Макролиды, являющиеся одной из наиболее старых групп антибактериальных средств, не теряют своего практического значения на протяжении более полувека. Более того, в истории антибиотикотерапии можно выделить период ренессанса этого класса антибактериальных средств – в 1970–90-х гг., когда были обнаружены “новые” патогены, такие как Chlamydia, Legionella, Campylobacter и Mycoplasma spp. [1].
Широкое применение макролидов в медицинской практике обусловлено комплексом их благоприятных фармакологических свойств – широким спектром противомикробного действия, включающим большинство основных возбудителей распространенных инфекций, высокой безопасностью и хорошей переносимостью.
Несмотря на общий механизм действия, близкие спектры антибактериальной активности и сходные показания к применению, препараты этой группы имеют и важные различия. Так, “родоначальник” группы эритромицин нестабилен в кислом содержимом желудка и обладает выраженным стимулирующим действием на моторику желудочно-кишечного тракта, что обусловливает его низкую биодоступность и высокую частоту гастроинтестинальных нежелательных реакций [2]. Препарат имеет короткий период полувыведения (1,5–2,5 часа), приводящий к необходимости приема до 4 раз в сутки. В то же время плохая желудочно-кишечная переносимость эритромицина и высокая кратность ухудшают соблюдение режима лечения пациентами. Кроме того, эритромицин оказывает выраженное угнетающее действие на изоферменты цитохрома Р-450 в печени, что повышает риск клинически значимых взаимодействий при его одновременном применении со многими лекарственными препаратами и некоторыми пищевыми продуктами (например, грейпфрутовым соком), метаболизирующимися с участием этих изоферментов. Вышеперечисленные недостатки эритромицина были преодолены при разработке второго препарата группы макролидов – рокситромицина.
Рокситромицин представляет собой кислотоустойчивый полусинтетический 14-членный макролид. Он, как и другие представители данной группы антибиотиков, активен в отношении грамположительных кокков (S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus), возбудителей коклюша, дифтерии, моракселл, легионелл, кампилобактеров, листерий, спирохет, хламидий (C. trachomatis, C. pneumoniae), микоплазм, уреаплазм, анаэробов (кроме B. fragilis). Кроме того, рокситромицин действует и на некоторых простейших (T. gondii, Cryptosporidium spp.). Препарат оказывает постантибиотический эффект, продолжающийся в отношении грамположительных микроорганизмов в течение 6–7 часов [3].
Рокситромицин отличается от эритромицина и улучшенными фармакокинетическими свойствами. После приема внутрь он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Обладая по сравнению с эритромицином значительно более высокой биодоступностью, малозависящей от приема пищи, он создает определяемые концентрации в крови уже через 15 минут. В отличие от большинства других макролидов рокситромицин создает высокие и стабильные концентрации не только в тканях и жидкостях организма, но и в сыворотке крови [4, 5]. Через 1,5–2 часа после приема внутрь концентрации препарата в крови достигают максимальных значений. При применении в дозе 150 мг они составляют 7,9 мг/л, в дозе 300 мг – 10,82 мг/л [6]. Объем распределения рокситромицина равен 31,2 л, он хорошо проникает в большинство тканей организма. Высокие концентрации препарата отмечаются в миндалинах и аденоидах, секрете дыхательных путей, легких и придаточных пазухах носа. Концентрация рокситромицина в альвеолярных макрофагах в 2–10 раз превышает таковую в плазме крови. Антибиотик также накапливается в тканях предстательной железы, миометрия, эндометрия. Рокситромицин хорошо проникает внутрь нейтрофилов и моноцитов, стимулируя их фагоцитарную активность.
Рокситромицин лишь в небольшой степени подвергается метаболизму в печени, более половины активного вещества выводится в неизмененном виде с калом, 10–12 % – с мочой. До 15 % препарата выводится легкими [6]. Период полувыведения рокситромицина (10–12 часов) значительно превосходит таковой эритромицина, что позволяет применять его 1–2 раза в сутки.
