ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Взаимосвязь неалкогольной жировой болезни печени и сердечно-сосудистых заболеваний: фокус на применение урсодезоксихолевой кислоты

Полякова О.А., Ткаченко Ю.М., Остроумова О.Д.

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самым распространенным хроническим заболеванием печени в мире, поражающим около 25% населения в целом и до 70–90% больных ожирением или сахарным диабетом. В связи с увеличением частоты встречаемости кардиометаболического фенотипа полиморбидности и тем, что, с одной стороны, пациенты с НАЖБП часто имеют сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, с другой – у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) часто диагностируется сопутствующая НАЖБП, в настоящее время взаимосвязь НАЖБП с ССЗ подлежит активному изучению. В качестве основных детерминант взаимосвязи между НАЖБП и ССЗ рассматриваются общие факторы метаболического риска и такие патогенетические механизмы, как системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, нарушения липидного обмена и метаболизма глюкозы, а также инсулинорезистентность. Вовлеченность последних в развитие данных заболеваний предполагает, что НАЖБП и ССЗ являются коморбидными состояниями, утяжеляющими течение друг друга, соответственно, корректировка образа жизни, факторов риска и лечение НАЖБП могут позволить снижать риски развития ССЗ. В связи с этим целью настоящего обзора является анализ взаимосвязи НАЖБП и ССЗ, а также обсуждение терапевтических стратегий, в частности перспектив применения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с НАЖБП и ССЗ.

Ключевые слова

неалкогольная жировая болезнь печени
сердечно-сосудистые заболевания
урсодезоксихолевая кислота
гепатопротекторы
коморбидность

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – самое распространенное хроническое заболевание печени в мире, поражающее около 25% населения в целом и до 70–90% больных ожирением или сахарным диабетом (СД) [1, 2]. НАЖБП является вторым по распространенности показанием к трансплантации печени и может увеличивать печеночную и непеченочную заболеваемость и смертность [3]. За последние два десятилетия на фоне глобальной распространенности ожирения заболеваемость НАЖБП резко возросла, в особенности среди лиц молодого и среднего возраста [4]. По оценкам зарубежных экспертов, ежегодный прирост с 1990 по 2017 г. составил примерно 1% как у мужчин, так и у женщин [5]. В Российской Федерации, согласно результатам исследования DIREG 1 (2007), распространенность НАЖБП среди амбулаторных пациентов составляла 27%, в последующем исследовании DIREG 2 (2015) – уже 37,3%, показав прирост на 10% за 7 лет [6].

В общей популяции НАЖБП чаще встречается у мужчин, чем у женщин; однако следует отметить, что при разделении на подгруппы в зависимости от наличия/отсутствия избыточного веса в когорте без избыточного веса НАЖБП отмечается чаще у женщин, нежели у мужчин [7]. Кроме того, из-за снижения уровня эстрогена, подавляющего активацию звездчатых клеток и фиброгенез, и повышения уровня тестостерона женщины в пре- и постменопаузальном периодах наиболее уязвимы и имеют повышенный риск развития НАЖБП [8, 9]. Диагностика и профилактика НАЖБП у женщин с данной патологией особенно важны, поскольку у них в 1,5 и 2 раза выше вероятность смертности от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) соответственно [10].

Актуальность проблемы НАЖБП и ее последствий для здоровья не вызывает сомнений. При этом с учетом широкой распространенности кардиометаболического фенотипа полиморбидности и того, что, с одной стороны, пациенты с НАЖБП часто имеют сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, которая не редко служит причиной летального исхода для данной категории больных, с другой – у пациентов с ССЗ часто диагностируется сопутствующая НАЖБП (в особенности у тех, кто имеет конституциональное и/или висцеральное ожирение), в настоящее время активному изучению подлежит взаимосвязь данного заболевания с ССЗ. Так, уже имеются сведения, согласно которым НАЖБП является независимым фактором риска ССЗ [11–13], а также имеет причинно-следственную связь с метаболическим синдромом [14], атеросклерозом и основными сердечно-сосудистыми событиями [2, 15]. Например, в мета-анализе 27 перекрестных исследований показано, что между маркерами атеросклероза (индекс жесткости артерий, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, показатели кальцификации коронарных артерий) и НАЖБП существует тесная взаимосвязь, которая оставалась значительной даже после поправки на наличие метаболического синдрома и традиционных факторов риска [2]. В другом мета-анализе 16 обсервационных исследований установлено, что НАЖБП ассоциирована с повышенным риском развития фатальных и/или нефатальных сердечно-сосудистых событий (отношение шансов [ОШ]=1,64; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,26–2,13; p<0,001) и что степень риска увеличивалась в зависимости от степени тяжести НАЖБП: у пациентов с более «тяжелой» НАЖБП чаще развивались фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые события (ОШ=2,58; 95% ДИ: 1,78–3,75; p<0,001) [14].

В качестве основных детерминант взаимосвязи между НАЖБП и ССЗ рассматриваются общие факторы метаболического риска (артериальная гипертензия [АГ], СД, ожирение и дислипидемия) и такие патогенетические механизмы, как системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, нарушения липидного обмена (атерогенная дислипидемия) и метаболизма глюкозы, инсулинорезистентность [16, 17]. Вовлеченность последних в развитие данных заболеваний предполагает, что НАЖБП и ССЗ являются коморбидными состояниями, утяжеляющими течение друг друга, соответственно, корректировка образа жизни, факторов риска и лечение НАЖБП могут позволить снизить риски развития ССЗ.

