Несмотря на существующие в настоящее время возможности применения различных классов антигипертензивных препаратов (АГП), эффективно снижающих артериальное давление (АД) и существенно улучшающих долгосрочный прогноз пациентов, проблема резистентной (РАГ) и неконтролируемой артериальной гипертензии (НКАГ) не утратила своего значения и решение ее в конкретной клинической ситуации зачастую остается весьма сложным. Стереотипная интерпретация всех случаев РАГ как неконтролируемой эссенциальной, очевидно, не вполне обоснованна; вместе с тем успех поиска вторичных и злокачественной форм АГ, основные принципы которого отражены в общепринятых рекомендациях профессиональных обществ [1, 2], в существенной степени зависит от индивидуального опыта осуществляющего его клинициста и диагностических возможностей медицинского учреждения.
Понятие “резистентная артериальная гипертензия” четко определено [1] и включает все случаи АГ, при котором снижения АД не удается добиться при применении комбинации из трех АГП, обязательно включающей диуретик, и немедикаментозных методов лечения (ограничение потребления поваренной соли, дозированные физические нагрузки). Четкого определения НКАГ, напротив, не существует: в широком смысле этот термин может быть применен во всех случаях, когда целевое АД не достигнуто – очевидно, что число подобных пациентов в нашей стране очень велико. Тем не менее с практических позиций под НКАГ следует понимать те клинические ситуации, в которых снижение АД не было достигнуто при применении комбинации из двух АГП в полной дозе, особенно фиксированной [3].
Истинная распространенность РАГ не установлена, и изучение ее затруднено в первую очередь тем, что далеко не все пациенты исходно получают антигипертензивную терапию, соответствующую общепринятым стандартам. Поэтому выявление феномена РАГ, исходя из его формальных критериев, зачастую невозможно, даже когда величины АД остаются очень высокими, несмотря на использование сочетания препаратов, которое само по себе нередко является необоснованным (например, β-адреноблокатор и недигидропиридиновый антагонист кальция или ингибитор АПФ в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II). Кроме того, не вполне установлены сроки от начала систематического лечения АГ, по истечении которых можно было бы утверждать, что АГ действительно не уступает комбинации из АГП. Предположение о наличии РАГ, очевидно, может быть высказано уже на амбулаторном этапе ведения больного, но дальнейшее обследование должно, по-видимому, осуществляться только в специализированных клинических центрах; расширение объема применяемых диагностических методов при этом почти всегда предполагает госпитализацию и выход за рамки существующих медикоэкономических стандартов.
Принципиально важным является установление причины РАГ/НКАГ: очевидно, что сам факт ее констатации является аргументом для предположения о вторичном генезе АГ. Тем не менее даже при подробном обследовании далеко не всегда РАГ/НКАГ бывает вторичной; заметное число ее случаев оказывается эссенциальной, но, по разным причинам, неадекватно леченной АГ. Так, J.P. Garg и соавт. (2005) [4] проанализировали базу данных, содержавшую информацию о 1281 больном, обращавшемся в специализированное отделение АГ в течение 8 лет. Только у 141 (11,0 %) пациента была констатирована истинная РАГ, причем у 94 % из них удалось установить ее причину. Вопреки распространенным представлениям о том, что за резистентностью АГ скрываются только ее вторичные формы, они были обнаружены лишь у 5 % обследованных. По вкладу в структуру причин РАГ лидировали неадекватность антигипертензивной терапии (58 %) и отсутствие приверженности ей (16 %). Определенная часть (9 %) больных РАГ не лечились из-за некоторых психологических причин (нежелание признать АГ болезнью и/или постоянно принимать лекарственные препараты при удовлетворительном самочувствии). У 6 % пациентов резистентность АГ была обусловлена феноменом “белого халата” (феномен “white coat”, изолированная офисная АГ): величины АД, оцененные в медицинском учреждении, у них значительно превосходили получаемые при измерении вне его. У 53 % больных РАГ удалось снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и ниже за счет оптимизации антигипертензивной терапии, в частности режима приема диуретиков, и увеличения числа используемых препаратов (в среднем с 3,7 ± 0,9 до 4,1 ± 1,0).
