На сегодняшний день нарушения мозгового кровообращения широко распространены и занимают ведущее место среди причин смертности и инвалидизации населения в России и за рубежом. В развитых странах заболеваемость инсультом составляет 2,9 на 1000 населения, удваиваясь после 55 лет с каждым десятилетием жизни; острые нарушения мозгового кровообращения вызывают 27–30 % всех летальных исходов, из них около 85 % имеют ишемическое происхождение. В России частота различных форм цереброваскулярной патологии составляет около 20 % среди лиц трудоспособного возраста [1], на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится 55 % от общей смертности. За последние десятилетия удалось снизить смертность от инсультов, но не их частоту, что определяет необходимость разработки эффективных мер профилактики этого заболевания.
В последние годы разработаны научные основы предупреждения острых нарушений мозгового кровообращения, которые базируются на концепции факторов риска (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, начальные проявления недостаточности кровообращения мозга, перемежающаяся хромота, избыточная масса тела, наследственная отягощенность, психоэмоциональное напряжение, курение, злоупотребление алкоголем и др.). Первичная профилактика цереброваскулярных нарушений в первую очередь включает контроль и коррекцию артериальной гипертензии, нарушений обмена липидов, применение антикоагулянтов непрямого действия и антиагрегантов при расстройствах сердечного ритма и транзиторных ишемических атаках (ТИА), использование психотропных средств и др. [2].
У пациентов, выживших после инсульта, вероятность развития повторного нарушения мозгового кровообращения достигает 30 %, что в 9 раз превышает таковую в общей популяции; аналогичному риску подвержены и лица, перенесшие ТИА, в связи с чем разработка методов вторичной профилактики инсульта является актуальной клинической задачей.
Среди различных форм нарушений мозгового кровообращения наибольшую распространенность имеет ишемический инсульт. Главными причинами сосудистой окклюзии и острой церебральной ишемии являются тромботические осложнения атеросклероза, которые накладываются на относительно молодые атеросклеротические бляшки, наиболее подверженные повреждениям и разрывам [3]. На долю атеротромботических инсультов, связанных с атеросклеротической патологией экстра- и интракраниальных сосудов, приходится до 30 % всех случаев данного заболевания [4].
С 70 гг. прошлого столетия разрабатывается тромбогенная теория атеросклероза, согласно которой в происхождении и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний большое значение имеют нарушения микроциркуляции, реологических свойств крови и гемостаза, при этом существенная роль отводится адгезии и агрегации тромбоцитов. Известно, что тромбоциты, фиксируясь на оголенных участках эндотелия, высвобождают многие вещества (например, тромбоцитарный фактор роста), усугубляя уже имеющиеся повреждения до стадии разрыва эндотелия и развития тромбоза [5]. В резидуальном периоде инсульта выявлено углубление редукции атромбогенного резерва сосудистого эндотелия, т. е. острый ишемический инсульт, оказывая существенное влияние на гемостатический потенциал крови и сосудистую систему головного мозга, может усугубить процесс истощения ее антиагрегационных свойств, способствуя тем самым тромбообразованию и прогрессированию атеросклероза.
Признание ключевой роли активации тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в тромбо- и атерогенезе, а также в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения делает очевидной целесообразность использования антитромбоцитарных средств для лечения и профилактики атеротромботических поражений.
На сегодняшний день эффективность антитромбоцитарной терапии доказана в хорошо спланированных клинических исследованиях, показавших, что длительный прием противотромботических средств снижает риск сосудистых эпизодов (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистая смерть) на 25 % [6]. Исследования, в которых оценивали антитромбоцитарную терапию у больных, в анамнезе которых имелся инсульт или ТИА, показали, что эта терапия уменьшает трехгодичный риск серьезных сосудистых эпизодов на 18–22 %, что эквивалентно предупреждению 40 случаев сосудистых событий на 1000 леченых больных. Иными словами, чтобы избежать одного сосудистого эпизода в течение 3 лет необходимо пролечить антитромбоцитарными препаратами 25 человек из группы высокого риска.