В связи с вышесказанным целью настоящего обзора является анализ взаимосвязи НАЖБП и ССЗ, а также обсуждение терапевтических стратегий, в частности перспектив применения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) у пациентов с НАЖБП и ССЗ.

Патогенетические механизмы взаимосвязи НАЖБП и ССЗ

Хроническое системное воспаление

Хорошо известно, что системное и сосудистое воспаление приводит к повышенному образованию атеросклеротических бляшек, их дестабилизации и атеротромбозу и выступает в качестве одного из ведущих факторов риска развития атеросклеротических ССЗ. Основным путем возникновения хронического вялотекущего воспалительного процесса при НАЖБП является накопление липидов и/или липопротеинов в паренхиме печени, влияющих на ее функцию, а также последующее неадекватное поглощение липидов и измененная секреция некоторых жирных кислот в сочетании с недостаточным их окислением [18].

Например, накопление аполипопротеина (Апо) С3 при НАЖБП способствует через взаимодействие с Toll-подобными рецепторами 2-го и 4-го типов чрезмерной активации NLRP3-инфламмасомы (с англ. «NOD-like receptor family and pyrin domain-containing protein 3») и запуску синтеза провоспалительных цитокинов по пути от интерлейкина-1 к интерлейкину-6 и С-реактивному белку [19]. При этом последний, как известно, участвует в сосудистом воспалении, атерогенезе, как следствие – в развитии ССЗ [20]. Жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота, также могут активировать NLRP3-инфламмасому, что представляет собой еще один путь для продукции воспалительных цитокинов и развития сосудистого воспаления [21]. В исследованиях показано, что более высокие концентрации пальмитиновой кислоты связаны с более высокими показателями смертности от ССЗ [22]. Вероятно, это обусловлено повышением активности воспалительного процесса по описанному выше пути.

Таким образом, через активацию избытком липопротеинов и жирных кислот Toll-подобных рецепторов описывается связь между НАЖБП и сосудистым воспалением, являющимся основой атерогенеза и атеросклеротических ССЗ.

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция – одна из первых стадий развития атеросклероза. У пациентов с НАЖБП эндотелиальная дисфункция является следствием неспособности печени адекватно регулировать синтез провоспалительных и защитных веществ, таких как оксид азота (ранее известный как эндотелиальный фактор релаксации).

Так, например, при нормальном функционировании печени происходит конъюгация S-аденозилметионина и его деметилирование с образованием S-аденозилгомоцистеина и гомоцистеина, у пациентов с НАЖБП указанный путь метионина меняется (точные механизмы не определены) и это приводит к повышению уровня гомоцистеина [23] (в мета-анализе показано, что у пациентов с НАЖБП стабильно более высокий уровень гомоцистеина по сравнению с контрольной группой [24]). Гипергомоцистеинемия ассоциирована с повышенным окислительным стрессом, усиливающим дисфункцию эндотелиальных клеток. Кроме того, она способствует окислительному повреждению тромбоцитов за счет уменьшения доступных запасов глутатиона, приводя к увеличению степени их активации и состоянию гиперкоагуляции [25]. Также следует отметить, что гипергомоцистеинемия оказывает вредное воздействие и непосредственно на печень, повышая тонус внутрипеченочных сосудов и подавляя выработку оксида азота, что способствует еще большему распространению сосудистого стресса [26].

Помимо механизма, ассоциированного с гипергомоцистеинемией, снижение синтеза оксида азота и биодоступности этой молекулы при НАЖБП может быть объяснено еще и нарушением распада симметричного диметиларгинина. Поскольку симметричный диметиларгинин – это естественный антагонист синтазы оксида азота, его повышенный уровень приводит к чрезмерному ингибированию синтазы оксида азота и как следствие – к снижению уровня оксида азота и развитию вазомоторной дисрегуляции [27].

Таким образом, эндотелиальная дисфункция является важным этапом в формировании атеросклеротических бляшек, а при НАЖБП этот этап значительно ускоряется из-за наличия гипергомоцистеинемии и снижения уровня оксида азота.

Атерогенная дислипидемия

Изменения метаболизма липидов в печени, которые приводят к НАЖБП, также способствуют развитию атерогенной дислипидемии, характеризующейся гипертриглицеридемией, увеличением количества мелких частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [28, 29].

Повышенный уровень триглицеридов в печени при НАЖБП обусловлен инсулинорезистентностью, которая способствует усилению периферического липолиза и липогенеза de novo [29]. В адипоцитах триглицериды гидролизуются липазами до свободных жирных кислот. Свободные жирные кислоты попадают в кровоток, а затем в печень и мышцы. При повторной этерификации свободных жирных кислот с посттрансляционной стабилизацией Апо В образуются частицы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [29–31]. При этом следует отметить, что в условиях гипергликемии продукция ЛПОНП значимо усиливается и печень вырабатывает более крупные ЛПОНП, богатые триглицеридами [31]. Далее повышенный уровень холестерина в печени, а именно внутриклеточных ЛПОНП, способствует снижению экспрессии мРНК рецепторов ЛПНП и PCSK9 (с англ. «proprotein convertase subtilisin/kexin type 9») посредством ингибирования пути SREBP2 (с англ. «sterol regulatory element-binding protein 2») [32, 33]. Посттранскрипционная регуляция PCSK9 также снижает активность связанного с мембраной рецептора ЛПНП [32, 33]. В связи с этим подавление рецепторов ЛПНП уменьшает внутриклеточное поглощение ЛПНП с последующим повышением их уровня в плазме крови и развитием дислипопротеинемии [32, 33].