M.A. Brown и соавт. (2001) [5] выделили группу из 118 (19,3 %) больных РАГ среди 611 лиц, направленных на амбулаторное 24-часовое мониторирование АД в связи с отсутствием его контроля, отмеченным при амбулаторном наблюдении. Пациенты с РАГ были старше и отличались достоверно более высоким систолическим, но не диастолическим АД. У 38 % из них был констатирован феномен “белого халата”, более выраженный при измерении АД врачом, а не медицинской сестрой.
Определенное значение в формировании РАГ, очевидно, имеет метаболический синдром, многие звенья патогенеза которого, реализуя свое действие посредством прямого действия на эндотелиоциты с последующим расстройством процесса эндотелийзависимой вазодилатации, непосредственно предопределяют дальнейший рост АД [6]. N. Martell и соавт. (2003), обследовав 50 больных РАГ, у которых был предварительно установлен стеноз почечных артерий, у 7 выявили первичный гиперальдостеронизм без гипокалиемии, у 2 –феоохромоцитому, у 6 –связь с феноменом “белого халата”. У оставшихся 35 больных отсутствие ответа на комбинацию из трех АГП, в т. ч. диуретика, было обусловлено инсулинорезистентностью [7]. Так же хорошо известна взаимосвязь РАГ с синдромом обструктивного апноэ во время сна (СОАС), который не только предрасполагает к стойкому повышению АД, но и, приводя к гиперпродукции ряда медиаторов вазоконстрикции, например эндотелина-1, особенно заметной в течение эпизодов гипоксемии, обусловливает значительное снижение эффективности стандартных режимов антигипертензивной терапии [8]. Cчитают также, что формирование РАГ при СОАС может быть связанным с чрезмерной активацией симпатической нервной системы с последующей избыточной реализацией адренергических влияний, в т. ч. стойким ростом сывороточной концентрации альдостерона [9].
С целью характеристики эпидемиологии РАГ/НКАГ в нашей стране и оптимизации тактики ведения этих больных Российское медицинское общество по артериальной гипертонии сформировало национальный регистр пациентов с РАГ и НКАГ в рамках открытой наблюдательной программы “Регистр Резистентной Артериальной Гипертонии –РЕзистентная Гипертония АрТериАльная c анализом эффективности лечения препаратом Эксфорж” (РЕГАТА). Проект РЕГАТА включал два этапа –эпидемиологический ретроспективный анализ пациентов с РАГ/НКАГ (РЕГАТА-ПРИМА) и наблюдательное неинтервенционное проспективное исследование эффективности и переносимости фиксированной комбинации амлодипина и валсартана (Эксфорж) у лиц с РАГ/НКАГ (РЕГАТА-ЭКСТРА) [3]. В исследовании РЕГАТА-ПРИМА, включившем 532 пациента с РАГ/НКАГ, было продемонстрировано, что вторичные формы АГ составляют не более 12 % в структуре всех ее причин, что в целом согласуется с результатами названных выше исследований [4], проведенных в других странах. Чаще всего (рис. 1) в основе РАГ/НКАГ лежало наличие хронического заболевания почек, более чем в 2 раза реже она была обусловлена стенозирующим поражением почечных артерий, на третьем месте в структуре причин был первичный гиперальдостеронизм [10]. Последний нередко [11, 12] лидирует среди причин АГ, не уступающей комбинированной антигипертензивной терапии, но в нашей стране, очевидно, его наличие остается нераспознанным или при успешной диагностике эти пациенты наблюдаются в последующем в специализированных эндокринологических лечебных учреждениях, не попадая в регистры, которые, как проект РЕГАТА-ПРИМА, формируются на базе терапевтических, кардиологических и нефрологических клинических центров. Очевидно, что в клинической практике относительно редко встречаются также и катехоламин-продуцирующие опухоли надпочечниковой (феоохромоцитомы) и вненадпочечниковой (хромафинномы) локализации: по-видимому, это связано не столько с их низкой распространенностью, сколько с тем, что их наличие далеко не всегда распознают, в связи с чем пациенты погибают, а если клиническая картина не вызывает сомнения и подтверждена данными лабораторных и инструментальных методов обследования, то подобным больным в сравнительно короткий срок выполняют адреналэктомию. В результате хотя бы один случай феоохромоцитомы далеко не всегда удается обнаружить даже при проведении масштабных эпидемиологических исследований [13] и, по-видимому, именно поэтому они не были зарегистрированы в выборке больных РАГ/ НКАГ, включенных в проект РЕГАТАПРИМА.
