Введение
Синдром повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП) слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь кишечника, является одним из наиболее изучаемых патогенетических синдромов в ХХI в. [1–5]. В феврале 2021 г. был опубликован первый мультидисциплинарный консенсус, посвященный этой актуальной проблеме, в котором всесторонне проанализированы патофизиологические, клинические и фармакотерапевтические аспекты СПЭП как одного из базовых механизмов развития патологии человека [6].
Повышенная кишечная проницаемость служит индикатором дисфункции кишечного барьера. Так, в настоящее время она признана основным патогенным фактором воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Широко обсуждается участие СПЭП в развитии других заболеваний и патологических состояний ЖКТ: целиакии, инфекционного энтероколита, синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, пищевой аллергии и непереносимости компонентов пищи, синдрома раздраженного кишечника (СРК) и других функциональных гастроинтестинальных расстройств (ФГИР), патологии гепатобилиарной системы (алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, цирроз печени) и поджелудочной железы (острый панкреатит) [4, 7–9].
Среди заболеваний других органов и систем обсуждается возможное участие СПЭП в развитии сахарного диабета 1 типа, ревматоидного артрита, иммунодефицитных состояний, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, атеросклероза, артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной и почечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), патологии сосудов сетчатки, поведенческих расстройств (депрессия, шизофрения, аутизм), синдрома хронической усталости [5, 7, 9].
Патофизиология СПЭП подробно описана в упомянутом выше междисциплинарном консенсусе [6].
Ребамипид: основные эффекты и показания к применению в реальной клинической практике
На сегодняшний день из препаратов, доказанно действующих на кишечную проницаемость, доступным является только ребамипид. Это лекарственное средство, относящееся к производным хинолинона, было разработано японской фирмой Otsuka Pharmaceutical Company и с 1990 г. используется в клинической практике. В силу ряда причин (связанных с маркетинговой политикой фармпроизводителей) ребамипид применяется в основном в странах Азии – Японии, Китае и Южной Корее, где сложилась позитивное отношение к этому препарату как действенному и безопасному средству для лечения заболеваний пищеварительной системы [10–14].
В ряде работ детально проанализированы и обобщены механизмы действия ребамипида [6, 15].
К ним относятся:
1. Индукция синтеза цитопротективных простанландинов (PG) [16].
2. Снижение количества активных форм кислорода [17].
3. Индукция экспрессии циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [18, 19].
4. Ингибирование активности нейтрофилов и снижение продукции провоспалительных цитокинов [19–24].
5. Изменение проницаемости слизистой оболочки (СО) ЖКТ посредством увеличения экспрессии белков ZO-1 и клаудинов [25].
6. Синергическое взаимодействие с ингибиторами протонной помпы (ИПП), способствующее увеличению экспрессии клаудина 3 и клаудина 4 – структурных компонентов плотных контактов (TJ – Tight Junction) эпителиоцитов [26].
7. Восстановление экспрессии сигнального белка Sonic hedgehog (Shh), регулирующего дифференцировку эпителиальных клеток, что способствует регенерации атрофированной слизистой оболочки желудка [27].
8. Увеличение экспрессии эпидермального фактора роста (EGFR) и его рецепторов, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), гепатоцитарного фактора роста (HGF) как в нормальной, так и изъязвленной СО желудка, что стимулирует ангиогенез и ускоряет грануляцию и эпителизацию язвенного дефекта СО [28–30].
9. Цитопротективные эффекты, которые реализуются посредством индукции сигнальных путей (ERK1/2, Akt, JNK, p38MAPK и mTOR), стимулирующих выработку ЦОГ-2; это инициирует синтез простагландина (Pg) E2. Сигнальные пути, активированные ребамипидом, могут играть роль в синтезе муцинов, за счет чего достигается стимуляция преэпителиального уровня защиты СО [31, 32].
10. Активация сигнальных путей Akt/mTOR, приводящая к увеличению выработки антиапоптических белков (Bcl-2 и Bcl-xL) и подавлению экспрессии проапоптических белков (Bax и Bim), что может лежать в основе канцеропревентивных эффектов ребамипида [33].