Рокситромицин имеет преимущества перед эритромицином и по показателям безопасности и переносимости. В частности, он обладает значительно меньшим ингибирующим действием на цитохром Р-450 и соответственно ассоциируется с меньшим риском лекарственных взаимодействий. Значительно реже эритромицина рокситромицин вызывает желудочно-кишечные побочные реакции. Так, в сравнительном двойном слепом исследовании частота нежелательных желудочно-кишечных эффектов при применении рокситромицина в дозе 150 мг 2 раза в день составила 15 против 36 % при использовании эритромицина стеарата в дозе 500 мг 2 раза в день [7]. По показателю переносимости рокситромицин превосходит не только эритромицин, но и практически все другие макролиды. Частота побочных эффектов рокситромицина в большинстве исследований не превышала 4 % [8].
Отличная переносимость препарата обусловливает его особую терапевтическую ценность у педиатрических пациентов [9]. Например, по данным двух многоцентровых исследований, включавших в общей сложности 477 детей в возрасте от 2 месяцев до 15 лет с респираторными инфекциями или инфекциями кожи и мягких тканей, побочные явления, которые могли быть связаны с применением рокситромицина, встречались у 4 % детей [10]. Преимущественно это были легкие или среднетяжелые нарушения пищеварения. Побочные явления в этих исследованиях привели к отмене препарата в 1 % случаев. Анализ лабораторных данных обнаружил незначительные и не имевшие клинического значения отклонения от нормальных показателей лишь у небольшого числа детей.
Эффективность и безопасность рокситромицина доказаны в многочисленных клинических исследованиях при инфекциях различной локализации. Показаниями к его применению являются: инфекции верхних (острые фарингиты, тонзиллиты, синуситы) и нижних (пневмония, в т. ч. атипичная, обострение хронического бронхита) дыхательных путей; инфекции кожи и мягких тканей; генитальные инфекции; инфекции в одонтологии. По своей клинической и бактериологической эффективности при данных инфекциях рокситромицин не уступает другим макролидам, амоксициллину/клавуланату, цефаклору и прочим антибиотикам сравнения или даже превосходит их [8, 11, 12].
Так, в открытом рандомизированном исследовании с участием 60 пациентов с острым или рецидивирующим синуситом удовлетворительный клинический ответ был получен у 93,1 % больных, получавших рокситромицин (150 мг 2 раза в день), и у 88,8 % пациентов, получавших амоксициллин/клавуланат (625 мг 3 раза в день) [13]. Переносимость в группе рокситромицина была значительно лучше: лишь у одного больного (3,4 %) развились желудочно-кишечные побочные эффекты, в то время как в группе сравнения они регистрировались у 7 пациентов (25,9 %, р < 0,05).
В другом исследовании у больных с инфекциями уха, горла и носа (n = 100) рокситромицин проявлял равную клиническую эффективность и переносимость с амоксициллином/клавуланатом, однако его преимуществом был однократный прием в сутки, позволявший улучшить соблюдение больными режима лечения [14].
Равная с амоксициллином/клавуланатом (625 мг 3 раза в день) эффективность рокситромицина (150 мг 2 раза в день) была продемонстрирована и в многоцентровом двойном слепом исследовании у пациентов (n = 96) с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей [15]. Хорошие клинические результаты наблюдались у 96 % больных в группе рокситромицина и у 95 % – в группе амоксициллина/клавуланата. При этом переносимость рокситромицина была достоверно лучше – побочные явления наблюдались у 4 больных против 17 % в группе амоксициллина/клавуланата.
В открытом сравнительном исследовании с кларитромицином (250 мг 2 раза в день), в котором участвовали 200 пациентов с синуситом, фаринготонзиллитом и средним отитом, рокситромицин в дозе 300 мг 1 раза в день превосходил препарат сравнения по эффективности (р < 0,01) и переносимости (р < 0,05) [16].