Наряду со вторичными вариантами АГ при клинической оценке РАГ/ НКАГ необходимо обращать внимание и на потенциально устранимые причины, способствующие ее нарастанию. Среди них особое значение имеют некоторые классы лекарственных препаратов, гипертензивное действие которых может быть связано с особенностями их механизма действия, – глюкокортикостероиды, препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина в больших дозах (особенно когда их применение приводит к резкому приросту уровня гемоглобина), адренергические препараты (в т. ч. отпускаемые без рецепта “капли в нос”), зачастую используемые пациентами самостоятельно нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ненаркотические анальгетики [2]. В проекте РЕГАТА-ПРИМА 5,5 % больных РАГ/НКАГ постоянно получали НПВП и ненаркотические анальгетики (как правило, без назначения врача), 0,4 % – адренергические средства для лечения насморка, у 0,4 % формирование РАГ было связано с приемом глюкокортикостероидов. Детальное уточнение лекарственного анамнеза, таким образом, можно рассматривать в ряду наиболее реальных подходов к устранению феномена РАГ.
Ориентируясь на результаты исследования РЕГАТА-ПРИМА, одной из наиболее частых причин формирования РАГ и НКАГ в нашей стране является СОАС, значительно чаще диагностируемый клинически, чем на основании специальных методов обследования (полисомнографии). Вклад СОАС в развитие и нарастание АГ в настоящее время не вызывает сомнений: ему сопутствуют выраженная гиперактивация симпатической нервной системы, продукция компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и эндотелина-1, способствующие росту АД и значительному увеличению темпов поражения органов-мишеней [8]. Эти данные определяют необходимость прицельного обследования на наличие СОАС всех больных РАГ/НКАГ – своевременное применение специальных методов лечения (прежде всего метода создания постоянного положительного давления в дыхательных путях) у этих пациентов, как правило, приводит к заметному снижению АД, повышенной массы тела, а также коррекции инсулинорезистетности. Более чем у 60 % больных РАГ/НКАГ при целенаправленном обследовании удается выявить признаки метаболического синдрома.
Не вызывает сомнения, что уже исходя из величин АД, а также высокой частоты ассоциации с ключевыми факторами риска (например, метаболическим синдромом и ожирением) РАГ/НКАГ всегда должна рассматриваться в категории высокого/ очень высокого риска осложнений. Очевидно, что максимальный риск осложнений свойствен также и всем представителям этой группы, страдающим вторичными формами АГ. В связи с этим представляется закономерным, что частота обнаружения признаков поражения органов-мишеней у больных РАГ/НКАГ очень высока – ориентируясь на данные, полученные в проекте РЕГАТА-ПРИМА, более чем у 55 % удается выявить гипертрофию левого желудочка, почти у 23 % – микроальбуминурию, более чем у 8 % – стойкую гиперкреатининемию [10]. Значительная распространенность поражения органов-мишеней у больных РАГ и НКАГ подтверждена и в других исследованиях [14]. Высока при РАГ/НКАГ также частота ассоциированных клинических состояний – ишемической болезни сердца, в т. ч. осложненной хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний [10, 15].