11. Влияние ребамипида на активность Rho-киназы, играющей важную роль в таких клеточных функциях, как клеточное сокращение, пролиферация клеток, экспрессия генов и клеточная миграция. Посредством активации Rho-киназы ребамипид повышает скорость восстановления клеток [34, 35].
12. Антихеликобактерный эффект обеспечивается снижением уровня колонизации слизистой H. pylori и ингибированием адгезии этого микроорганизма к эпителию желудка [36, 37].
К настоящему времени в исследованиях с достаточно высоким уровнем доказательности ребамипид показал свою клиническую эффективность при лечении целого ряда заболеваний и патологических состояний:
1. Индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) поражения пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника [38–41].
2. ВЗК (в первую очередь язвенный колит) [42–44].
3. Мукозиты различного генеза (в т.ч. после лучевой терапии) [45, 46].
4. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), в т.ч. пищевод Барретта [47].
5. Первичная (функциональная) и вторичная (органическая) диспепсия [48].
6. СРК [7].
7. Хронические гастриты (включая атрофические и постэрадикационные) [49, 50].
8. Язвенная болезнь желудка [9].
9. Адьювантная эрадикационная терапия H. pylori [51].
10. Вторичная профилактика у лиц, перенесших трансэндоскопические вмешательства по поводу неоплазий желудка (канцеропревентивные эффекты) [52].
Оригинальный препарат ребамипида Mucosta Tabletes 100 mg (с 2017 г. – Rebamipide Tabletes 100 mg Otsuka) японской компании Otsuka Pharmaceutical Co Ltd отсутствует на российском фармрынке. Первым препаратом ребамипида, зарегистрированным в России в 2016 г., стал Ребагит® (компания PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic).
Появление препарата Ребагит® способствовало проведению большого числа отечественных исследований, подтвердивших его эффективность и безопасность в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений верхних и нижних отделов ЖКТ [53–60]. Это способствовало включению ребамипида в рекомендации ведущих медицинских профильных сообществ России (Ассоциация ревматологов России, Российское научное медицинское общество терапевтов, Научное общество гастроэнтерологов России, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российская ассоциация геронтологов и гериатров, Российское общество по изучению боли, Ассоциация травматологов-ортопедов России и др.). Препарат рекомендован к применению не только в составе комплексной терапии язвенной болезни, хронического гастрита с повышенной секреторной функцией желудка, эрозивного гастрита, других кислотозависимых заболеваний, не только для повышения эффективности антихеликобактерной терапии, но и для предотвращения возникновения повреждений слизистой оболочки на фоне приема НПВП. При этом необходимо отметить, что в отношении других генерических препаратов ребамипида отсутствуют данные клинических исследований [61].
Таким образом, роль СПЭП в развитии патологии органов пищеварения и место ребамипида в их комплексной терапии в настоящее время не подвергается сомнению. Далее мы рассмотрим возможную роль СПЭП в развитии болезней органов дыхания и заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Синдром повышенной эпителиальной проницаемости при заболеваниях бронхолегочной системы
Эпителий бронхолегочной системы и кишечный эпителий имеют единое общее эмбриональное происхождение из энтодермы. Они представлены однослойным цилиндрическим эпителием, включающим слизистые (бокаловидные) клетки. И тот, и другой функционально сходны: они имеют контакт с внешней средой и осуществляют функцию первичной защиты от чужеродных антигенов, токсинов, бактерий и вирусов, выполняя ключевую роль во врожденном и приобретенном иммунитете [62].
В настоящее время активно изучаются возможные связи между заболеваниями бронхолегочной системы и патологией кишечника.
Ретроспективное когортное исследование, проведенное канадскими исследователями среди пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ, показало значительно более высокую частоту возникновения болезни Крона и язвенного колита у больных ХОБЛ и повышенную частоту возникновения болезни Крона в случае бронхиальной астмы по сравнению с распространенностью ВЗК в общей популяции [63].
