Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – самое распространенное хроническое заболевание печени в мире, поражающее около 25% населения в целом и до 70–90% больных ожирением или сахарным диабетом (СД) [1, 2]. НАЖБП является вторым по распространенности показанием к трансплантации печени и может увеличивать печеночную и непеченочную заболеваемость и смертность [3]. За последние два десятилетия на фоне глобальной распространенности ожирения заболеваемость НАЖБП резко возросла, в особенности среди лиц молодого и среднего возраста [4]. По оценкам зарубежных экспертов, ежегодный прирост с 1990 по 2017 г. составил примерно 1% как у мужчин, так и у женщин [5]. В Российской Федерации, согласно результатам исследования DIREG 1 (2007), распространенность НАЖБП среди амбулаторных пациентов составляла 27%, в последующем исследовании DIREG 2 (2015) – уже 37,3%, показав прирост на 10% за 7 лет [6].
В общей популяции НАЖБП чаще встречается у мужчин, чем у женщин; однако следует отметить, что при разделении на подгруппы в зависимости от наличия/отсутствия избыточного веса в когорте без избыточного веса НАЖБП отмечается чаще у женщин, нежели у мужчин [7]. Кроме того, из-за снижения уровня эстрогена, подавляющего активацию звездчатых клеток и фиброгенез, и повышения уровня тестостерона женщины в пре- и постменопаузальном периодах наиболее уязвимы и имеют повышенный риск развития НАЖБП [8, 9]. Диагностика и профилактика НАЖБП у женщин с данной патологией особенно важны, поскольку у них в 1,5 и 2 раза выше вероятность смертности от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) соответственно [10].
Актуальность проблемы НАЖБП и ее последствий для здоровья не вызывает сомнений. При этом с учетом широкой распространенности кардиометаболического фенотипа полиморбидности и того, что, с одной стороны, пациенты с НАЖБП часто имеют сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, которая не редко служит причиной летального исхода для данной категории больных, с другой – у пациентов с ССЗ часто диагностируется сопутствующая НАЖБП (в особенности у тех, кто имеет конституциональное и/или висцеральное ожирение), в настоящее время активному изучению подлежит взаимосвязь данного заболевания с ССЗ. Так, уже имеются сведения, согласно которым НАЖБП является независимым фактором риска ССЗ [11–13], а также имеет причинно-следственную связь с метаболическим синдромом [14], атеросклерозом и основными сердечно-сосудистыми событиями [2, 15]. Например, в мета-анализе 27 перекрестных исследований показано, что между маркерами атеросклероза (индекс жесткости артерий, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, показатели кальцификации коронарных артерий) и НАЖБП существует тесная взаимосвязь, которая оставалась значительной даже после поправки на наличие метаболического синдрома и традиционных факторов риска [2]. В другом мета-анализе 16 обсервационных исследований установлено, что НАЖБП ассоциирована с повышенным риском развития фатальных и/или нефатальных сердечно-сосудистых событий (отношение шансов [ОШ]=1,64; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,26–2,13; p<0,001) и что степень риска увеличивалась в зависимости от степени тяжести НАЖБП: у пациентов с более «тяжелой» НАЖБП чаще развивались фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые события (ОШ=2,58; 95% ДИ: 1,78–3,75; p<0,001) [14].
В качестве основных детерминант взаимосвязи между НАЖБП и ССЗ рассматриваются общие факторы метаболического риска (артериальная гипертензия [АГ], СД, ожирение и дислипидемия) и такие патогенетические механизмы, как системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, нарушения липидного обмена (атерогенная дислипидемия) и метаболизма глюкозы, инсулинорезистентность [16, 17]. Вовлеченность последних в развитие данных заболеваний предполагает, что НАЖБП и ССЗ являются коморбидными состояниями, утяжеляющими течение друг друга, соответственно, корректировка образа жизни, факторов риска и лечение НАЖБП могут позволить снизить риски развития ССЗ.
В связи с вышесказанным целью настоящего обзора является анализ взаимосвязи НАЖБП и ССЗ, а также обсуждение терапевтических стратегий, в частности перспектив применения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) у пациентов с НАЖБП и ССЗ.
