась в среднем на 3,38 кг. Метформин также значительно снижал выраженность голода и увеличивал ощущение насыщения после предварительной физической нагрузки [53].
В настоящее время метформин эффективно применяется не только при СД, но и больными МС, СПКЯ, НАЖБП. Наряду с гипогликемизирующим действием метформин обладает и рядом благоприятных кардиоваскулярных и метаболических действий, позволяющих позитивно воздействовать на различные компоненты МС. Метформин обладает и гиполипидемическим действием, снижая концентрацию, окисление СЖК и активизируя их реэстерификацию. При применении метформина отмечаются позитивные изменения в липидном спектре: снижение концентрации триглицеридов на 10–20%, ЛПНП – на 10% и повышение концентрации ЛПВП на 10–20% [54]. Снижая отложение липидов в сосудистой стенке, уменьшая пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, нарушая адгезию, трансформацию моноцитов и способность захватывать липиды, метформин активно воздействует на ранние стадии развития атеросклероза. Однако положительное влияние на липидный профиль выявлено лишь у метформина короткого действия, пролонгированные формы таких результатов не показали. По данным J. Levy и соавт. (2010), у пациентов, принимавших пролонгированную форму метформина в течение 6 месяцев, отмечено увеличение уровня триглицеридов в крови [55].
Еще одной группой препаратов, снижающих ИР, являются тиазолидиндионы. Благодаря уникальному механизму действия глитазоны снижают резистентность к инсулину преимущественно в мышечной и жировой тканях [56].
Таким образом, ИР является физиологическим процессом и выступает как компенсаторная реакция, зачастую направленная на защиту организма от различных стрессовых факторов. Однако при наличии наследственной предрасположенности и воздействии факторов риска ИР приобретает патологическую направленность, способствует развитию СД2, артериальной гипертензии, дислипидемии, СПКЯ и других тяжелых заболеваний.