В ряде работ у пациентов с ВЗК отмечена высокая встречаемость реакций гиперчувствительности замедленного типа, связанной с IgE [64–66]. Интересно, что эозинофилия толстой кишки была выше у пациентов с положительными кожными прик-тестами на пищевые аллергены [64, 67]. Эти данные позволяют предполагать, что атопия может быть общим связующим элементом между ВЗК и бронхиальной астмой у некоторых пациентов.
В эпидемиологических исследованиях продемонстрирована сильная связь между ХОБЛ и ВЗК. К примеру, риск ХОБЛ у пациентов с болезнью Крона в 2,7 раза, а при язвенном колите в 1,8 раза выше, чем у здоровых людей [68]. С другой стороны, ХОБЛ выступает сильным фактором смертности пациентов с болезнью Крона (стандартизованный коэффициент смертности выше 2,5) [69].
У пациентов с ВЗК отмечается высокая распространенность нарушений функции легких [70–74]. В обзоре 55 научных статей, в которых упоминаются пульмонологические нарушения у пациентов с ВЗК, отмечено, что респираторные симптомы и диагностированные заболевания дыхательной системы чаще встречаются среди пациентов с ВЗК, чем это принято считать, и наиболее частой формой поражения дыхательных путей является патология бронхов крупного калибра и легких [75]. К специфическим проявлениям со стороны ЖКТ при ХОБЛ относят атрофический гастрит и синдром мальабсорбции [76, 77].
Дисфункция эпителиального барьера относится к общим свойствам ВЗК [78, 79], и в настоящее время ее все чаще связывают с заболеваниями дыхательных путей [80–83]. Нарушение целостности эпителиального барьера при ХОБЛ и астме усиливает перемещение вдыхаемых частиц в субэпителиальное пространство, где они сталкиваются с клетками иммунной системы и вызывают воспаление дыхательных путей и иммунные реакции [80, 81, 84].
Таким образом, существует четкая, но неопределенная ассоциация между ВЗК и болезнями дыхательной системы. Группой австралийских авторов [85] предложена концепция единого происхождения этих заболеваний, в которой указывается на определенную роль общих генетических факторов, нарушений бронхолегочного и кишечного эпителиального барьера из-за потери целостности плотных контактов, аналогичный профиль цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкины-6, -13, -17) и нарушения микробиома.
Наличие у пациента хронических воспалительных заболеваний бронхолегочной системы служит одним из предрасполагающих факторов развития тяжелых осложнений со стороны органов дыхания – альвеолярного отека легких (alveolar oedema), острого повреждения легких (acute lung injury), респираторного дистресс-синдрома (respiratory distress syndrome) [86]. В патогенезе этих жизнеугрожающих синдромов большое значение отводится повышенной проницаемости эпителия альвеол и дыхательных путей, а также образованию экссудата. Однако механизм, лежащий в основе разрушения эпителиального барьера в легких во время воспаления, пока неизвестен [87]. Предполагается, что барьерная функция эпителия легких, как и кишечника, зависит от состояния плотных контактов (TJ) – гетеромерных белковых комплексов, образующих герметизирующий интерфейс между соседними эпителиальными клетками [88]. Несмотря на важность герметизации эпителия, TJ наряду с этим должны обеспечивать и определенную проницаемость для обеспечения достаточного обмена и транспорта через эпителий. Проницаемость TJ зависит от белкового состава и может регулироваться так, чтобы они становились проницаемыми для растворенных веществ с различным зарядом, размером и водой [89, 90]. Значение количественного и качественного состава клаудинов и функции TJ как фактора риска развития респираторного дистресс-синдрома и острого повреждения легких продемонстрировано в экспериментальных исследованиях [91–93].
Эпителий проводящих и дыхательных путей, а также эпителий альвеол представляет собой барьер, отделяющий заполненный воздухом отсек дыхательной системы от интерстициального водного отсека. Разделение этих отделов является основной задачей эпителия респираторного тракта; вместе с тем он должен еще и управлять регулируемым обменом растворенных веществ и воды между этими компартментами. Эпителий бронхолегочной системы оптимизирован для поддержания своих специфических функций, что, вероятно, обусловлено клаудиновым составом TJ.