Патогенетические механизмы взаимосвязи НАЖБП и ССЗ
Хроническое системное воспаление
Хорошо известно, что системное и сосудистое воспаление приводит к повышенному образованию атеросклеротических бляшек, их дестабилизации и атеротромбозу и выступает в качестве одного из ведущих факторов риска развития атеросклеротических ССЗ. Основным путем возникновения хронического вялотекущего воспалительного процесса при НАЖБП является накопление липидов и/или липопротеинов в паренхиме печени, влияющих на ее функцию, а также последующее неадекватное поглощение липидов и измененная секреция некоторых жирных кислот в сочетании с недостаточным их окислением [18].
Например, накопление аполипопротеина (Апо) С3 при НАЖБП способствует через взаимодействие с Toll-подобными рецепторами 2-го и 4-го типов чрезмерной активации NLRP3-инфламмасомы (с англ. «NOD-like receptor family and pyrin domain-containing protein 3») и запуску синтеза провоспалительных цитокинов по пути от интерлейкина-1 к интерлейкину-6 и С-реактивному белку [19]. При этом последний, как известно, участвует в сосудистом воспалении, атерогенезе, как следствие – в развитии ССЗ [20]. Жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота, также могут активировать NLRP3-инфламмасому, что представляет собой еще один путь для продукции воспалительных цитокинов и развития сосудистого воспаления [21]. В исследованиях показано, что более высокие концентрации пальмитиновой кислоты связаны с более высокими показателями смертности от ССЗ [22]. Вероятно, это обусловлено повышением активности воспалительного процесса по описанному выше пути.
Таким образом, через активацию избытком липопротеинов и жирных кислот Toll-подобных рецепторов описывается связь между НАЖБП и сосудистым воспалением, являющимся основой атерогенеза и атеросклеротических ССЗ.
Эндотелиальная дисфункция
Эндотелиальная дисфункция – одна из первых стадий развития атеросклероза. У пациентов с НАЖБП эндотелиальная дисфункция является следствием неспособности печени адекватно регулировать синтез провоспалительных и защитных веществ, таких как оксид азота (ранее известный как эндотелиальный фактор релаксации).
Так, например, при нормальном функционировании печени происходит конъюгация S-аденозилметионина и его деметилирование с образованием S-аденозилгомоцистеина и гомоцистеина, у пациентов с НАЖБП указанный путь метионина меняется (точные механизмы не определены) и это приводит к повышению уровня гомоцистеина [23] (в мета-анализе показано, что у пациентов с НАЖБП стабильно более высокий уровень гомоцистеина по сравнению с контрольной группой [24]). Гипергомоцистеинемия ассоциирована с повышенным окислительным стрессом, усиливающим дисфункцию эндотелиальных клеток. Кроме того, она способствует окислительному повреждению тромбоцитов за счет уменьшения доступных запасов глутатиона, приводя к увеличению степени их активации и состоянию гиперкоагуляции [25]. Также следует отметить, что гипергомоцистеинемия оказывает вредное воздействие и непосредственно на печень, повышая тонус внутрипеченочных сосудов и подавляя выработку оксида азота, что способствует еще большему распространению сосудистого стресса [26].
Помимо механизма, ассоциированного с гипергомоцистеинемией, снижение синтеза оксида азота и биодоступности этой молекулы при НАЖБП может быть объяснено еще и нарушением распада симметричного диметиларгинина. Поскольку симметричный диметиларгинин – это естественный антагонист синтазы оксида азота, его повышенный уровень приводит к чрезмерному ингибированию синтазы оксида азота и как следствие – к снижению уровня оксида азота и развитию вазомоторной дисрегуляции [27].
Таким образом, эндотелиальная дисфункция является важным этапом в формировании атеросклеротических бляшек, а при НАЖБП этот этап значительно ускоряется из-за наличия гипергомоцистеинемии и снижения уровня оксида азота.
Атерогенная дислипидемия
Изменения метаболизма липидов в печени, которые приводят к НАЖБП, также способствуют развитию атерогенной дислипидемии, характеризующейся гипертриглицеридемией, увеличением количества мелких частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [28, 29].