Повышенные уровни триглицеридов, остаточные частицы липопротеинов и мелкие плотные частицы ЛПНП могут проникать в стенку артерий, тем самым способствовать формированию атеросклеротических бляшек [22]. Также Aпо B, содержащие липопротеины, особенно ЛПОНП и ЛПНП, могут действовать на Toll-подобные рецепторы как связанные с повреждением молекулярные паттерны (с англ. «damage-associated molecular patterns», DAMPs), приводя к запуску провоспалительных путей [22]. Кроме того, богатые триглицеридами липопротеины, содержащие Апо С3, способны, как было описано выше, активировать NLRP3-инфламмасому, что приводит к воспалению, повреждению эндотелиальных клеток и дальнейшему атеросклерозу [20, 22, 34].

Таким образом, развитие атерогенного липидного профиля и активация продукции воспалительных цитокинов через NLRP3-инфламмасому – важные аспекты связи между атерогенной дислипидемией и развитием ССЗ у пациентов с НАЖБП [20]. Также следует отметить, что образование атеросклеротических бляшек дополнительно усугубляется окисленными ЛПНП, которые образуются из ЛПНП или малых плотных ЛПНП. Окисленные ЛПНП взаимодействуют с рецепторами-мусорщиками (с англ. «scavenger receptors»), макрофагами и гладкомышечными клетками, вызывая все бо́льшое отложение холестерина в кровеносных сосудах, усугубляя развитие атеросклеротических бляшек, которые затем подвергаются воспалению, фиброзу и кальцификации в течение десятилетий.

Нарушение метаболизма глюкозы и инсулинорезистентность

Особое значение в патогенезе как НАЖБП, так и ССЗ играет нарушение метаболизма глюкозы и инсулинорезистентность [26, 27]. Данные состояния ассоциированы с системным воспалением, висцеральным ожирением и эктопической жировой тканью [19, 35]. Последняя накапливается не только в печени, но и в поджелудочной железе, что приводит к дисфункции β-клеток и усугублению инсулинорезистентности [35, 36].

Инсулинорезистентность сопровождается гиперинсулинемией, которая стимулирует выработку глюкозы печенью, т.е. глюконеогенез, и тем самым способствует повышению уровня глюкозы в плазме крови и развитию гипергликемии, что затем в ответ стимулирует выработку большого количества инсулина. При НАЖБП этот самоусиливающийся цикл усугубляется снижением клиренса инсулина печенью. Кроме того, длительно сохраняющийся повышенный уровень инсулина способен активировать факторы транскрипции SREBP-1c и ChREBP (с англ. «carbohydrate-responsive element binding protein»), которые в свою очередь увеличивают липогенез de novo за счет продукции липогенных ферментов и запускают дальнейшее накопление жира в печени [37]. Таким образом, гиперинсулинемия значимо усугубляет уже имеющуюся инсулинорезистентность и течение НАЖБП.

Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия приводят к окислительному стрессу и хроническому воспалительному процессу, тем самым провоцируют формирование кардиометаболических нарушений, прогрессирование атеросклероза и развитие ССЗ [19].

Таким образом, основные патогенетические механизмы, объединяющие НАЖБП с ССЗ, очень сложны, многофакторны и чаще всего двунаправленны, что свидетельствует в пользу их коморбидности. В связи с этим далее обсуждаются некоторые сведения, касающиеся взаимосвязи НАЖБП и АГ как одного из ведущих факторов риска ССЗ, а также НАЖБП и ишемической болезни сердца (ИБС).

Взаимосвязь НАЖБП и ССЗ

Артериальная гипертензия

АГ и НАЖБП имеют общие факторы риска, включая возраст, ожирение, метаболический синдром и резистентность к инсулину, поэтому они часто сосуществуют у одного и того же человека в сложных двунаправленных отношениях. Вместе с тем до сих пор имеются разногласия относительно наличия независимой связи между двумя состояниями и следует ли проводить скрининг НАЖБП больным АГ.

Согласно данным эпидемиологических исследований, НАЖБП поражает до 50% пациентов с АГ и, наоборот, распространенность АГ выше у пациентов с НАЖБП по сравнению с общей популяцией [38, 39]. Например, в обсервационном исследовании, проведенном в Испании и включившем 454 участника, случайным образом отобранных из общей популяции в возрасте 50–75 лет, показано, что распространенность НАЖБП среди пациентов с АГ составила 49,5%, а процент случаев АГ был на 21,2% выше у лиц с НАЖБП, чем у лиц без НАЖБП (95% ДИ: 11,8–30,6; р<0,0005) [38]. Кроме того, установлено, что НАЖБП независимо связана с АГ (скорректированное ОШ=1,71; 95% ДИ: 1,10–2,65; р=0,017) [38]. При этом следует отметить, что среди участников исследования без АГ НАЖБП также была независимо связана с высоким нормальным систолическим артериальным давлением (АД; скорректированное ОШ=2,13; 95% ДИ: 1,08–4,20; р=0,029) [38].

Описанные выше результаты, в особенности касающиеся взаимосвязи НАЖБП с уровнем АД, послужили причиной для проведения дальнейших исследований в этой области.

