Атеротромбоз – это системное заболевание, поражающее артерии различной локализации, в т. ч. церебральные, коронарные и периферические. Последствия атеротромбоза обусловливают высокую заболеваемость и смертность населения. Например, коронарная болезнь сердца и цереброваскулярная болезнь относятся в развитых странах к ведущим причинам смерти, вызывая до 45 % летальных исходов [1, 2].
В США новое или рецидивирующее сердечное событие ежегодно развивается у 1,1 млн человек, инсульт – у 600–750 тыс. [3, 4]. Прямые и непрямые затраты, связанные только с коронарной болезнью и инсультом, составляют в стране 146,2 млрд долл. США в год [2, 5]. При этом у пациента с одной клинической манифестацией атеротромбоза существует высокий риск рецидива того же самого или другого его клинического проявления.
Основной причиной развития атеротромбоза являются тромбоциты [6]. В местах повреждения сосудистой стенки происходит их адгезия к обнаженному субэндотелию. Этот процесс обусловлен взаимодействием коллагена, фактора Виллебранда и фибронектина с соответствующими рецепторами на тромбоцитах – интегрином a2b1, гликопротеином Ib-IX и интегрином a5b1. Наблюдающаяся при этом усиленная секреция различных веществ (АДФ, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген, тромбоксан А2) способствует вовлечению в адгезию других тромбоцитов и экспрессии на их поверхности рецепторов для фибриногена – IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (ГПР). Последние связываются с фибриногеном, что приводит к образованию фибриногеновых “мостиков” между кровяными пластинками, которые в сочетании с образующимся фибриновым каркасом завершают процесс образованию тромбов [6–8].
Медицинское, социальное и экономическое бремя атеротромботических заболеваний обусловливает необходимость их первичной и вторичной профилактики. Для вторичной профилактики сосудистых событий применяют антитромбоцитарные препараты, прежде всего антиагреганты. В настоящее время способность угнетать агрегацию тромбоцитов выявлена у 20 различных фармакологических средств [9]. Однако наличие антитромбоцитарного эффекта in vitro не всегда коррелирует со способностью препарата предотвращать атеротромбоз в организме, поэтому в медицинской практике с этой целью применяется достаточно небольшое число лекарственных средств, которое постепенно продолжает расти. Например, в США в период с 1998 по 2003 г. оно увеличилось с 5 до 11 [10].
В адекватных крупных рандомизированных, плацебо-контролируемых, клинических исследованиях доказана эффективность ацетилсалициловой кислоты (аспирин), тиклопидина и клопидогреля при пероральном хроническом применении и абциксимаба, тирофибана и эпифибатида – при кратковременном внутривенном введении [9]. Эти препараты обладают разными механизмами действия, нарушая тромбообразование на различных этапах. Каждое из антитромбоцитарных средств имеет свои достоинства и недостатки, поэтому крайне важным является их правильный выбор в зависимости от клинической ситуации и индивидуальных особенностей конкретного пациента [10].
Фармакоэпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что в настоящее время в мире не существует унифицированного подхода к выбору этих препаратов. В разных географических регионах они применяются с различной частотой. Согласно данным крупного исследования GRACE, включавшего Северную и Южную Америку, Европу и Австралию/Новую Зеландию, в котором изучали использование антитромбоцитарных средств у госпитализированных больных c острыми коронарными синдромами, единственным широко распространенным на всех континентах препаратом является ацетилсалициловая кислота [11]. Тиенопиридины (тиклопидин и клопидогрель) получили максимальное распространение в США (39,2 %), а минимальное – в Канаде, Австралии и Новой Зеландии (18,7 %). В США также значительно чаще, по сравнению с другими странами и регионами, применяются ингибиторы IIb/IIIa ГПР (32,7 против 8,3–15,2 %). Назначение последней группы препаратов коррелирует с применением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [11]. Результаты исследования GRACE также показали, что более 40 % больных с острыми коронарными синдромами получали 3 и более антитромботических средства, что делает актуальным вопрос о стоимости и безопасности применяемых на практике режимов терапии и диктует необходимость разработки рекомендаций по правильному выбору и использованию антитромбоцитарных препаратов при разных заболеваниях и у разных категорий больных.
Недавно был опубликован консенсусный документ экспертов Европейского кардиологического общества по применению антитромбоцитарных средств у пациентов с атеросклеротическими кардиоваскулярными заболеваниями The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology [9]. В его основу легли данные анализа VI консенсусной конференции по антитромботической терапии Американского колледжа торакальных врачей (American College of Chest physicians) [12], а также результаты оценки эффективности и безопасности антитромбоцитарных средств, полученные в мета-анализе, включавшем 287 клинических исследований по вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений [13]. Ниже приведены основные положения этого документа.