Повышенный уровень триглицеридов в печени при НАЖБП обусловлен инсулинорезистентностью, которая способствует усилению периферического липолиза и липогенеза de novo [29]. В адипоцитах триглицериды гидролизуются липазами до свободных жирных кислот. Свободные жирные кислоты попадают в кровоток, а затем в печень и мышцы. При повторной этерификации свободных жирных кислот с посттрансляционной стабилизацией Апо В образуются частицы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [29–31]. При этом следует отметить, что в условиях гипергликемии продукция ЛПОНП значимо усиливается и печень вырабатывает более крупные ЛПОНП, богатые триглицеридами [31]. Далее повышенный уровень холестерина в печени, а именно внутриклеточных ЛПОНП, способствует снижению экспрессии мРНК рецепторов ЛПНП и PCSK9 (с англ. «proprotein convertase subtilisin/kexin type 9») посредством ингибирования пути SREBP2 (с англ. «sterol regulatory element-binding protein 2») [32, 33]. Посттранскрипционная регуляция PCSK9 также снижает активность связанного с мембраной рецептора ЛПНП [32, 33]. В связи с этим подавление рецепторов ЛПНП уменьшает внутриклеточное поглощение ЛПНП с последующим повышением их уровня в плазме крови и развитием дислипопротеинемии [32, 33].
Повышенные уровни триглицеридов, остаточные частицы липопротеинов и мелкие плотные частицы ЛПНП могут проникать в стенку артерий, тем самым способствовать формированию атеросклеротических бляшек [22]. Также Aпо B, содержащие липопротеины, особенно ЛПОНП и ЛПНП, могут действовать на Toll-подобные рецепторы как связанные с повреждением молекулярные паттерны (с англ. «damage-associated molecular patterns», DAMPs), приводя к запуску провоспалительных путей [22]. Кроме того, богатые триглицеридами липопротеины, содержащие Апо С3, способны, как было описано выше, активировать NLRP3-инфламмасому, что приводит к воспалению, повреждению эндотелиальных клеток и дальнейшему атеросклерозу [20, 22, 34].
Таким образом, развитие атерогенного липидного профиля и активация продукции воспалительных цитокинов через NLRP3-инфламмасому – важные аспекты связи между атерогенной дислипидемией и развитием ССЗ у пациентов с НАЖБП [20]. Также следует отметить, что образование атеросклеротических бляшек дополнительно усугубляется окисленными ЛПНП, которые образуются из ЛПНП или малых плотных ЛПНП. Окисленные ЛПНП взаимодействуют с рецепторами-мусорщиками (с англ. «scavenger receptors»), макрофагами и гладкомышечными клетками, вызывая все бо́льшое отложение холестерина в кровеносных сосудах, усугубляя развитие атеросклеротических бляшек, которые затем подвергаются воспалению, фиброзу и кальцификации в течение десятилетий.
Нарушение метаболизма глюкозы и инсулинорезистентность
Особое значение в патогенезе как НАЖБП, так и ССЗ играет нарушение метаболизма глюкозы и инсулинорезистентность [26, 27]. Данные состояния ассоциированы с системным воспалением, висцеральным ожирением и эктопической жировой тканью [19, 35]. Последняя накапливается не только в печени, но и в поджелудочной железе, что приводит к дисфункции β-клеток и усугублению инсулинорезистентности [35, 36].
Инсулинорезистентность сопровождается гиперинсулинемией, которая стимулирует выработку глюкозы печенью, т.е. глюконеогенез, и тем самым способствует повышению уровня глюкозы в плазме крови и развитию гипергликемии, что затем в ответ стимулирует выработку большого количества инсулина. При НАЖБП этот самоусиливающийся цикл усугубляется снижением клиренса инсулина печенью. Кроме того, длительно сохраняющийся повышенный уровень инсулина способен активировать факторы транскрипции SREBP-1c и ChREBP (с англ. «carbohydrate-responsive element binding protein»), которые в свою очередь увеличивают липогенез de novo за счет продукции липогенных ферментов и запускают дальнейшее накопление жира в печени [37]. Таким образом, гиперинсулинемия значимо усугубляет уже имеющуюся инсулинорезистентность и течение НАЖБП.
Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия приводят к окислительному стрессу и хроническому воспалительному процессу, тем самым провоцируют формирование кардиометаболических нарушений, прогрессирование атеросклероза и развитие ССЗ [19].