Результаты рандомизированного многоцентрового исследования с участием 490 взрослых амбулаторных пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей (79 % – острый бронхит, 14 % – хронический бронхит, 7 % – пневмония) свидетельствуют о равной эффективности рокситромицина (150 мг 2 раза в день) и амоксициллина/клавуланата (625 мг 3 раза в день) – 88 против 85 %. Побочные эффекты наблюдались у 28 % больных в группе амоксициллина/клавуланата и у 21 % – в группе рокситромицина (р < 0,001).
Исследователи, проводившие другое сравнительное рандомизированное клиническое испытание этих антибиотиков в тех же суточных дозах, пришли к заключению, что рокситромицину следует отдавать предпочтение перед амоксициллином/клавуланатом при инфекциях нижних дыхательных путей в связи с более адекватным спектром действия, удобным режимом дозирования и лучшей переносимостью [17]. Кроме того, рокситромицин превосходил амоксициллин/клавуланат в фармакоэкономическом аспекте. Аналогичные результаты были получены в специальной фармакоэкономической работе, в которой были использованы данные 242 амбулаторных больных с инфекциями нижних дыхательных путей, принимавших участие в многоцентровом исследовании в Австралии и Новой Зеландии [18]. Продолжительность лечения в группе рокситромицина (150 мг 2 раза в день) была в этом исследовании на 1 день меньше, чем в группе амоксициллина/клавуланата (625 мг 3 раза в день), и пациентам группы рокситромицина понадобилось достоверно меньшее количество пролонгированных курсов лечения. Кроме того, у них значительно реже развивались побочные эффекты. Стоимость успешного исхода лечения при применении рокситромицина была на 17,04 австралийских доллара меньше, чем при использовании амоксициллина/клавуланата. По расчетам, замена амоксициллина/клавуланата на рокситромицин у данной категории больных позволит сэкономить Австралии 1704 долл. на каждые 100 тыс. эпизодов инфекций нижних дыхательных путей.
В другом фармакоэкономическом исследовании (Новая Зеландия) при инфекциях нижних дыхательных путей продемонстрирована более высокая затратная эффективность рокситромицина (150 мг 2 раза в день) по сравнению с цефаклором (250 мг 3 раза в день) [19]. Стоимость лечения рокситромицином в этом исследовании была на 9,37 новозеландских доллара меньше, чем при терапии цефаклором. Экономия при замене цефаклора рокситромицином у больных с инфекциями нижних дыхательных путей могла бы составить 656 тыс. новозеландских долларов в год.
При инфекциях нижних дыхательных путей рокситромицин (150 мг 2 раза в день) проявлял равную эффективность с эритромицина стеаратом (500 мг 2 раза в день), но вызывал меньше побочных эффектов [20]. В другом рандомизированном открытом сравнительном исследовании (n = 60) рокситромицина (300 мг 1 раз в день) и кларитромицина (500 мг 2 раза в день) эффективность обоих макролидов у больных с инфекциями нижних дыхательных путей также была одинаковой, однако рокситромицин имел важные преимущества – более удобный режим приема (1 доза в сутки) и достоверно лучшую переносимость (р < 0,05) [21].
Эффективность и хорошая переносимость рокситромицина у больных с внебольничными пневмониями была показана и в сравнительном исследовании с цефиксимом [22].
Еще в одном международном многоцентровом исследовании с участием 40 тыс. пациентов с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей эффективность рокситромицина при обострениях хронического бронхита и пневмониях составила соответственно 94 и 95 %, а при острых синусите, фарингите и отите – соответственно 97, 96 и 96 % [23]. Побочные эффекты были зарегистрированы у 4 % больных, причем 2/3 из них составляли нетяжелые желудочно-кишечные расстройства.
В вышеприведенных исследованиях рокситромицин был эффективен при пневмониях, вызванных как внеклеточными, так и внутриклеточными возбудителями. Эти данные были подтверждены и в небольшом исследовании, включавшем больных микоплазменной пневмонией [24], у которых клиническая эффективность рокситромицина составила 92,3 %.