Число АГП, использующихся при попытках достижения контроля АД у больных РАГ/НКАГ, по данным проекта РЕГАТА-ПРИМА [10], может быть очень большим (рис. 2); при этом далеко не всегда приходится говорить о том, что примененная комбинация рациональна и соответствует общепринятым рекомендациям. Очевидно, что если число используемых АГП ≥ 4, то приходится использовать те их классы, которые не относятся к числу первоочередных, в частности α-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов, а также препараты центрального действия, в частности клонидин. В связи с этим попытки оптимизации антигипертензивной терапии при РАГ/НКАГ приобретают особое значение с точки зрения возможностей управления долгосрочным прогнозом данной категории больных.
Доступные в настоящее время результаты клинических исследований пока не позволяют сформулировать четкую тактику лечения РАГ. Диуретики могут рассматриваться в качестве практически обязательной составляющей антигипертензивной терапии. С учетом значительной распространенности среди больных РАГ/ НКАГ первичного и идиопатического гиперальдостеронизма, возможно применение спиронолактона [16], использовавшегося, в частности, в исследовании ASCOT-BPLA [17] в качестве третьего АГП у больных, не ответивших на комбинацию из двух препаратов. Для лечения РАГ/НКАГ применяют также доксазозин [18] – его назначение обоснованно только в составе комбинации АГП [1]. Истинная РАГ является “точкой роста” для оценки эффективности и безопасности новых и пока малодоступных в реальной клинической практике терапевтических стратегий, например антагонистов рецепторов эндотелина-1 [19]. Очень высокое АД у больного РАГ, признаки злокачественности, в частности двусторонний отек диска зрительного нерва, в будущем могут быть более эффективно устраняемы с помощью апробируемой в настоящее время инновационной лечебной стратегии – селективной катетерной аблации почечных симпатических нервов [20].
Тем не менее не вызывает сомнения, что в ближайшие годы совершенствование тактики ведения больных РАГ будет по-прежнему предполагать максимально рациональное применение комбинаций использующихся сегодня АГП. С этой точки зрения особые перспективы могут быть связаны с относящейся к числу первоочередных фиксированной комбинацией блокатора рецепторов ангиотензина II и длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция, представленной на отечественном рынке лекарственных средств комбинацией валсартана и амлодипина (Эксфорж). Именно комбинация блокатора РААС с амлодипином позволяет в наибольшей степени улучшить прогноз больных АГ высокого риска: в пользу этого основательно свидетельствуют результаты крупного исследования ACCOMPLISH [21]. Убедительные аргументы в пользу назначения фиксированной комбинации валсартана с амлодипином получены в исследовании Ex-FAST [22], в котором ее применяли при АГ в случае неэффективности предшествующей монотерапии. В исследование EX-FAST были включены почти 900 больных, 39,4 % из которых исходно получали блокатор рецепторов ангиотензина II, 22,1 % – ингибиторы АПФ, 14,8 % – β-адреноблокаторы, 13,9 % – антагонисты кальция, 8,9 % – диуретики, 0,9 % – АГП других классов. После отмены предшествующей антигипертензивной терапии пациенты были рандомизированы к фиксированной комбинации амлодипин/ валсартан 5/160 или 10/160 мг/сут. Целевым уровнем АД считали < 140/90 мм рт. ст., при наличии сахарного диабета 2 типа – < 130/80 мм рт. ст. Если к концу 8-й недели лечения его достичь не удавалось, присоединяли гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сут, которую удваивали по истечении 12-й недели, если АД по-прежнему превышало целевые величины. К концу исследования целевые значения АД были достигнуты у 72,7 % больных, получавших фиксированную комбинацию амлодипина и валсартана в дозах 5/160 мг/сут, и у 74,8 % из тех, кто принимал амлодипин и валсартан в дозах 10/160 мг/сут. Высокодозовая (10/160 мг/сут) комбинация амлодипина и валсартана обеспечивала достоверно большее снижение систолического (20,0 ± 0,7 против 17,5 ± 0,7 мм рт. ст. у принимавших 5/160 мг/сут; р = 0,0003) и диастолического АД (11,6 ± 0,4 против 10,4 ± 0,7 мм рт. ст. у принимавших 5/160 мг/сут; р = 0,0046). К 16-й неделелечения полнодозовой комбинацией амлодипина и валсартана более 85 % больных достигли целевого АД.