Так, в одной из работ, выполненной в Германии, поставлена цель оценить взаимосвязь между содержанием жира в печени, определенным с помощью магниторезонансной томографии (МРТ), и АД у лиц из общей популяции без ССЗ в анамнезе. В результате высокие уровни жира в печени на уровне воротной вены ассоциировались с более высоким систолическим и диастолическим АД (соответственно 131 против 122 мм рт.ст.; р=0,001; и 82 против 76 мм рт.ст., р<0,001), а также с более высокими шансами развития АГ (ОШ=2,16; 95% ДИ: 0,71–3,61; р=0,025) [39]. В связи с этим можно сделать вывод, согласно которому субклиническое повышение жира в печени по данным МРТ связано с уровнем АД и АГ и проведение скрининга начальных стадий развития стеатоза печени может быть оправданным для рутинной клинической практики.

Однако МРТ – довольно дорогостоящий метод диагностики, поэтому для оценки наличия/отсутствия стеатоза печени чаще всего используется ультразвуковое исследование (УЗИ) печени и ряд интегральных показателей и индексов, например, такой как индекс жировой дистрофии печени (с англ. «fatty liver index», FLI), учитывающий уровень триглицеридов крови и γ-глутамилтранспептидазы, индекс массы тела и окружность талии.

Так, в недавно опубликованном исследовании, оценивавшем распространенность НАЖБП и выраженного фиброза печени в зависимости от категории АД в общей популяции США, показано, что, с одной стороны, у больных НАЖБП по сравнению с лицами без НАЖБП на 30,9% реже отмечалось оптимальное АД (20,9 против 51,8%; p<0,0001), на 2,6 и 27,1% чаще регистрировалось высокое нормальное АД и АГ (соответственно: 9,5 против 6,9%, p<0,0001; и 52,8 против 25,7%, p<0,0001), а с другой, распространенность НАЖБП –

при использовании индекса US-FLI (индекс жировой дистрофии печени, адаптированный для США) и индекса FLI увеличивалась соответственно с 16,6% в подгруппе лиц с оптимальным АД до 50,2% в подгруппе больных АГ и с 27,2% до 59,6% (р-тренд <0,001) [40]. Точно так же распространенность высокого риска выраженного фиброза печени увеличивалась в подгруппах от оптимального уровня АД до АГ для всех биомаркеров фиброза: с 0,81 до 5,42% при использовании индекса Fibrosis-4 (FIB-4), с 0,47 до 9,63% при использовании шкалы NAFLD Fibrosis Score (NFS) и с 0,09 до 2,98% при использовании шкалы Hepamet Fibrosis Score (HFS); р-тренд <0,001 [40]. Таким образом, из-за высокой распространенности стеатоза и фиброза среди пациентов с АГ авторы пришли к выводу, согласно которому таким больным должен быть показан скрининг на НАЖБП, поскольку это бессимптомное заболевание, часто диагностируемое случайно.

Ишемическая болезнь сердца

НАЖБП, как было описано выше, тесно связана с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью. При этом эти факторы также ассоциированы и с развитием ИБС. В связи с этим неоднократно высказывалось предположение, согласно которому НАЖБП коррелирует с ИБС и пациентам с диагнозом ИБС может быть полезен скрининг на НАЖБП для диагностики заболевания на ранних стадиях.

Так, в одном из проспективных исследований, направленных на оценку распространенности НАЖБП по данным УЗИ печени у пациентов с ИБС было показано, что в этой категории больных НАЖБП встречается в 47% случаев, при этом НАЖБП чаще развивалась у пациентов с более высоким индексом массы тела [41].

В другой работе, изучавшей связь между НАЖБП, определяемой по данным компьютерной томографии, и ИБС, а также наличием признаков атеросклеротических бляшек высокого риска и тяжестью стеноза коронарных артерий, получены схожие результаты: встречаемость НАЖБП у больных ИБС составила 45,5% (для сравнения: у больных без ИБС НАЖБП отмечалась у 15,6% больных; р<0,001) [42]. Кроме того, установлено, что между НАЖБП и ИБС существует статистически значимая взаимосвязь (ОШ=4,21; 95% ДИ: 2,83–6,25; р<0,0001) [42]. При этом частота НАЖБП увеличивалась в соответствии со степенью стеноза коронарных артерий у больных ИБС: при стенозе в 1–24% НАЖБП отмечалась у 39,3% больных, при стенозе в 25–49% у 50%, при стенозе в 70–99% (левая коронарная артерия) у 54,5%, а при полной окклюзии у 100% (р<0,001) [42]. По данным А. Gholoobi et al. [43], частота одно- и многососудистого поражений коронарных артерий среди групп без НАЖБП, легкой и тяжелой НАЖБП составила 36,1, 43,1 и 63,7% соответственно. Интересно, что процент пациентов со стенозом двух сосудов в подгруппе тяжелой НАЖБП был значительно выше, чем в подгруппах с легкой степенью тяжести НАЖБП и вовсе ее отсутствием (р<0,001) [43].

Следует отметить, что распространенность НАЖБП оценивалась и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Так, по данным М. Montemezzo et al. [44], НАЖБП (по данным УЗИ) встречалась у 55% больных с ОКС и у 93,5% с выявленной ИБС. При этом тяжесть НАЖБП коррелировала с наличием ИБС: легкая степень тяжести НАЖБП наблюдалась в основном среди пациентов с нормальными сосудами и с сосудами без обструкции, в то время как тяжелая НАЖБП чаще встречалась у больных ИБС с многососудистым поражением [44].