Результаты другого небольшого исследования свидетельствуют о том, что рокситромицин в дозе 300 мг 3 раза в день 1 раз в неделю может эффективно предупреждать легочную пневмоцистную инфекцию и церебральный токсоплазмоз у больных с ВИЧ-инфекцией [25], однако эти результаты требуют подтверждения в более крупных работах. Рокситромицин (300 мг 2 раза в день в течение 4 недель) оказался весьма эффективным средством и при лечении диареи, вызванной Cryptosporidium spp., у пациентов с иммунодефицитом [26].
Важной областью применения рокситромицина являются урогенитальные инфекции. У женщин с бессимптомным цервицитом (n = 75) в дозе 150 мг 2 раза в день он оказывал сходный бактериологический эффект с доксициклином (100 мг 1 раз в день) [27]. Эрадикация возбудителя наблюдалась у 91,7 % пациентов, получавших макролид, и у 92 % – лечившихся тетрациклином. Желудочно-кишечная непереносимость была отмечена лишь в группе доксициклина.
В другом рандомизированном исследовании, включавшем женщин — участниц программы искусственного оплодотворения (45 – с положительной эндоцервикальной культурой в отношении C. trachomatis, 86 – U. urealyticum и 11 – M. hominis), рокситромицин, так же как и доксициклин, вызывал эрадикацию возбудителя в 100 % случаев хламидиоза. Его эффективность при инфекции, вызванной U. urealyticum, составила 73 % (против 87 %), а M. hominis – 85 % (против 100 %) [28]. В группе рокситромицина было зарегистрировано достоверно меньше побочных реакций, чем в группе доксициклина.
Согласно результатам слепого рандомизированного исследования, включавшего 211 пациентов (200 мужчин и 11 женщин) с генитальной хламидийной инфекцией или неспецифическим уретритом (мужчины), рокситромицин (300 мг 1 раз в день) проявлял равную эффективность с доксициклином (200 мг в первый день и 100 мг – со 2 по 10 день), значительно превосходя последний по переносимости (19 против 35 %, р = 0,0032) [29].
В некоторых исследованиях у женщин с генитальным хламидиозом рокситромицин превосходил доксициклин не только по переносимости, но и по эффективности [30]. При хламидиянегативном негонококковом уретрите показана аналогичная эффективность рокситромицина и эритромицина [31].
В клинических исследованиях продемонстрированы эффективность и хорошая переносимость рокситромицина при инфекциях кожи и мягких тканей. Так, результаты рандомизированного многоцентрового исследования (n = 72) позволяют считать, что пероральный рокситромицин (150 мг 2 раза в день) является эффективной и безопасной альтернативой ступенчатой терапии пенициллином (сначала внутривенно 2,5 млн ЕД 8 раз в сутки, затем внутрь 6 млн ЕД/сут) у госпитализированных больных с рожей [32]. Эффективность рокситромицина составила 84 % (26/31), пенициллина – 76 % (29/38, р = 0,43).
В двойном слепом рандомизированном исследовании у 76 пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей была продемонстрирована равная эффективность рокситромицина (150 мг 2 раза в день) и доксициклина (200 мг 1 раз в день) [33]. Аналогичные данные получены и в ряде других исследований. Показано, что при инфекциях кожи и мягких тканей, так же как и при респираторных инфекциях, рокситромицин проявляет высокую эффективность и хорошо переносится как при приеме по 150 мг 2 раза в сутки, так и при приеме 300 мг 1 раз в сутки [34]. При кожных инфекциях, вызванных S. aureus и сопровождающихся образованием биопленки данного микроорганизма, рокситромицин можно сочетать с имипенемом, так как данная комбинация индуцирует поступление полиморфоядерных лейкоцитов в биопленку [35].
Рокситромицин проявил себя эффективным и безопасным средством для лечения воспалительной угревой сыпи [36].