Результаты исследования Ex-FAST во многом обосновывают попытку изучения эффективности фиксированной комбинации амлодипина и валсартана при РАГ/НКАГ, предпринятую на втором этапе проекта РЕГАТА – наблюдательном неинтервенционном исследовании РЕГАТА-ЭКСТРА [23]. В него были включены 102 пациента с эссенциальной РАГ/НКАГ (56 мужчин и 46 женщин, средний возраст – 59,8 ± 7,6 года). В течение первых 4 недель они получали фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина (5/80, 5/160 или 10/160 мг/сут), после 4-й недели доза препаратов могла быть увеличенной до 10/160 мг/сут, кроме того, допускалось присоединение гидрохлоротиазида (до 25 мг/сут). Было установлено, что фиксированная комбинация валсартана и амлодипина обусловила достоверное снижение АД, достигшее максимума к концу 12-й недели лечения. У 67,6 % больных было достигнуто целевое АД, у 72,5 % – целевое систолическое АД, у 96,1 % – целевое диастолическое АД. На эффективность фиксированной комбинации валсартана и амлодипина не оказывали влияния курение и наличие сахарного диабета 2 типа. В исследовании РЕГАТА-ЭКСТРА частота нежелательных явлений оказалась очень низкой – известно, что комбинация валсартана с амлодипином позволяет добиваться заметного снижения числа свойственных последнему периферических отеков [24]. Необходимо подчеркнуть также, что, по данным, полученным в отечественном клиническом исследовании ЭКСТРА [25], фиксированная комбинация валсартана с амлодипином эффективна в контроле систолического АД, что особенно важно именно для больных РАГ/НКАГ с позиций снижения у них риска угрожающих жизни осложнений.
Результаты проекта РЕГАТА, свидетельствующие в пользу эффективности фиксированной комбинации валсартана и амлодипина при РАГ/НКАГ, не следует интерпретировать как аргумент в пользу того, что указанная комбинация АГП может применяться лишь при тяжелой АГ. Напротив, будучи эффективным при РАГ/НКАГ, данный препарат может использоваться уже на старте антигипертензивной терапии всегда, когда пациенту требуется именно комбинированная терапия. Это в свою очередь означает, что показания к применению фиксированной комбинации амлодипина и валсартана, выдержавшей в проекте РЕГАТА испытание “трудной” клинической ситуацией, могут быть максимально расширены.
РАГ и НКАГ могут по праву претендовать на статус проблемы XXI века. Многие аспекты ее пока далеки от однозначно интерпретируемых решений и стандартов. Понятно, что этим пациентам требуется заметно больший объем обследования, планирование которого должно осуществляться с учетом рекомендаций экспертов и при тщательном анализе индивидуальных особенностей больного. Устранение причин резистентности и рациональный выбор схемы антигипертензивной терапии, тем не менее, уже сегодня позволяют существенно повышать качество ведения этой категории больных. Не вызывает сомнения, что интерес к изучению проблемы РАГ/НКАГ будет сохраняться во многом за счет того, что данная группа больных особенно перспективна с точки зрения проведения клинических исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности принципиально новых методов лечения. Очевидно, что если лекарственный препарат или медицинское вмешательство будут эффективными при РАГ, они принесут пользу и любым другим категориям пациентов, имеющих стойко повышенное АД.
Информация об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий
ФГУ “Российский кардиологический научно-производственный комплекс” Минздравсоцразвития России,
президент Российского медицинского общества по артериальной гипертонии;
Фомин Виктор Викторович – доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и профболезней МПФ, декан факультета
довузовского образования ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России.
E-mail: fomin_vic@mail.ru;
Разуваева Маргарита Александровна – аспирант кафедры терапии и профболезней МПФ ГОУ ВПО
“Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России.
Вигдорчик Алексей Владимирович – кандидат медицинских наук, старший медицинский
советник по кардиологии Новартис Фарма Россия
