ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Ретроспективное исследование эффективности и безопасности конъюгированной вакцины для профилактики пневмококковой инфекции у детей раннего возраста

Константинова Ю.Е., Харит С.М., Перова А.Л.

1) Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА, Санкт-Петербург, Россия; 2) Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия; 3) Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. С 2014 г. вакцинация против пневмококковой инфекции включена в национальный календарь прививок. С распространением COVID-19 необходимость в защите против пневмококка только возросла, кроме того, соблюдение самоизоляции и ограничительные мероприятия привели к нарушению графика прививок у многих детей, что определяет необходимость применения догоняющей иммунизации, основным принципом которой является одномоментное введение всех необходимых вакцин.
Цель исследования: оценить реактогенность пневмококковой конъюгированной вакцины (ПКВ) при применении ее раздельно и в сочетании с вакцинами календаря прививок, а также изучить клинико-эпидемиологическую эффективность вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции по данным катамнеза.
Методы. Проведено ретроспективное исследование с использованием медицинских карт детей (форма 112/у) в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, здоровых и с хронической патологией в стадии ремиссии. Основную группу составили 50 детей, привитых против пневмококковой инфекции с использованием ПКВ, проанализированы клинические проявления поствакцинального периода в течение первых 3 дней после прививки и развитие интеркуррентных заболеваний или обострения хронических в течение 1 месяца после прививки, а также частоту острых средних отитов (ОСО) и внебольничных пневмоний (ВП) у детей обеих групп в течение 1–4 лет. Группу сравнения составили 100 детей, не привитых против пневмококковой инфекции из-за нежелания родителей, сопоставимых по возрасту и состоянию здоровья.
Результаты. Дети получили 108 доз ПКВ, из них 60 – в сочетании с другими вакцинами, 48 – раздельно. У всех привитых детей поствакцинальный период протекал гладко, в 92,6% случаев бессимптомно. Отмечалась тенденция к большей частоте нормальных вакцинальных реакций при сочетанном введении препарата в 10%, при раздельном – в 4,2%. Подтверждена эффективность вакцинации ПКВ для профилактики ОСО и ВП: заболеваемость у привитых снизилась в 1,8 раза для ОСО – с 263,9 до 155,3, и в 9,5 раз для ВП – с 92,6 до 9,7 на 1000 человеко-лет.
Заключение. Использование ПКВ является безопасным и эффективным способом профилактики ОСО и ВП у детей раннего возраста.

Ключевые слова

пневмококковая инфекция
конъюгированные вакцины

Обоснование

Заболеваемость и смертность от пневмококковой инфекции остается высокой во всем мире [1, 2]. Возбудителем является грамположительная патогенная бактерия Streptococcus pneumoniae, на сегодняшний день известно более 90 серотипов возбудителя. Пневмококк может вызывать заболевания различной степени тяжести: от острого среднего отита (ОСО) до внебольничной пневмонии (ВП), в некоторых случаях требующих госпитализации, а также инвазивную пневмококковую инфекцию – менингит, бактериемическую пневмонию и сепсис. Некоторые группы населения имеют более высокие риски развития тяжелой инфекций (например, дети раннего возраста, иммунокомпрометированные и пожилые люди) [3–5].

Наиболее экономически эффективной мерой профилактики пневмококковой инфекции является вакцинация. В 1977 г. разработана первая полисахаридная вакцина против пневмококковой инфекции (ППВ). Однако, несмотря на широкий серотиповой состав, ППВ имеют ряд недостатков,в первую очередь низкую эффективность для детей раннего возраста. Поэтому с 2000 г. в медицинскую практику стали внедрять пневмококковые конъюгированные вакцины (ПКВ), которые в своем составе имеют капсульный полисахарид, конъюгированный с белкомносителем (дифтерийный или столбнячный анатоксины). ПКВ в отличие от ППВ вызывают Т-зависимый иммунный ответ и вырабатывают долговременную иммунную память, что при повторном введении вакцины приводит к значительному нарастанию титров антител. При частых ревакцинациях ППВ, наоборот, возникает риск гипореспонсивности. ПКВ применяют в мире в отношении детей с 2 месяцев жизни, в т.ч. недоношенных. Включение конъюгированной вакцины в национальные программы их иммунизации привело к формированию коллективного иммунитета и снижению заболеваемости у взрослых, а также к уменьшению распространенности антибиотикорезистентных серотипов S. pneumoniae [1, 6, 9]. В нашей стране профилактика пневмококковой инфекции с использованием ПКВ13 включена в Национальный календарь прививок с 2014 г.