Терапевтические стратегии лечения больных НАЖБП и ССЗ

Согласно Российским клиническим рекомендациям по НАЖБП у взрослых (2022) [6], основная цель терапии НАЖБП – уменьшение выраженности стеатоза и предотвращение прогрессирования заболевания до стеатогепатита и цирроза, а также снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Лечение НАЖБП включает соблюдение принципов здорового образа жизни, направленных на снижение массы тела (диета, физические нагрузки), и коррекцию метаболических нарушений и окислительного стресса.

Для снижения выраженности повреждения печени, возникающего вследствие воспаления, окислительного стресса и фиброза, российскими экспертами рекомендуется использование гепатопротекторов. При этом следует отметить, что в рамках профилактики ССЗ ключевой терапией для снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности является назначение статинов, прием которых, как известно, ассоциирован с повышением уровня печеночных ферментов и может приводить к лекарственно-индуцированному поражению печени. Поэтому применение гепатопротекторов коморбидными пациентами с НАЖБП и ССЗ является перспективной терапевтической стратегией. В рамках настоящего обзора фокус направлен на применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) у коморбидных пациентов с НАЖБП и ССЗ.

Урсодезоксихолевая кислота

УДХК – это желчная кислота, которая оказывает гепатопротекторное, холеретическое, метаболическое, антифибротическое и плейотропное действия, уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи и других потенциально токсичных соединений [6]. Также УДХК снижает выраженность баллонной дистрофии печени, литогенный индекс желчи и уровень в ней холестерина [6].

В экспериментальном исследовании на модели НАЖБП и СД 2 типа установлено, что прием УДХК способствует статистически значимому снижению уровня глюкозы крови натощак и инсулина, показателя индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, а также выраженности стеатоза печени [45]. Кроме того, следует отметить, что уровни экспрессии генов и фосфорилирования белков маркеров стресса эндоплазматического ретикулума не изменились при лечении УДХК, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния УДХК на уровень клеточного стресса [45]. В других исследованиях также отмечалось, что УДХК способна снижать выраженность инсулинорезистентности и окислительное повреждение печени за счет повышения уровня глутатиона и инактивации клеток Купфера, активируемых гидрофобными солями желчных кислот [46].

В клинических исследованиях изучалась эффективность и безопасность УДХК при НАЖБП как в составе монотерапии, так и в комбинации (чаще всего со статинами). Монотерапия УДХК, согласно систематическому обзору 12 рандомизированных исследований, улучшала биохимический профиль пациентов с НАЖБП (снижение уровня ферментов печени), уменьшала проявления стеатоза и фиброза по данным биопсии печени [47]. Однако прием УДХК в сочетании с другими препаратами, используемыми при НАЖБП, приводил к еще более выраженным позитивным эффектам со стороны снижения выраженности воспалительного процесса и стеатоза [47]. По данным B.D. Ozel Coskun et al. [48], у пациентов с стеатогепатитом монотерапия УДХК в дозе 15 мг/кг/сут в течение 6 месяцев способствовала статистически значимому снижению средней толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий (0,47±0,12 против 0,56±0,15 мм в контрольной группе без УДХК; р=0,001), а также увеличению уровня ЛПВП (45,5±9,8 против 42,9±7,1 мг/дл; р=0,037) и Апо А1 (135,9±22,2 против 127,6±17,7 мг/дл; р=0,02).

В открытом многоцентровом международном (включая Россию) несравнительном исследовании, изучавшем возможность применения УДХК как средства профилактики атеросклероза, стеатоза и фиброза печени у амбулаторных больных НАЖБП, установлено, что прием УДХК в дозе 15 мг/кг/сут приводил к нормализации уровня ферментов печени в течение первых 3 месяцев лечения, улучшению липидного профиля и снижению выраженности стеатоза печени независимо от потери массы тела, а также оказывал положительное влияние на ТКИМ в общей выборке (среднее значение ТКИМ снизилось с 0,985±0,243 до 0,968±0,237 мм за 6-месячный период лечения; р=0,013) и 10-летний риск развития атеросклеротических ССЗ у женщин после 6 месяцев лечения [49].

Эффективность УДХК в комбинации со статинами оценивалась в ряде исследований. Так, в наблюдательном исследовании РАКУРС (влияние на эффективность и безопасность теРАпии статинами для больных с нарушенной фунКцией печени УРСодезоксихолевой кислоты [Урсосан]), включившем 262 пациента высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений и имевших клинико-лабораторные изменения со стороны печени (период наблюдения – 6 месяцев), установлено, что комбинированная терапия УДХК и статинами приводила к более существенному снижению уровня общего холестерина, чем только терапия статинами (1,47±1,05 против 0,95±0,20 ммоль/л; р=0,01) [50]. Кроме того, исходно средний уровень ЛПНП у больных, принимавших статины, был равен 3,8 ммоль/л, однако уже через месяц приема комбинации статина и УДХК наблюдалось снижение уровня ЛПНП до 3,2 ммоль/л, через 3 месяца терапии – до 2,9 ммоль/л, а через 6 месяцев – до 2,3 ммоль/л (р<0,001) [50]. Также на фоне комбинированной терапии отмечено статистически значимое (p<0,001) снижение уровня аланин-аминотрасферазы, аспартат-аминотрансферазы, щелочной фосфатазы и γ-глутаминтрансферазы, а уровни общего билирубина и креатинфосфокиназы сыворотки крови в конце исследования существенно не изменились (p=0,65 и р=0,16 соответственно) [50], что свидетельствует о безопасности и даже положительном эффекте сочетания данных препаратов. Таким образом, можно сделать вывод об эффективности и безопасности УДХК в комбинации со статинами при лечении больных ССЗ и/или с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Помимо российских исследований в других странах также проводились работы по совмещению терапии статинами с УДХК. В одном из таких исследований сформирована группа из 48 человек с первичной или семейной гиперхолестеринемией, которые не дали адекватного ответа на монотерапию симвастатином или аторвастатином [51]. Исследователи удвоили этим пациентам дозу статинов, а также добавили УДХК в дозировке 300 мг/сут. Оказалось, что сочетание УДХК в описанной дозировке c симвастатином 20 мг/сут привело к большему снижению ЛПНП при сравнении с пациентами, которые получали только 20 мг/сут симвастатина (118±8,6 против 154,8±12,2 ммоль/л; p=0,0034) [51]. Аналогичная ситуация наблюдалась и при сравнении монотерапии двойной дозой аторвастатина с сочетанием двойной дозы аторвастатина с УДХК (94,6±6,1 против 138,7±9,0 ммоль/л; p=0,0037) [51]. Такие результаты служат не только свидетельством безопасности и эффективности сочетания статинов с УДХК, но и возможностью применения двойной дозы статинов с УДХК у пациентов, не отвечающих на монотерапию статинами в стандартной дозировке.