Экспериментальные исследования с использованием иммуногистологических методов продемонстрировали, что эпителий дыхательных путей (хрящевых и нехрящевых) содержит клаудины (cldn) 1–5, 7 и 8 [94–97]. Альвеолярный эпителий составляют два типа клеток: плоскоклеточные альвеолярные клетки I типа (AT-I) и кубовидные альвеолярные клетки II типа (AT-II). Боковой контакт между соседними клетками AT-I закрыт узкой полосой, образованной комплексами TJ. Напротив, латеральный контакт между соседними клетками AT-I и AT-II формируется и герметизируется гораздо более широким комплексом TJ [98]. Оба типа альвеолярных эпителиальных клеток экспрессируют преимущественно cldn3, cldn4 и сплайс-вариант cldn18-1 [99–101].
По данным морфологических исследований у пациентов с ХОБЛ в срезах бронхиального эпителия и легочной ткани отмечена более слабая экспрессия белков апикальной части (zonula occludens, ZO-1), окклюдина и E-кадгерина по сравнению со здоровыми людьми [102–104]. Морфологические исследования больных бронхиальной астмой также демонстрируют частичное нарушение белков апикальной части (zonula occludens, ZO-1) и окклюдина [105].
Лечение ХОБЛ и бронхиальной астмы фокусируется на стратегиях вмешательства в местные иммуновоспалительные реакции [3]. В настоящее время важное место в терапии этих заболеваний занимают ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) и β2-агонисты длительного действия (ДДБА). Наиболее важным этиологическим фактором развития ХОБЛ признано курение, которое также значимо влияет на развитие и тяжесть бронхиальной астмы.
В экспериментальном исследовании на культуре клеток Calu-3 [106] установлено, что применение экстракта сигаретного дыма вызывало снижение трансэпителиального электронного сопротивления и подавление экспрессии генов клаудина – cldn-1, cldn-3, cldn-4, cldn -7, cldn -15, окклюдина, E-кадгерина, молекулы соединительной адгезии-A (JAM-A) и ZO-1 в течение 12 часов после воздействия. Часть клеток предварительно обрабатывали ГКС, ДДБА и их комбинацией. После последующего применения экстракта сигаретного дыма было выявлено, что ГКС (будесонид, флутиказона пропионат) частично восстанавливают трансэпителиальное электронное сопротивление, тогда как применение ДДБА (салметерол, формотерол) было неэффективным. Комбинированное использование ГКС и ДДБА не имело аддитивного эффекта на вызванное экстрактом сигаретного дыма снижение трансэпителиального электронного сопротивления и подавление генов белков TJ. Стабилизирующее действие ГКС на эпителиальный барьер связывают с возможной стабилизацией рецепторов EFGR на эпителиальных клетках [97].
Дальнейшее изучение функции плотных контактов (TJ) и их молекулярной регуляции в бронхолегочной системе обогатит наши знания об эпителии дыхательной системы и поможет разработать новые стратегии лечения пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания. Терапевтические стратегии, которые уменьшают повреждение TJ во время воспаления и/или поддерживают восстановление TJ, улучшат клинический прогноз пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. На настоящий момент наиболее перспективным выглядит проведение оценки течения ХОБЛ и бронхиальной астмы у пациентов с коморбидной патологией, по поводу которой пациентам может быть назначен ребамипид.
Защита и восстановление слизистых оболочек в период пандемии COVID-19
Теоретические предпосылки использования ребамипида при бронхолегочных заболеваниях дополняет еще один аспект, приобретающий особую актуальность в период пандемии COVID-19. Прием ребамипида не только защищает СО от повреждающего воздействия различных агентов, но и способствует восстановлению эпителиоцитов и заживлению возникших повреждений. Этот эффект ребамипида может оказаться чрезвычайно востребованным и полезным для защиты СО дыхательных путей и ЖКТ от проникновения вируса в условиях пандемии COVID-19 [107–109].