Таким образом, основные патогенетические механизмы, объединяющие НАЖБП с ССЗ, очень сложны, многофакторны и чаще всего двунаправленны, что свидетельствует в пользу их коморбидности. В связи с этим далее обсуждаются некоторые сведения, касающиеся взаимосвязи НАЖБП и АГ как одного из ведущих факторов риска ССЗ, а также НАЖБП и ишемической болезни сердца (ИБС).
Взаимосвязь НАЖБП и ССЗ
Артериальная гипертензия
АГ и НАЖБП имеют общие факторы риска, включая возраст, ожирение, метаболический синдром и резистентность к инсулину, поэтому они часто сосуществуют у одного и того же человека в сложных двунаправленных отношениях. Вместе с тем до сих пор имеются разногласия относительно наличия независимой связи между двумя состояниями и следует ли проводить скрининг НАЖБП больным АГ.
Согласно данным эпидемиологических исследований, НАЖБП поражает до 50% пациентов с АГ и, наоборот, распространенность АГ выше у пациентов с НАЖБП по сравнению с общей популяцией [38, 39]. Например, в обсервационном исследовании, проведенном в Испании и включившем 454 участника, случайным образом отобранных из общей популяции в возрасте 50–75 лет, показано, что распространенность НАЖБП среди пациентов с АГ составила 49,5%, а процент случаев АГ был на 21,2% выше у лиц с НАЖБП, чем у лиц без НАЖБП (95% ДИ: 11,8–30,6; р<0,0005) [38]. Кроме того, установлено, что НАЖБП независимо связана с АГ (скорректированное ОШ=1,71; 95% ДИ: 1,10–2,65; р=0,017) [38]. При этом следует отметить, что среди участников исследования без АГ НАЖБП также была независимо связана с высоким нормальным систолическим артериальным давлением (АД; скорректированное ОШ=2,13; 95% ДИ: 1,08–4,20; р=0,029) [38].
Описанные выше результаты, в особенности касающиеся взаимосвязи НАЖБП с уровнем АД, послужили причиной для проведения дальнейших исследований в этой области.
Так, в одной из работ, выполненной в Германии, поставлена цель оценить взаимосвязь между содержанием жира в печени, определенным с помощью магниторезонансной томографии (МРТ), и АД у лиц из общей популяции без ССЗ в анамнезе. В результате высокие уровни жира в печени на уровне воротной вены ассоциировались с более высоким систолическим и диастолическим АД (соответственно 131 против 122 мм рт.ст.; р=0,001; и 82 против 76 мм рт.ст., р<0,001), а также с более высокими шансами развития АГ (ОШ=2,16; 95% ДИ: 0,71–3,61; р=0,025) [39]. В связи с этим можно сделать вывод, согласно которому субклиническое повышение жира в печени по данным МРТ связано с уровнем АД и АГ и проведение скрининга начальных стадий развития стеатоза печени может быть оправданным для рутинной клинической практики.
Однако МРТ – довольно дорогостоящий метод диагностики, поэтому для оценки наличия/отсутствия стеатоза печени чаще всего используется ультразвуковое исследование (УЗИ) печени и ряд интегральных показателей и индексов, например, такой как индекс жировой дистрофии печени (с англ. «fatty liver index», FLI), учитывающий уровень триглицеридов крови и γ-глутамилтранспептидазы, индекс массы тела и окружность талии.
Так, в недавно опубликованном исследовании, оценивавшем распространенность НАЖБП и выраженного фиброза печени в зависимости от категории АД в общей популяции США, показано, что, с одной стороны, у больных НАЖБП по сравнению с лицами без НАЖБП на 30,9% реже отмечалось оптимальное АД (20,9 против 51,8%; p<0,0001), на 2,6 и 27,1% чаще регистрировалось высокое нормальное АД и АГ (соответственно: 9,5 против 6,9%, p<0,0001; и 52,8 против 25,7%, p<0,0001), а с другой, распространенность НАЖБП –
при использовании индекса US-FLI (индекс жировой дистрофии печени, адаптированный для США) и индекса FLI увеличивалась соответственно с 16,6% в подгруппе лиц с оптимальным АД до 50,2% в подгруппе больных АГ и с 27,2% до 59,6% (р-тренд <0,001) [40]. Точно так же распространенность высокого риска выраженного фиброза печени увеличивалась в подгруппах от оптимального уровня АД до АГ для всех биомаркеров фиброза: с 0,81 до 5,42% при использовании индекса Fibrosis-4 (FIB-4), с 0,47 до 9,63% при использовании шкалы NAFLD Fibrosis Score (NFS) и с 0,09 до 2,98% при использовании шкалы Hepamet Fibrosis Score (HFS); р-тренд <0,001 [40]. Таким образом, из-за высокой распространенности стеатоза и фиброза среди пациентов с АГ авторы пришли к выводу, согласно которому таким больным должен быть показан скрининг на НАЖБП, поскольку это бессимптомное заболевание, часто диагностируемое случайно.