Следует отметить, что на сегодняшний день также имеется сведения, что УДХК обладает кардиопротективным эффектом. Так, при проведении эксперимента ишемии-реперфузии выявлено, что УДХК способствовала уменьшению высвобождения лактатдегидрогеназы и усиливала восстановление систолической сердечной функции во время ишемии [52]. При этом предполагается, что данный защитный эффект УДХК при реперфузионном повреждении миокарда возникает за счет ингибирования митохондриальной Ca2+-зависимой поры [52]. Кроме того, следует отметить, что УДХК может оказывать кардиопротективный эффект еще и вследствие улучшения эндотелий-зависимой вазодилатации, поддерживая выработку оксида азота в артериальном кровотоке, как это было показано у пациентов с сердечной недостаточностью[52]. Также ряд исследований показал, что применение УДХК может способствовать восстановлению миокарда после его повреждения, однако все механизмы до конца не изучены [52].

Таким образом, полученные результаты вышеописанных исследований свидетельствуют, что терапия УДХК эффективна и может быть применена к коморбидным больным НАЖБП и ССЗ атеросклеротического генеза.

Позиция УДХК в Российских клинических рекомендациях

Клинические рекомендации по НАЖБП у взрослых (2022) [6]:

УДХК рекомендована к назначению при всех формах НАЖБП, особенно пациентам с признаками холестаза и больным с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией; УДХК следует применять длительно в течение не менее 1 года.

УДХК рекомендовано назначать больным, принимающим статины, чтобы снизить риски развития разрушения клеток печени, а также усилить эффективность статинотерапии, поскольку комбинация УДХК и статинов способствует более выраженному снижению уровня ЛПНП.

Рекомендации «Кардиоваскулярная профилактика» (2022) [53]:

Скрининг, ранняя диагностика, лечение, своевременная профилактика НАЖБП и связанных с ней ассоциированных состояний, в т.ч. и ССЗ, является важной клинической задачей. Применение УДХК коморбидными пациентами с НАЖБП и ССЗ занимает особое место, поскольку все больше накапливается сведений о том, что УДХК обладает не только цитопротективным, актиоксидантным и антифибротическим действиями, но и собственным гиполипидемическим эффектом, а также антиатеросклеротическим действием.

Заключение

Таким образом, между НАЖБП и ССЗ существует тесная взаимо-связь, а применение УДХК в лечении коморбидных пациентов с НАЖБП и ССЗ патогенетически обосновано и позволяет не только улучшать функцию печени, снижать выраженность ее морфологических изменений, но и улучшать состояние сердечно-сосудистой системы, а также снижать риски развития и прогрессирования кардиометаболических нарушений.

Список литературы

1. Pouwels S., Sakran N, Graham Y., et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a review of pathophysiology, clinical management and effects of weight loss. BMC Endocr Disord. 2022;22(1):63. Doi:10.1186/s12902-022-00980-1.

2. Oni E.T., Agatston A.S., Blaha M.J., et al. A systematic review: burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with nonalcoholic fatty liver; should we care? Atherosclerosis. 2013;230(2):258–67. Doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.07.052.

3. Burra P., Becchetti C., Germani G. NAFLD and liver transplantation: Disease burden, current management and future challenges. JHEP Rep. 2020;2(6):100192. Doi: 10.1016/j.jhepr.2020.100192.

4. Allen A.M., Therneau T.M., Larson J.J., et al. Nonalcoholic fatty liver disease incidence and impact on metabolic burden and death: A 20 year-community study. Hepatology. 2018;67(5):1726–36. Doi: 10.1002/hep.29546.

5. Zhang X., Wu M., Liu Z., et al. Increasing prevalence of NAFLD/NASH among children, adolescents and young adults from 1990 to 2017: a population-based observational study. BMJ Open. 2021;11(5):e042843. Doi: 10.1136/bmjopen-2020-042843.

6. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых. Клинические реклмендации, утвержденные Минздравом России (2022).

7. Pan J.J., Fallon M.B. Gender and racial differences in nonalcoholic fatty liver disease. World J Hepatol. 2014;6(5):274–83. Doi: 10.4254/wjh.v6.i5.274.

8. Yang J.D., Abdelmalek M.F., Pang H., et al. Gender and menopause impact severity of fibrosis among patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2014;59(4):1406–14. Doi: 10.1002/hep.26761.