Результаты ранее выполненных исследований свидетельствуют о том, что ребамипид восстанавливает барьерные функции СО за счет нормализации количественного и качественного состава слизи как ЖКТ, так и дыхательных путей, обладает потенциалом для уменьшения интенсивности воспалительных процессов в легких путем ингибирования активации эпидермального фактора роста и снижения содержания провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1, -6, -8, MCP-1, MIP-1, фактора некроза опухоли-α), уровень которых повышен при COVID-19, а также способствует сохранению альвеолярного и мышечных слоев [108, 110–112]. Также имеются данные о способности ребамипида восстанавливать саливацию [113], что может быть актуальным с учетом возможности фекально-орального пути заражения коронавирусной инфекцией.
В целом повышение защитных свойств барьера слизистых оболочек организма с помощью ребамипида позволяет достигать и поддерживать у пациента клиническую ремиссию имеющегося гастроэнтерологического заболевания, а также благодаря влиянию препарата на содержание ряда цитокинов может способствовать снижению риска тяжелого течения инфекции COVID-19 в случае инфицирования SARS-CoV-2 [107, 108].
В связи с этим целесообразно рассматривать возможность приема ребамипида пациентами из групп риска, имеющими хронические заболевания ЖКТ, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также лицами, постоянно применяющими НПВП [107, 109].
Синдром повышенной эпителиальной проницаемости при заболеваниях сердечно-сосудистой системы
В американском исследовании, включившем более 3,3 млн человек, было продемонстрировано, что наличие запора независимо от всех других изучаемых факторов ассоциировано со смертностью от всех причин, наступлением кардиоваскулярных событий, ишемического инсульта [114]. Возможным промежуточным звеном между этими состояниями может быть именно нарушение кишечной проницаемости, поскольку наличие запора связано с более высокими показателями проницаемости кишечника и системным вялотекущим воспалением [115, 116]. Данные о возможной связи запоров с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) были получены в когортном исследовании Ohsaki, в котором приняли участие более 45 тыс. мужчин и женщин в возрасте 40–79 лет. В течение 13,3 года наблюдения 2028 участников умерли от ССЗ. Риск общей смертности от ССЗ был достоверно выше в группах с частотой стула 1 раз/2–3 сут. и ≤1 раз/4 сут.; многовариантные относительные риски (ОР) в этих группах составляли соответственно 1,21 (95% доверительный интервал [ДИ]: 1,08–1,35) и 1,39 (95% ДИ: 1,06–1,81) по сравнению с участниками исследования, имевшими частоту стула ≥1 раз/сут. [117].
Пациенты с ВЗК, характеризующиеся достоверно высокой проницаемостью кишечного барьера, также имеют более высокий риск развития ССЗ. Особенно это выражено в отсутствие адекватного контроля и успешной терапии ВЗК [118–120].
При повышении проницаемости кишечника создаются условия для транслокации из его просвета биологически активных веществ, бактериальных эндотоксинов, их антигенных детерминант и самих микроорганизмов. Это влечет за собой стимуляцию процессов атерогенеза, воспаления низкой степени выраженности и даже напрямую оказывает повреждающее действие на кардиомиоциты в силу экспрессии на них рецепторов, с которыми способны связываться липополисахариды бактериального происхождения, приводя к повреждению миокарда, снижая его сократимость и стимулируя в нем провоспалительные сдвиги [121]. Поэтому сегодня широко обсуждается возможная роль повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника в развитии ССЗ, таких как АГ, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), атеросклеротическое поражение артерий.
Также предметом внимательного изучения является связь между повышенной кишечной проницаемостью и эндотелиальной дисфункцией [122].