Ишемическая болезнь сердца
НАЖБП, как было описано выше, тесно связана с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью. При этом эти факторы также ассоциированы и с развитием ИБС. В связи с этим неоднократно высказывалось предположение, согласно которому НАЖБП коррелирует с ИБС и пациентам с диагнозом ИБС может быть полезен скрининг на НАЖБП для диагностики заболевания на ранних стадиях.
Так, в одном из проспективных исследований, направленных на оценку распространенности НАЖБП по данным УЗИ печени у пациентов с ИБС было показано, что в этой категории больных НАЖБП встречается в 47% случаев, при этом НАЖБП чаще развивалась у пациентов с более высоким индексом массы тела [41].
В другой работе, изучавшей связь между НАЖБП, определяемой по данным компьютерной томографии, и ИБС, а также наличием признаков атеросклеротических бляшек высокого риска и тяжестью стеноза коронарных артерий, получены схожие результаты: встречаемость НАЖБП у больных ИБС составила 45,5% (для сравнения: у больных без ИБС НАЖБП отмечалась у 15,6% больных; р<0,001) [42]. Кроме того, установлено, что между НАЖБП и ИБС существует статистически значимая взаимосвязь (ОШ=4,21; 95% ДИ: 2,83–6,25; р<0,0001) [42]. При этом частота НАЖБП увеличивалась в соответствии со степенью стеноза коронарных артерий у больных ИБС: при стенозе в 1–24% НАЖБП отмечалась у 39,3% больных, при стенозе в 25–49% у 50%, при стенозе в 70–99% (левая коронарная артерия) у 54,5%, а при полной окклюзии у 100% (р<0,001) [42]. По данным А. Gholoobi et al. [43], частота одно- и многососудистого поражений коронарных артерий среди групп без НАЖБП, легкой и тяжелой НАЖБП составила 36,1, 43,1 и 63,7% соответственно. Интересно, что процент пациентов со стенозом двух сосудов в подгруппе тяжелой НАЖБП был значительно выше, чем в подгруппах с легкой степенью тяжести НАЖБП и вовсе ее отсутствием (р<0,001) [43].
Следует отметить, что распространенность НАЖБП оценивалась и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Так, по данным М. Montemezzo et al. [44], НАЖБП (по данным УЗИ) встречалась у 55% больных с ОКС и у 93,5% с выявленной ИБС. При этом тяжесть НАЖБП коррелировала с наличием ИБС: легкая степень тяжести НАЖБП наблюдалась в основном среди пациентов с нормальными сосудами и с сосудами без обструкции, в то время как тяжелая НАЖБП чаще встречалась у больных ИБС с многососудистым поражением [44].
Терапевтические стратегии лечения больных НАЖБП и ССЗ
Согласно Российским клиническим рекомендациям по НАЖБП у взрослых (2022) [6], основная цель терапии НАЖБП – уменьшение выраженности стеатоза и предотвращение прогрессирования заболевания до стеатогепатита и цирроза, а также снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Лечение НАЖБП включает соблюдение принципов здорового образа жизни, направленных на снижение массы тела (диета, физические нагрузки), и коррекцию метаболических нарушений и окислительного стресса.
Для снижения выраженности повреждения печени, возникающего вследствие воспаления, окислительного стресса и фиброза, российскими экспертами рекомендуется использование гепатопротекторов. При этом следует отметить, что в рамках профилактики ССЗ ключевой терапией для снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности является назначение статинов, прием которых, как известно, ассоциирован с повышением уровня печеночных ферментов и может приводить к лекарственно-индуцированному поражению печени. Поэтому применение гепатопротекторов коморбидными пациентами с НАЖБП и ССЗ является перспективной терапевтической стратегией. В рамках настоящего обзора фокус направлен на применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) у коморбидных пациентов с НАЖБП и ССЗ.