Серотиповой состав ПКВ также расширяется: первая ПКВ содержала защиту против 7 основных серотипов S. pneumoniae, в настоящий момент в календаре прививок применяется ПКВ13 [7], в США зарегистрированы для взрослых ПКВ15 и ПКВ 20 [8].

В период пандемии коронавирусной инфекции в мире произошло снижение своевременной вакцинации детей, это привело, в частности, к росту заболеваемости пневмококковыми инфекциями. Стабильное эпидемиологическое благополучие обеспечивает высокий уровень своевременной вакцинации, поэтому Всемирная организация здравоохранения декларировала о необходимости формирования во всех странах «догоняющей иммунизации», одним из принципов которой является одновременное введение всех необходимых по возрасту вакцин.

Цель исследования: оценить реактогенность ПКВ при применении ее раздельно и в сочетании с вакцинами календаря прививок, а также оценить клинико-эпидемиологическую эффективность своевременности вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции.

Методы

Проведено ретроспективное исследование. В анализ были включены 50 детей, привитых против пневмококковой инфекции с использованием ПКВ, в возрасте от 3 месяцев до 3 лет включительно (средний возраст – 10,07±3,73 года, соотношение полов примерно одинаковое – 23 мальчика и 27 девочек). По данным анамнеза, 12 (24%) детей были здоровыми, 76,0% имели различные заболевания, в т.ч. аллергические – 8 (16%), неврологические (резидуально-органическое поражение центральной нервной системы, гидроцефалия, детский церебральный паралич, симптоматическая эпилепсия, перинатальная энцефалопатия) – 5 (10%), ЛОР-патологию (хронический аденоидит, хронический тонзиллит) – 2 (4%), соматические (гипотрофия) – 2 (4%), бронхолегочную дисплазию – 1 (2%), сочетанную патологию (внутриутробные инфекции, поражение центральной нервной системы, аллергические проявления, частые заболевания) – 20 (40%).

Критерии включения: доношенные дети в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, не имеющие иммуносупрессивных заболеваний и не получающие иммуносупрессивную терапию.

Вакцинация проводилась по графику, предусмотренному действующей версией Национального календаря профилактических прививок и актуальной инструкцией к препарату: дети до 11 месяцев включительно получили 2 вакцинации (до 6 месяцев включительно с интервалом не менее 8 недель, с 7 до 11 месяцев с интервалом не менее 4 недель), ревакцинацию не ранее 15 месяцев жизни, дети с 12 до 23 месяцев включительно получали 2 дозы вакцины с интервалом не менее 8 недель, дети с 24 месяцев жизни и старше прививались однократно.

Источником данных служила медицинская карта ребенка (форма 112/у).

Для оценки реактогенности вакцины анализировали данные о состоянии здоровья детей в течение 3 дней после вакцинации (опрос о состоянии здоровья ребенка медицинской сестрой по телефону), а в течение месяца после вакцинации учитывали развитие острых инфекций или обострение хронического заболевания. При наслоении интеркуррентного заболевания или обострении хронической патологии в течение 3 дней после иммунизации поствакцинальный период оценивали как осложненный.

Клиническая эффективность вакцинации оценивалась по сравнению с группой непривитых детей (родители которых отказывались от проведения вакцинации), проживавших в тех же условиях, по заболеваемости детей ОСО и ВП на протяжении 1–4 лет после вакцинации с расчетом доли детей, перенесших отит или пневмонию, от числа детей в группе непривитых и привитых.

Этическая экспертиза исследования не проводилась. На изучение медицинской документации получали согласие родителей или опекунов. Данные, полученные из медицинской документации для анализа, были обезличены использованием инициалов, возрастом в месяцах с отсутствием даты рождения.

Статистический анализ полученных результатов осуществлялся с применением пакета прикладных программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 7.0 for Windows. Для оценки профилактической эффективности вакцинации использовался коэффициент эффективности (Е) и индекс эффективности (К), которые рассчитывались по формулам: Е=100*(b-a)/b(%) и K=b/a; где a – заболеваемость среди вакцинированных, b – заболеваемость среди невакцинированных. Показатель заболеваемости человек–время PtR (показатель плотности инцидентности) рассчитывался по формуле PtR=N/ ЧЧЛ*1000 (‰), где N – число новых случаев болезни за период наблюдения в группе, ЧЧЛ – число человеко-лет наблюдения.