Эндотелий представляет собой внутреннюю выстилку сосудов (общее количество эндотелиоцитов составляет 1–6×1013 клеток, общий вес – около 1 кг). В зависимости от функции органа, а соответственно, и строения сосудистой системы эндотелий бывает нескольких типов, определяющих особенности его физиологической проницаемости: сплошной, фенестрированный и синусоидальный [123, 124]. Минимальная проницаемость отмечается у эндотелиоцитов сплошного типа; они находятся в сосудах, где требуется низкий уровень проницаемости эндотелия (например, в сосудах головного мозга для предотвращения отека). Помимо различий по строению, эндотелий артерий, вен и капилляров различается также ультраструктурно и функционально.
Повышение проницаемости эндотелия – неотъемлемое звено патогенеза любого воспаления. Проницаемость эндотелия и проницаемость эпителия возникают под действием общих причин и в значительной степени имеют сходные механизмы [6]. Нарушение функции эндотелия широко признано первым клиническим коррелятом атеросклероза и первым этапом его возникновения. Можно предполагать, что информация о механизмах, модулирующих проницаемость эндотелия, поможет обнаружению новых диагностических маркеров и разработке новых терапевтических стратегий, в т.ч. лекарств, направленных на процессы эндотелиальной проницаемости [6].
У пациентов с АГ американские ученые [125] отметили значимое повышение уровня маркеров кишечной проницаемости – зонулина, липополисахаридов (LPS) и кишечного белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP). Это позволило исследователям предположить, что коррекция кишечной проницаемости и микробиоценоза может служить перспективным терапевтическим направлением в контроле и лечении АГ.
В развитии атеросклероза в последнее десятилетие обсуждается участие синтезируемого некоторыми кишечными бактериями триметиламина и его оксида. Повышение концентрации триметиламина, его негативное влияние на сосудистый эндотелий и кардиомиоциты моеут быть обусловлены повышенной проницаемостью кишечной стенки в сочетании с избыточным ростом способных его производить бактерий, большинство из которых относится к условным патогенам [126, 127].
В совместных исследованиях швейцарских/итальянских [128] и немецких/английских [129] ученых продемонстрировано, что у пациентов с ХСН нарушается нормальный сосудистый барьер. Это приводит к еще большему увеличению липополисахаридов в крови и дальнейшей активации системного вялотекущего воспаления («воспаление, ассоциированное со старением»), которое в свою очередь усугубляет течение сердечной недостаточности.
Если вопросы патогенетической связи нарушения кишечной проницаемости и ССЗ находятся в стадии изучения, то проблемы лекарственной безопасности, связанные с приемом кардиологическими пациентами препаратов, которые увеличивают кишечную проницаемость и, соответственно, повышают риск желудочно-кишечных кровотечений, актуальны для реальной клинической практики врача-кардиолога и терапевта. Речь идет о малых дозах ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других антиагрегантных средствах, а также о варфарине и новых оральных антикоагулянтах (НОАК). Не менее актуален для кардиологических пациентов и вопрос безопасной НПВП-терапии. Ведущий аспект этой проблемы – гастро- и энтеропротекция у больных с различной патологией (в т.ч. с ССЗ), принимающих НПВП, также связан с повышенной проницаемостью кишечного барьера.
В отношении пациентов кардиологического профиля в клинических исследованиях ребамипид продемонстрировал эффективность в профилактике повреждений слизистой оболочки ЖКТ на фоне приема АСК с энтеросолюбильным покрытием [130, 131], двойной антиагрегантной терапии (АСК+клопидогрел) [132], при применении НОАК дабигатрана [133], а также НПВП-терапии коморбидной патологии [134]. Это существенно расширяет диапазон использования ребамипида в реальной практике ведения пациентов кардиологического профиля.
При этом необходимо подчеркнуть хороший профиль безопасности ребамипида. Так, из более чем 10 тыс. пациентов, принимавших этот препарат, нежелательные реакции, включая отклонение лабораторных показателей от нормы, отмечали лишь 54 (0,54%). Нежелательные явления преимущественно были связаны с ЖКТ – запор, метеоризм, тошнота, диарея [13].