Урсодезоксихолевая кислота
УДХК – это желчная кислота, которая оказывает гепатопротекторное, холеретическое, метаболическое, антифибротическое и плейотропное действия, уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи и других потенциально токсичных соединений [6]. Также УДХК снижает выраженность баллонной дистрофии печени, литогенный индекс желчи и уровень в ней холестерина [6].
В экспериментальном исследовании на модели НАЖБП и СД 2 типа установлено, что прием УДХК способствует статистически значимому снижению уровня глюкозы крови натощак и инсулина, показателя индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, а также выраженности стеатоза печени [45]. Кроме того, следует отметить, что уровни экспрессии генов и фосфорилирования белков маркеров стресса эндоплазматического ретикулума не изменились при лечении УДХК, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния УДХК на уровень клеточного стресса [45]. В других исследованиях также отмечалось, что УДХК способна снижать выраженность инсулинорезистентности и окислительное повреждение печени за счет повышения уровня глутатиона и инактивации клеток Купфера, активируемых гидрофобными солями желчных кислот [46].
В клинических исследованиях изучалась эффективность и безопасность УДХК при НАЖБП как в составе монотерапии, так и в комбинации (чаще всего со статинами). Монотерапия УДХК, согласно систематическому обзору 12 рандомизированных исследований, улучшала биохимический профиль пациентов с НАЖБП (снижение уровня ферментов печени), уменьшала проявления стеатоза и фиброза по данным биопсии печени [47]. Однако прием УДХК в сочетании с другими препаратами, используемыми при НАЖБП, приводил к еще более выраженным позитивным эффектам со стороны снижения выраженности воспалительного процесса и стеатоза [47]. По данным B.D. Ozel Coskun et al. [48], у пациентов с стеатогепатитом монотерапия УДХК в дозе 15 мг/кг/сут в течение 6 месяцев способствовала статистически значимому снижению средней толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий (0,47±0,12 против 0,56±0,15 мм в контрольной группе без УДХК; р=0,001), а также увеличению уровня ЛПВП (45,5±9,8 против 42,9±7,1 мг/дл; р=0,037) и Апо А1 (135,9±22,2 против 127,6±17,7 мг/дл; р=0,02).
В открытом многоцентровом международном (включая Россию) несравнительном исследовании, изучавшем возможность применения УДХК как средства профилактики атеросклероза, стеатоза и фиброза печени у амбулаторных больных НАЖБП, установлено, что прием УДХК в дозе 15 мг/кг/сут приводил к нормализации уровня ферментов печени в течение первых 3 месяцев лечения, улучшению липидного профиля и снижению выраженности стеатоза печени независимо от потери массы тела, а также оказывал положительное влияние на ТКИМ в общей выборке (среднее значение ТКИМ снизилось с 0,985±0,243 до 0,968±0,237 мм за 6-месячный период лечения; р=0,013) и 10-летний риск развития атеросклеротических ССЗ у женщин после 6 месяцев лечения [49].