Большое внимание в нем уделено выделению групп пациентов, которые могут получить максимальную пользу от антитромбоцитарной терапии, так как, согласно данным доказательной медицины, длительное применение антиагрегантов у больных с высоким риском осложнений позволяет снизить комбинированный риск нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерти от сосудистых осложнений (“серьезные сосудистые события”) на 25 % [13]. В абсолютных цифрах снижение риска серьезного сосудистого события составило 36 на 1000 пролеченных в течение 2 лет пациентов, перенесших инфаркт миокарда, инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения; 38 на 1000 пролеченных в течение 1 месяца больных с острым инфарктом миокарда; 9 на 1000 пролеченных в течение 1 месяца пациентов с острым ишемическим инсультом и 22 на 1000 пролеченных в течение 2 лет других больных с высоким риском сосудистых осложнений, в т. ч. со стабильной стенокардией, заболеванием периферических артерий и мерцательной аритмией. Во всех вышеперечисленных группах пациентов абсолютная польза значительно превышала абсолютный риск геморрагических осложнений.
Данные адекватных клинических исследований свидетельствуют о том, что у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, тиклопидин и клопидогрель приводят, по сравнению с аспирином, к недостоверному снижению частоты серьезных сосудистых событий, включая меньшее число “сосудистых” смертей [14, 15]. У пациентов с хронической стабильной стенокардией аспирин в суточной дозе 75 мг достоверно (на 34 %) снижал частоту достижения первичной конечной точки (инфаркт миокарда или внезапная смерть) в течение периода наблюдения, составившего в среднем 50 месяцев [13]. Причем значимого снижения эффективности препарата на протяжении столь длительного периода не отмечалось.
В рандомизированных исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией аспирин и тиклопидин примерно на 50 % снижали частоту инфаркта миокарда и смерти. Польза аспирина была продемонстрирована в 4 плацебо-контролируемых исследованиях в широком диапазоне суточных доз – от 75 до 1300 мг.
У пациентов с острым коронарным синдромом без повышения сегмента ST одновременная блокада циклооксигеназы-1 ацетилсалициловой кислотой и рецептора P2Y12 АДФ тромбоцитов клопидогрелем приводила к усилению эффекта, по сравнению с одной ацетилсалициловой кислотой, и снижению на 20 % частоты достижения первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт. Дополнительная польза от применения комбинации не снижалась в течение 12 месяцев наблюдения.
В настоящее время проводятся клинические испытания с целью определить эффективность комбинированной терапии у больных с острым инфарктом миокарда – состоянием, при котором монотерапия аспирином (162,5 мг), начатая в течение первых суток после появления симптомов заболевания, вызывала снижение первичной конечной точки – сосудистой смерти – на 25 % и нефатального сосудистого события на 50 %.
При решении вопроса о назначении антитромбоцитарной терапии следует взвешивать соотношение польза/риск. В клинических исследованиях абсолютная польза от применения аспирина у пациентов с умеренным и высоким риском окклюзивных сосудистых событий значительно превосходила абсолютный риск крупных (особенно желудочно-кишечных) кровотечений. Однако у больных с низкой вероятностью упомянутых осложнений соотношение польза/риск для применения такой профилактической стратегии остается неясным. Результаты мета-анализа, включавшего 4 исследования по первичной профилактике, позволяют предположить, что лечение аспирином безопасно и целесообразно в случае, когда коронарный риск составляет 1,5 % и более в год [16].
На основании имеющихся на сегодняшний день данных доказательной медицины европейские эксперты дают следующие рекомендации по применению отдельных антитромбоцитарных средств [9].
Аспирин
Однократная суточная доза аспирина показана при всех клинических состояниях, когда антитромбоцитарная профилактика имеет благоприятный профиль польза/риск. В связи с желудочно-кишечной токсичностью и ее потенциальным влиянием на аккуратность соблюдения пациентами режима лечения препарат следует назначать в минимальной эффективной дозе. Доказательные данные поддерживают применение препарата для длительной профилактики серьезных сосудистых событий у больных с высоким риском (например, 3 % в год) в суточных дозах в диапазоне 75–100 мг. В клинических ситуациях (острый коронарный синдром или острый ишемический инсульт), когда необходим немедленный антитромботический эффект, после постановки диагноза для обеспечения быстрого и полного угнетения тромбоксан А2 – зависимой агрегации тромбоцитов – необходимо ввести нагрузочную дозу 160 мг.
Какие-либо лабораторные исследования для определения антитромбоцитарного эффекта аспирина у конкретного больного проводить не рекомендуется. Пациентам, принимающим суточные дозы препарата в диапазоне 75–100 мг, также не рекомендуется рутинное назначение ингибиторов протонной помпы или цитопротективных агентов в связи с недостатком клинических исследований, подтверждающих эффективность подобных протективных стратегий у данной категории больных.