Для пациентов кардиологического профиля особенно важен метаболизм лекарственных средств в печени посредством системы цитохрома Р-450. Отмечено, что ребамипид не оказывает ингибирующего влияния на CYP1A2, 2C9-, 2C19-, 2D6, 2E1- и 3A4-катализаторы метаболизма. Метаболическое воздействие CYP3A4 считается незначительным для метаболизма ребамипида в организме человека. Полученные результаты позволяют сделать вывод: взаимодействие с ферментами цитохрома Р-450 отсутствует при метаболизме как ребамипида, так и других препаратов, одновременно вводимых с ребамипидом [135].
Препарат Ребагит® принимается внутрь по 100 мг 3 раза/сут. Курс лечения составляет 2–4 недели и в случае необходимости может быть продлен до 8 недель.
В заключение приведем клинический пример, иллюстрирующий эффект терапии ребамипидом.
Описание клинического случая
На прием к терапевту обратился пациент Т. 54 лет с жалобами на ощущение дискомфорта в эпигастрии и параумбиликальной области, ощущение вздутия живота ниже пупка, кашицеобразный стул 2–3 раза/сут. Вышеуказанные жалобы беспокоили больного в течение 2 недель, после того как он самостоятельно стал принимать диклофенак в суточной дозе 150 мг/сут. в связи с обострением остеоартрита коленных суставов. Самостоятельный прием омепразола в дозе 20 мг и антацидных препаратов приводил к некоторому ослаблению дискомфорта в эпигастральной области, но практически не влиял на неприятные ощущения внизу живота.
Предыдущие обострения, которые пациент связывал с интенсивной работой на дачном участке весной и осенью, обычно происходили 2 раза в год в течение последних 3 лет и сопровождались симптомами дискомфорта различной степени выраженности со стороны ЖКТ на фоне приема НПВП. С учетом отягощенного семейного анамнеза по ишемической болезни сердца 10 месяцев назад больной начал самостоятельно принимать с профилактической целью АСК 75 мг, но прекратил его прием спустя неделю из-за появления аналогичного дискомфорта в животе.
Пациенту было выполнено эндоскопическое исследование – фиброэзофагогастродуоденоскопия (минимальные воспалительные изменения в пищеводе и желудке, хелпил-тест – отрицательный), 13С-уреазный дыхательный тест на H. pylori (отрицательный).
Клиническая симптоматика у пациента была расценена как проявление НПВП-энтеропатии, после чего ему был назначен Ребагит® внутрь, по 100 мг 3 раза/сут, произведена замена диклофенака на мелоксикам 15 мг/сут, к лечению остеоартрита добавлены хондропротекторы (внутримышечное введение препарата Алфлутоп с последующим переходом на пероральный прием хондропротекторов). Через 2 недели пациент отметил уменьшение дискомфорта в животе, стул у него стал более оформленным с частотой 1–2 раза/сут. Пациенту было рекомендовано продолжить прием хондропротекторов и препарата Ребагита®.
Еще через 2 недели он констатировал, что симптомы дискомфорта со стороны ЖКТ его больше не беспокоят.
Следующее обращение этого пациента к терапевту состоялось спустя 3 месяца по поводу ОРВИ. В беседе он указал, что в течение последнего месяца принимал АСК 75 мг и при этом не испытывал неприятных ощущений со стороны ЖКТ. Пациенту рекомендовано обращение к кардиологу для уточнения диагноза и проведение профилактических месячных курсов Ребагита® (2–3 курса в год) для профилактики НПВП-энтеропатии.
Заключение
Приведенные данные демонстрируют, что СПЭП принимает определенное участие в развитии не только заболеваний ЖКТ, но и болезней органов дыхания и сердечно-сосудистой системы. Это предполагает формирование новых терапевтических стратегий, применение которых позволит улучшить клинический прогноз при СПЭП. Разносторонние эффекты препарата Ребагит®, с одной стороны, позволяют использовать его для полноценной патогенетической терапии кислотозависимых заболеваний, в т.ч. НПВП-индуцированного поражения ЖКТ, с другой же – расширяют потенциальный спектр его применения в реальной клинической практике в отношении коморбидных пациентов, в т.ч. с болезнями сердечно-сосудистой системы.