В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность рокситромицина при различных ородентальных инфекциях – целлюлите, перикороните, аденопатии, перидонтите, остеите челюстей и др. [37, 38].
Комбинация рокситромицина с ципрофлоксацином может успешно применяться для профилактики нейтропенической лихорадки у онкологических больных, получающих химиотерапию [39]. По результатам клинического исследования эта комбинация позволяла существенно снизить у больных с немелкоклеточным раком легких частоту эпизодов нейтропенической лихорадки и количество инфекций, уменьшить терапевтическое использование антибиотиков и число госпитализаций, а также сократить количество летальных исходов, обусловленных инфекциями, примерно на 50 %.
Наряду с антимикробным действием, рокситромицин обладает иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. Он может воздействовать на целый ряд механизмов воспаления, в т. ч. миграцию нейтрофилов, процессы окислительного метаболизма в фагоцитах и продукцию провоспалительных цитокинов [40, 41]. В экспериментальных исследованиях рокситромицин проявлял противовоспалительный эффект, сопоставимый с таковым нимесулида, и значительно превосходил в этом отношении другие макролиды, особенно азитромицин, практически лишенный этого свойства [42, 43]. Противовоспалительному действию макролидов придается в настоящее время крайне важное значение как при лечении острых инфекций дыхательных путей, например внебольничной пневмонии, так и хронических воспалительных заболеваниях легких [44].
Рокситромицин относится к числу 14-членных макролидов, которые влияют на процессы иммунного реагирования путем изменения синтеза моноцитами и макрофагами таких важных медиаторов иммунного ответа, как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и др. [45, 46].
Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства рокситромицина играют важную роль не только в терапии инфекций, но и других заболеваний [44, 47, 48]. Например, противовоспалительное действие рокситромицина, сопровождающееся миграцией нейтрофилов в очаги воспаления в полости матки, способствует его эффективности при хронических внутриматочных инфекциях [49]. Противовоспалительное действие препарата, обусловленное подавлением местной экспрессии интерлейкина-1бета и фактора некроза опухоли альфа, может оказаться полезным при остеомиелите, что было показано в модели на мышах [50]. В экспериментах на животных 14-членные макролиды также угнетали развитие блеомицин-индуцированного фиброза легких [51].
В нескольких небольших клинических исследованиях показано благоприятное действие рокситромицина при бронхиальной астме и хронических воспалительных легочных синдромах [44, 51–55]. Есть сведения об антисклеротическом эффекте рокситромицина [56], его способности предотвращать смерть и частоту повторных инфарктов у пациентов с острыми коронарными синдромами без зубца Q [57], а также снижать частоту рестеноза коронарных артерий у больных с высоким титром C. pneumoniae, перенесших стентирование [58]. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрированы и другие потенциально полезные эффекты рокситромицина, но все они требуют подтверждения или опровержения в крупных клинических испытаниях.
Таким образом, современный макролид рокситромицин имеет ряд преимуществ не только перед “родоначальником” этой группы антибиотиков эритромицином, но и перед другими новыми препаратами, включая широко используемый азитромицин. По сравнению с последним рокситромицин создает более высокие концентрации в крови, обладает значительно более выраженным противовоспалительным действием, что способствует его эффективности при острых и хронических инфекциях дыхательных путей, а также характеризуется лучшей переносимостью.
На российском рынке особого внимания заслуживает рокситромицин (Роксигексал), выпускаемый компанией Hexal AG (Германия) – одним из крупнейших мировых производителей дженериковых препаратов (4 место в рейтинге). Фармацевтическая продукция компании производится в строгом соответствии со стандартами GMP и характеризуется чрезвычайно выгодным соотношением стоимость/качество.
Можно ожидать, что в ближайшем будущем рокситромицин завоюет репутацию не только эффективного средства для профилактики и лечения инфекций разной локализации, но и препарата для терапии заболеваний неинфекционного генеза.