Результаты

Оценка безопасности и реактогенности ПКВ

В целом дети получили 108 доз ПКВ, из них 60 в сочетании с другими вакцинами, 48 раздельно. У всех привитых поствакцинальный период протекал гладко, в 92,6% случаев бессимптомно: после первой вакцинации – у 90% привитых, после второй – у 91,4%, после 3 – у 100% (рис. 1). После 3 вакцинаций (108 доз) нормальные общие вакцинальные реакции зарегистрированы в 8 (7,4%) случаях, местные – в 5 (4,6%). Выраженность и частота нормальных вакцинальных реакций не зависели от состояния здоровья детей (в 6,3% у детей с фоновой патологией и 10,7% у здоровых). Отмечалась тенденция к большей частоте нормальных вакцинальных реакций при сочетанном введении препарата (в 10%), чем при раздельном (4,2%). Серьезных побочных эффектов после иммунизации ПКВ здоровых детей и с различными изменениями в состоянии здоровья зарегистрировано не было.

82-1.jpg (58 KB)

После 4-го дня вакцинации в течение месяца в 24,1% (от числа использованных 108 доз) возникли интеркуррентные инфекции или обострение хронических заболеваний с одинаковой частотой у детей здоровых (21,4%) и с фоновой патологией (26,3%). Отмечена выраженная тенденция к снижению частоты заболеваний с увеличением кратности вакцинации (34,0% после первой дозы, 20,6% после второй и 5,7% после третьей).

Таким образом, использование ПКВ c вакцинами календаря прививок не влияет на безопасность иммунизации. ПКВ является высокобезопасным препаратом для детей здоровых и с хронической патологией.

Клинико-эпидемиологическая эффективность вакцинации ПКВ

Профилактическая эффективность ПКВ определялась на основании сравнения показателей заболеваемости ОСО и ВП в группе привитых (n=50) и в группе сравнения (n=100). Различий по возрасту, сопутствовавшей заболеваемости и факторам риска развития пневмококковой инфекции между группами не выявлено. На протяжении всего периода наблюдения все участники исследования пребывали в одинаковых социально-бытовых условиях. Рассчитанные показатели заболеваемости пневмониями любой этиологии на 1000 детей в группе привитых были ниже в течение всего периода наблюдения (рис. 2). Показатель заболеваемости пневмониями с учетом человеколет (показатель плотности инцидентности) за весь период наблюдения в группе привитых составил 9,7 на 1000 человеко-лет (95% доверительный интервал [ДИ]: 9,1–10,3), в группе сравнения – 92,6 на 1000 человеко-лет (95% ДИ: 91,3–93,9). Индекс эффективности вакцинации в отношении пневмоний любой этиологии составил 9,5%, коэффициент эффективности – 89,5.

83-1.jpg (118 KB)

Анализ расчетных показателей заболеваемости отитами выявил в обеих группах снижение заболеваемости к 4-му году наблюдения, что может быть связано с повзрослением детей, однако этот показатель у непривитых был выше во все сроки (рис. 3). Показатель инцидентности в основной группе был в 1,8 раза меньше – 155,3 на 1000 человеко-лет (95% ДИ: 150,9–155,7), в контрольной группе – 263,9 на 1000 человеко-лет (95% ДИ: 261,7–266,1). Индекс и коэффициент эффективности вакцинации в отношении ОСО составили 1,8 и 44,3%.

Таким образом, эффективность вакцинации была более выраженной в отношении пневмоний по сравнению с отитами, что соответствует данным, полученным в разных странах мира [1].

Обсуждение

Установлено, что S. pneumoniae является основным возбудителем ВП и ОСО, в связи с чем выявленная тенденция снижения частоты возникновения данных заболеваний у привитых ПКВ детей служит прямым доказательством эффективности вакцинации, что подтверждается данными зарубежных исследователей [10, 11]. В патогенезе острых респираторных инфекций развитие бактериальных инфекций в большинстве случаев вторично по отношению к вирусному заболеванию. В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (НКИ, COVID-19) бактериальная коинфекция также преобладает у пациентов с COVID-19 (распространенность ко-/вторичной инфекции, связанной с COVID-19, достигает 45,0%). При этом S. pneumoniae является наиболее частым коинфицирующим возбудителем. НКИ в настоящее время считается основным фактором риска пневмококковой пневмонии и инвазивной пневмококковой инфекции. Вирус SARS-CoV-2 угнетает работу иммунной системы, что создает благоприятные условия для патогенных микроорганизмов, в т.ч. для пневмококка. Кроме того, факторы риска по тяжелому течению НКИ и пневмококковой инфекции в большинстве случаев совпадают. Таким образом, пневмококковая вакцинация во время пандемии COVID-19 стала как никогда актуальной [12, 13].