Эффективность УДХК в комбинации со статинами оценивалась в ряде исследований. Так, в наблюдательном исследовании РАКУРС (влияние на эффективность и безопасность теРАпии статинами для больных с нарушенной фунКцией печени УРСодезоксихолевой кислоты [Урсосан]), включившем 262 пациента высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений и имевших клинико-лабораторные изменения со стороны печени (период наблюдения – 6 месяцев), установлено, что комбинированная терапия УДХК и статинами приводила к более существенному снижению уровня общего холестерина, чем только терапия статинами (1,47±1,05 против 0,95±0,20 ммоль/л; р=0,01) [50]. Кроме того, исходно средний уровень ЛПНП у больных, принимавших статины, был равен 3,8 ммоль/л, однако уже через месяц приема комбинации статина и УДХК наблюдалось снижение уровня ЛПНП до 3,2 ммоль/л, через 3 месяца терапии – до 2,9 ммоль/л, а через 6 месяцев – до 2,3 ммоль/л (р<0,001) [50]. Также на фоне комбинированной терапии отмечено статистически значимое (p<0,001) снижение уровня аланин-аминотрасферазы, аспартат-аминотрансферазы, щелочной фосфатазы и γ-глутаминтрансферазы, а уровни общего билирубина и креатинфосфокиназы сыворотки крови в конце исследования существенно не изменились (p=0,65 и р=0,16 соответственно) [50], что свидетельствует о безопасности и даже положительном эффекте сочетания данных препаратов. Таким образом, можно сделать вывод об эффективности и безопасности УДХК в комбинации со статинами при лечении больных ССЗ и/или с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Помимо российских исследований в других странах также проводились работы по совмещению терапии статинами с УДХК. В одном из таких исследований сформирована группа из 48 человек с первичной или семейной гиперхолестеринемией, которые не дали адекватного ответа на монотерапию симвастатином или аторвастатином [51]. Исследователи удвоили этим пациентам дозу статинов, а также добавили УДХК в дозировке 300 мг/сут. Оказалось, что сочетание УДХК в описанной дозировке c симвастатином 20 мг/сут привело к большему снижению ЛПНП при сравнении с пациентами, которые получали только 20 мг/сут симвастатина (118±8,6 против 154,8±12,2 ммоль/л; p=0,0034) [51]. Аналогичная ситуация наблюдалась и при сравнении монотерапии двойной дозой аторвастатина с сочетанием двойной дозы аторвастатина с УДХК (94,6±6,1 против 138,7±9,0 ммоль/л; p=0,0037) [51]. Такие результаты служат не только свидетельством безопасности и эффективности сочетания статинов с УДХК, но и возможностью применения двойной дозы статинов с УДХК у пациентов, не отвечающих на монотерапию статинами в стандартной дозировке.
Следует отметить, что на сегодняшний день также имеется сведения, что УДХК обладает кардиопротективным эффектом. Так, при проведении эксперимента ишемии-реперфузии выявлено, что УДХК способствовала уменьшению высвобождения лактатдегидрогеназы и усиливала восстановление систолической сердечной функции во время ишемии [52]. При этом предполагается, что данный защитный эффект УДХК при реперфузионном повреждении миокарда возникает за счет ингибирования митохондриальной Ca2+-зависимой поры [52]. Кроме того, следует отметить, что УДХК может оказывать кардиопротективный эффект еще и вследствие улучшения эндотелий-зависимой вазодилатации, поддерживая выработку оксида азота в артериальном кровотоке, как это было показано у пациентов с сердечной недостаточностью[52]. Также ряд исследований показал, что применение УДХК может способствовать восстановлению миокарда после его повреждения, однако все механизмы до конца не изучены [52].
Таким образом, полученные результаты вышеописанных исследований свидетельствуют, что терапия УДХК эффективна и может быть применена к коморбидным больным НАЖБП и ССЗ атеросклеротического генеза.
Позиция УДХК в Российских клинических рекомендациях
Клинические рекомендации по НАЖБП у взрослых (2022) [6]:
УДХК рекомендована к назначению при всех формах НАЖБП, особенно пациентам с признаками холестаза и больным с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией; УДХК следует применять длительно в течение не менее 1 года.
УДХК рекомендовано назначать больным, принимающим статины, чтобы снизить риски развития разрушения клеток печени, а также усилить эффективность статинотерапии, поскольку комбинация УДХК и статинов способствует более выраженному снижению уровня ЛПНП.
Рекомендации «Кардиоваскулярная профилактика» (2022) [53]:
Скрининг, ранняя диагностика, лечение, своевременная профилактика НАЖБП и связанных с ней ассоциированных состояний, в т.ч. и ССЗ, является важной клинической задачей. Применение УДХК коморбидными пациентами с НАЖБП и ССЗ занимает особое место, поскольку все больше накапливается сведений о том, что УДХК обладает не только цитопротективным, актиоксидантным и антифибротическим действиями, но и собственным гиполипидемическим эффектом, а также антиатеросклеротическим действием.
Заключение
Таким образом, между НАЖБП и ССЗ существует тесная взаимо-связь, а применение УДХК в лечении коморбидных пациентов с НАЖБП и ССЗ патогенетически обосновано и позволяет не только улучшать функцию печени, снижать выраженность ее морфологических изменений, но и улучшать состояние сердечно-сосудистой системы, а также снижать риски развития и прогрессирования кардиометаболических нарушений.