Если возникает необходимость на-значить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например, для лечения артрита, больному, получающему низкие дозы аспирина, последний отменять не следует, так как кардиоваскулярные эффекты других НПВС изучены недостаточно хорошо. Традиционные НПВС, например ибупрофен, потенциально способны вступать в фармакодинамические взаимодействия с аспирином, поэтому у больных, принимающих низкие дозы аспирина, которым также требуется противовоспалительная терапия, предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам циклооксигеназы-2.
Тиклопидин
Место тиклопидина в современном арсенале антитромбоцитарных средств окончательно не определено. Во многих странах, где имеются дженериковые препараты тиклопидина, меньшая стоимость, по сравнению с оригинальным препаратом клопидогреля, позволяет включать их в стратегии по снижению стоимости лечения. Крупные исследования, посвященные непосредственному сравнению двух тиенопиридинов (тиклопидин и клопидогрель), отсутствуют, а данные непрямых сравнений позволяют предположить у клопидогреля значительно более низкий потенциал серьезного миелотоксического действия клопидогреля, чем у тиклопидина. В отличие от клопидогреля тиклопидин официально не зарегистрирован для лечения пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда.
Клопидогрель
Возможно, что клопидогрель немного превосходит по эффективности аспирин, однако его дополнительная польза статистически не доказана. Регуляторные органы не рассматривают клопидогрель в качестве более эффективного препарата по сравнению с аспирином. В дозе 75 мг/сут он считается адекватной альтернативой низким дозам аспирина у пациентов с высоким риском коронарных и цереброваскулярных заболеваний, а также заболеваний периферических артерий, которым последний противопоказан.
Результаты исследования CURE [17] послужили основанием для разрешения применять клопидогрель у пациентов с острым коронарным синдромом без повышения сегмента ST. Этой группе больных рекомендуют назначать его в нагрузочной дозе 300 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 75 мг/сут. Данное показание к применению клопидогреля должно повлечь за собой пересмотр существующих терапевтических рекомендаций на основании консенсуса экспертов, которым предстоит определить время назначения препарата по отношению ко времени проведения ЧКВ, длительность применения клопидогреля и возможность его комбинирования с антагонистами IIb/IIIa ГПР.
Дипиридамол
Комбинацию низких доз аспирина и дипиридамола с медленным высвобождением действующего вещества (200 мг 2 раза в сутки) рассматривают как приемлемую для стартовой терапии у пациентов с некардиоэмболическими церебральными ишемическими событиями, однако оснований для рекомендации этой комбинации пациентам с ишемической болезнью сердца нет.
Абциксимаб, эптифибатид и тирофибан
Соотношение польза/риск при применении имеющихся в настоящее время антагонистов IIb/IIIa ГПР у пациентов с острыми коронарными синдромами, не подлежащих рутинной ранней реваскулиризации, не установлено. Напротив, для пациентов, подвергающихся ЧКВ, интенсификация антитромбоцитарной терапии путем добавления внутривенных антагонистов IIb/IIIa ГПР является адекватной стратегией для снижения риска тромботических осложнений, связанных с выполнением процедуры.
Другие антитромбоцитарные препараты
В европейских странах имеются коммерческие препараты индобуфена, трифузала и пикотамида. Оценка их эффективности и безопасности базируется на относительно ограниченных данных клинических исследований. Сравнительным, рандомизированным исследованиям этих препаратов с аспирином не хватало статистической силы для надежной оценки разницы в частоте серьезных сосудистых событий в группах. В связи с этим применение индобуфена, трифлузала или пикотамида вместо аспирина в настоящее время не рекомендуется.
Выводы
На основании вышеизложенных данных европейские эксперты пришли к следующим выводам [9].
- В настоящее время существует не-сколько потенциальных стратегий по предотвращению инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти с помощью антитромботической терапии. Одной из главных задач является обеспечение адекватно широкого применения аспирина у тех, кому он может принести пользу (см. табл.). В недавних исследованиях показано, что в настоящее время эта цель не достигнута и необходимо предпринять значительные усилия для ее достижения.
- В некоторых группах пациентов низкая частота применения аспирина обусловлена нехваткой доказательных данных, поддерживающих его применение в данных клинических ситуациях, в связи с чем необходимо и дальше проводить исследования в указанном направлении. Ярким примером этого являются, в частности, пациенты с сахарным диабетом, не имеющие в анамнезе окклюзивных заболеваний артерий.
- У пациентов с высоким риском серьезных сосудистых событий, которые уже принимают аспирин, максимальной пользы можно, по-видимому, достичь путем добавления второго антитромботического средства – антиагреганта или антикоагулянта. На сегодняшний день существуют некоторые доказательства в поддержку такой стратегии, но для оценки ее эффективности и безопасности необходимы дальнейшие исследования.
- Замена одного антитромботического препарата другим того же (или сходного) типа, напротив, обеспечивает незначительные преимущества в предотвращении сердечно-сосудистых событий, так как истинная разница между этими препаратами сравнительно невелика.