Заключение

ПКВ безопасна и малореактогенна для здоровых детей и с различной хронической патологией, общие и местные реакции развиваются редко, с одинаковой частотой в обеих группах. Вакцинация против пневмококковой инфекции эффективна (снижается частота ОСО и ВП у детей разного возраста) и должна проводиться как можно раньше в рамках Национального календаря профилактических прививок (с 2 месяцев), в случае нарушения графика – по схемам догоняющей вакцинации.

Список литературы

1. Mondiale de la Sante O., et al. Pneumococcal conjugate vaccines in infants and children under 5 yearsofage: WHOpositionpaper– February 2019 – Vaccins antipneumococciques conjugues chez les nourrissons et les enfants de moins de 5 ans: note de synthese de l’OMS–fevrier 2019. Weekly Epidemiological Record=Releve epidemiologique hebdomadaire. 2019;08(94):85–103.

2. Протасова И.Н., Сидоренко С.В., Фельдблюм И.В., Бахарева Н.В. Эпидемиология серотипов Streptococcus pneumoniae у детей на фоне универсальной вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции. Фундаментальная и клиническая медицина. 2021;4(6):54–66.

3. Song J.Y., Nahm M.H., Moseley M.A. Clinical implications of pneumococcal serotypes: invasive disease potential, clinical presentations, and antibiotic resistance. J Korean Med Sci. 2013;1(28):4–15. Doi: 10.3346/jkms.2013.28.1.4

4. Root-Bernstein R. Pneumococcal and influenza vaccination rates and pneumococcal invasive disease rates set geographical and ethnic population susceptibility to serious COVID-19 cases and deaths. Vaccines. 2021;5(9):474. Doi: 10.3390/vaccines9050474.

5. Backhaus E., Berg S., Andersson R., et al. Epidemiology of invasive pneumococcal infections: manifestations, incidence and case fatality rate correlated to age, gender and risk factors. BMC. Infect. Dis. 2016;16(1):1–12. Doi: 10.1186/ s12879-016-1648-2.

6. Chinese Preventive Medicine Association. Expert consensus on immunoprophylaxis of pneumococcal disease (2020 version). Zhonghua yu fang yi xue za zhi

7. Рудакова A.В., Баранов А.А., Лобзин Ю.В. др. Фармакоэкономические аспекты вакцинации детей 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной в Российской Федерации. Вопросы современной педиатрии. 2014;1(13):51–59.

8. Kobayashi M. Use of 15-valent pneumococcal conjugate vaccine and 20-valent pneumococcal conjugate vaccine among US adults: updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2022. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 71 (2022).

9. Kim L., McGee L., Tomczyk S., et al. Biological and epidemiological features of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in pre-and post-conjugate vaccine eras: a United States perspective. Clin Microbial Rev. 2016;3(29):525– 52. Doi: 10.1128/CMR.00058-15.

10. Carrasquilla G., Porras-Ramirez A., Martinez S., et al. Trends in all-cause pneumonia and otitis media in children aged< 2 years following pneumococcal conjugate vaccine introduction in Colombia. Hum Vaccine Immunother. 2021;17(4):1173–80. Doi. org/10.1080/21645515.2020.1805990.

11. Pichichero M., Kaur R., Scott D.A., etal. Effectiveness of 13-valent pneumococcal conjugate vaccination for protection against acute otitis media caused by Streptococcus pneumoniae in healthy young children: a prospective observational study. Lancet. Child & Adolescent Health. 2018;2(8):561–68. Doi: 10.1016/S2352-4642(18)30168-8.12.

12. Im H., Ser J., Sim U., et al. Promising expectations for pneumococcal vaccination during COVID-19. Vaccines. 2021;9(12):1507. Doi: 10.3390/vaccines9121507.

13. Blasi F., Pasquale M.Di., Gramegna A., et al. A new call for influenza and pneumococcal vaccinations during COVID-19 pandemic in Italy: A SIP/IRS (Italian Respiratory Society) and SITA (Italian Society of Antiinfective therapy) statement. Respir. Med. 2021;190:106674. Doi: 10.1016/j. rmed.2021.106674 .

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Юлия Евгеньевна Константинова, младший науч. сотр. научно-исследовательского отдела вакцинопрофилактики и поствакцинальной патологии, Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА, Санкт-Петербург, Россия; yulia.konstantinova23@mail.ru

ORCID:
С.М. Харит (S.M. Kharit), https://orcid.org/0000-0002-2371-2460
Ю.Е. Константинова (Yu.E. Konstantinova), https://orcid.org/0000-0002-0422-2060 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.