9. Sarkar M.A., Suzuki A., Abdelmalek M.F., et al. Testosterone is Associated With Nonalcoholic Steatohepatitis and Fibrosis in Premenopausal Women With NAFLD. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(6):1267–74.e1. Doi: 10.1016/j.cgh.2020.09.045.

10. Khalid Y.S., Dasu N.R., Suga H., et al. Increased cardiovascular events and mortality in females with NAFLD: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Dis. 2020;10(3):258–71.

11. Armstrong M.J., Adams L.A., Canbay A., Syn W.K. Extrahepatic complications of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2014;59(3):1174–97. Doi: 10.1002/hep.26717/.

12. Söderberg C., Stal .P, Askling J, et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology. 2010;51(2):595–602. Doi: 10.1002/hep.23314.

13. Ekstedt M., Hagstrom H., Nasr P., et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015;61(5):1547–54. Doi: 10.1002/hep.27368.

14. Targher G., Byrne C.D/, Lonardo A/, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: A meta-analysis. J Hepatol. 2016;65(3):589–600. Doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.013.

15. Jaruvongvanich V., Wirunsawanya K., Sanguankeo A., Upala S. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with coronary artery calcification: A systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2016;48(12):1410–17. Doi: 10.1016/j.dld.2016.09.002.

16. Adams L.A., Anstee Q.M., Tilg H., Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut. 2017;66(6):1138–53. Doi: 10.1136/gutjnl-2017-313884.

17. Полякова О.А., Остроумова О.Д., Ковалева Г.П., Павлеева Е.Е. Коморбидность неалкогольной жировой болезни печени и сердечно-сосудистых заболеваний: фокус на адеметионин и урсодезоксихолевую кислоту. Медицинский алфавит. 2021;1(29):13–20.

18. Ipsen D.H., Lykkesfeldt J., Tveden-Nyborg P.Molecular mechanisms of hepatic lipid accumulation in non-alcoholic fatty liver disease. Cell Mol Life Sci. 2018;75(18):3313–27. Doi: 10.1007/s00018-018-2860-6.

19. Lechner K., McKenzie A.L., Krankel N., et al. High-Risk Atherosclerosis and Metabolic Phenotype: The Roles of Ectopic Adiposity, Atherogenic Dyslipidemia, and Inflammation. Metab Syndr Relat Disord. 2020;18(4):176–85. Doi: 10.1089/met.2019.0115.

20. Libby P., Everett B.M. Novel Antiatherosclerotic Therapies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(4):538–45. Doi: 10.1161/ATVBAHA.118.310958.

21. Al-Mrabeh A., Zhyzhneuskaya S.V., Peters C., et al. Hepatic Lipoprotein Export and Remission of Human Type 2 Diabetes after Weight Loss. Cell Metab. 2020;31(2):233–49.e4. Doi: 10.1016/j.cmet.2019.11.018.

22. Lai H.T.M., de Oliveira Otto M.C., Lee Y., et al. Serial Plasma Phospholipid Fatty Acids in the De Novo Lipogenesis Pathway and Total Mortality, Cause-Specific Mortality, and Cardiovascular Diseases in the Cardiovascular Health Study. J Am Heart Assoc. 2019;8(22):e012881. Doi: 10.1161/JAHA.119.012881.

23. Ogresta D., Mrzljak A., Cigrovski Berkovic M., et al. Coagulation and Endothelial Dysfunction Associated with NAFLD: Current Status and Therapeutic Implications. J Clin Transl Hepatol. 2022;10(2):339–55. Doi: 10.14218/JCTH.2021.00268.

24. Costa D.S., Guahnon M.P., Seganfredo F.B., et al. Vitamin B12 and homocysteine levels in patients with NAFLD: a systematic review and metanalysis. Arq Gastroenterol. 2021;58(2):234–39. Doi: 10.1590/S0004-2803.202100000-42.

25. Pacana T., Cazanave S., Verdianelli A., et al. Dysregulated Hepatic Methionine Metabolism Drives Homocysteine Elevation in Diet-Induced Nonalcoholic Fatty Liver Disease. PLoS One. 2015;10(8):e0136822. Doi: 10.1371/journal.pone.0136822.

26. Stahl E.P., Dhindsa D.S., Lee S.K., et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Heart: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019;73(8):948–63. Doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.050.

27. Francque S.M., van der Graaff D., Kwanten W.J. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk: Pathophysiological mechanisms and implications. J Hepatol. 2016;65(2):425–43. Doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.005.

28. Chen Z., Qin H., Qiu S., et al. Correlation of triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratio with nonalcoholic fatty liver disease among the non-obese Chinese population with normal blood lipid levels: a retrospective cohort research. Lipids Health Dis. 2019;18(1):162. Doi: 10.1186/s12944-019-1104-6.

29. Deprince A., Haas J.T., Staels B. Dysregulated lipid metabolism links NAFLD to cardiovascular disease. Mol Metab. 2020;42:101092. Doi: 10.1016/j.molmet.2020.101092.

30. Miranda P.J., DeFronzo R.A., Califf R.M., Guyton J.R. Metabolic syndrome: definition, pathophysiology, and mechanisms. Am Heart J. 2005;149(1):33–45. Doi: 10.1016/j.ahj.2004.07.013.

31. Taskinen M.R. Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia. 2003;46(6):733–49. Doi: 10.1007/s00125-003-1111-y.

32. Ruscica M., Ferri N., Macchi C., et al. Liver fat accumulation is associated with circulating PCSK9. Ann Med. 2016;48(5):384–91. Doi: 10.1080/07853890.2016.1188328.

33. Lebeau P.F., Byun J.H., Platko K., et al. Diet-induced hepatic steatosis abrogates cell-surface LDLR by inducing de novo PCSK9 expression in mice. J Biol Chem. 2019;294(23):9037–47. Doi: 10.1074/jbc.RA119.008094.

34. Zewinger S., Reiser J., Jankowski V., et al. Apolipoprotein C3 induces inflammation and organ damage by alternative inflammasome activation. Nat Immunol. 2020;21(1):30–41. Doi: 10.1038/s41590-019-0548-1.

35. Shulman G.I. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease. N Engl J Med. 2014;371(12):1131–41. Doi: 10.1056/NEJMra1011035.

36. Petersen M.C., Shulman G.I. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018;98(4):2133–23. Doi: 10.1152/physrev.00063.2017.

37. Worm N. Beyond Body Weight-Loss: Dietary Strategies Targeting Intrahepatic Fat in NAFLD. Nutrients. 2020;12(5):1316. Doi: 10.3390/nu12051316.

38. Lopez-Suarez A., Guerrero J.M., Elvira-Gonzalez J., et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with blood pressure in hypertensive and nonhypertensive individuals from the general population with normal levels of alanine aminotransferase. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011;23(11):1011–17. Doi: 10.1097/MEG.0b013e32834b8d52.

39. Lorbeer R., Bayerl C., Auweter S., et al. Association between MRI-derived hepatic fat fraction and blood pressure in participants without history of cardiovascular disease. J Hypertens. 2017;35(4):737–44. Doi: 10.1097/HJH.0000000000001245.

40. Ciardullo S., Monti T., Sala I., et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Advanced Fibrosis in US Adults Across Blood Pressure Categories. Hypertension. 2020;76(2):562–68. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15220.

41. Baharvand-Ahmadi B., Sharifi K., Namdari M. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in patients with coronary artery disease. ARYA Atheroscler. 2016;12(4):201–5.

42. Saraya S., Saraya M., Mahmoud M., et al. The associations between coronary artery disease, and non-alcoholic fatty liver disease by computed tomography. Egypt Heart J. 2021;73(1):96. Doi: 10.1186/s43044-021-00222-0.

43. Gholoobi A., Gifani M., Gholoobi A., et al. Relationship between the prevalence and severity of non-alcoholic fatty liver disease and coronary artery disease: Findings from a cross-sectional study of a referral center in northeast Iran. JGH Open. 2022;6(5):330–37. Doi: 10.1002/jgh3.12746.

44. Montemezzo M., AlTurki A., Stahlschmidt F.,et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Coronary Artery Disease: Big Brothers in Patients with Acute Coronary Syndrome. Scientific World Journal. 2020;2020:8489238. Doi: 10.1155/2020/8489238.

45. Tsuchida T., Shiraishi M., Ohta T., et al. Ursodeoxycholic acid improves insulin sensitivity and hepatic steatosis by inducing the excretion of hepatic lipids in high-fat diet-fed KK-Ay mice. Metabolism. 2012;61(7):944–53. Doi: 10.1016/j.metabol.2011.10.023.

46. Sokolovic D., Nikolic J., Kocic G., et al. The effect of ursodeoxycholic acid on oxidative stress level and DNase activity in rat liver after bile duct ligation. Drug Chem Toxicol. 2013;36(2):141-148. Doi: 10.3109/01480545.2012.658919.

47. Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F, et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol. 2013;13:140. Doi: 10.1186/1471-230X-13-140.

48. Ozel Coskun B.D., Yucesoy M., Gursoy S., et al. Effects of ursodeoxycholic acid therapy on carotid intima media thickness, apolipoprotein A1, apolipoprotein B, and apolipoprotein B/A1 ratio in nonalcoholic steatohepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27(2):142–49. Doi: 10.1097/MEG.0000000000000264.

49. Nadinskaia M., Maevskaya M., Ivashkin V., et al. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2021;27(10):959–75. Doi: 10.3748/wjg.v27.i10.959.

50. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Drozdova L.Yu., et al. Study of ursodeoxycholic acid influence on efficacy and safety of statin therapy in patients with diseases of the liver, gall bladder and/or biliary tract (the RAKURS study). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014;10(2):147–52. Doi: 10.20996/1819-6446-2014-10-2-147-152.

51. Cabezas Gelabert R. Efecto del acido ursodesoxicolico combinado con estatinas para el tratamiento de la hipercolesterolemia: ensayo clinico prospectivo. Rev Clin Esp. 2004;204(1):632–35.

52. Zhang R., Ma W.Q., Fu M.J., et al. Overview of bile acid signaling in the cardiovascular system. World J Clin Cases. 2021;9(2):308–20. Doi: 10.12998/wjcc.v9.i2.308.

53. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Ольга Александровна Полякова, к.м.н., ассистент кафедры терапии и полиморбидной патологии им. акад. М.С. Вовси, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; docpolyakova.olga@gmail.com

ORCID / eLibrary SPIN: 
Полякова О.А. (Polyakova O.A.), https://orcid.org/0000-0003-0491-8823 ; eLibrary SPIN: 5104-9117
Ткаченко Ю.М. (Tkachenko Yu.M.), https://orcid.org/0009-0006-5867-4173 
Остроумова О.Д. (Ostroumova O.D.), https://orcid.org/0000-0002-0795-8225 ; eLibrary SPIN: 3910-6585

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.