Полученные данные позволили говорить о том, что большинство больных с системной сосудистой патологией, включая ишемический инсульт и ТИА, необходимо лечить антитромбоцитрными препаратами.
Наиболее изученным и широко применяемым средством среди антиагрегантов является ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая тормозит агрегацию тромбоцитов путем необратимого подавления активности циклооксигеназы, что в итоге приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2. Доказано, что применение аспирина в дозе 150–300 мг в день у больных мозговым инсультом в течение 48 ч после развития катастрофы на 11 ± 3 % снижает риск развития повторного нарушения мозгового кровообращения или неблагоприятного исхода заболевания в ближайшие 2 недели, т. е. у 9 из 1000 больных, получавших аспирин, не будет повторного инсульта или неблагоприятного исхода в отличие от контрольной группы пациентов, не получавших аспирин [7]. Казалось бы, эффект не очень значителен, однако он заслуживает упоминания в виду того, что лечение аспирином доступно, знакомо врачам, препарат не токсичен и его могут принимать десятки тысяч больных. Однако последующие исследования показали, что результаты применения аспирина для вторичной профилактики инсульта неоднозначны: в ряде малых исследований не получено данных, свидетельствующих о его эффективности; 30–40 % больных не реагирует на лечение аспирином; не существует единого мнения об оптимальных дозах препарата.
Профилактика повторных инсультов в 1980 гг. традиционно принятыми высокими дозами аспирина (975–1300 мг/сут) достигалась ценой осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и геморрагических последствий. Проведенный в 1998 г. мета-анализ 10 рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности аспирина в сравнении с плацебо для предотвращения сосудистых расстройств у больных с цереброваскулярными заболеваниями, показал, что при лечении этим препаратом относительный риск инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти составляет 0,87, что определяет статистически достоверное его уменьшение на 13 % [8], при этом профилактическим действием обладает любая доза аспирина от 30 до 1500 мг/сут [9]. Частота побочных явлений, особенно геморрагических осложнений, была существенно меньшей при применении низких доз препарата.
Аналогичные выводы были сделаны при изучении эффективности аспирина в суточных дозах 300 и 1200 мг для вторичной профилактики инсульта/ТИА на основании исследования UK-TIA у пациентов с ишемическим инсультом и ТИА по сравнению с плацебо [10]. Полученные данные позволили рекомендовать для вторичной профилактики инсульта аспирин в суточной дозе 325 мг и ниже.
Ограниченную эффективность аспирина можно объяснить тем, что он ингибирует только один путь адгезии и/или агрегации тромбоцитов, что может быть недостаточным для ее предупреждения в случаях, когда нарушены другие системы тромбообразования. В связи с этим возникла необходимость разработки антитромбоцитарных препаратов с иными механизмами действия.
В последние годы достаточно широко используется и другой антиагрегант – дипиридамол, относящийся к производным пиримидина и являющийся конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы и адениловой фосфодиэстеразы. Мультицентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование ESPS-2, в котором сравнивали различные варианты профилактики повторного инсульта, показало, что комбинированная терапия аспирином и дипиридамолом дает значительно лучшие результаты, по сравнению с плацебо, только аспирином или только дипиридамолом [11]. Это подтверждает синергизм действия указанных препаратов, при этом добавление дипиридамола к аспирину не повышало частоту побочных явлений.
Снижение относительного риска тяжелых сосудистых эпизодов было выявлено в плацебо-контролируемых исследованиях с использованием аспирина и тиклопидина. Тиклопидин – тиенопиридин, способный ингибировать АДФ-зависимую активацию гликопротеинового IIb/IIIa тромбоцитарного рецептора фибриногена без прямых эффектов на метаболизм арахидоновой кислоты. В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании CATS показано преимущество 500 мг тиклопидина по сравнению с плацебо: развитие первичных сосудистых поражений (нефатальный инсульт, инфаркт миокарда, сосудистая смерть) в течение года отмечалось у 15,3 % пациентов, принимавших плацебо, и у 10,8 %, принимавших тиклопидин [12]. При применении тиклопидина снижение риска повторного инсульта составило 33,5 %. Побочные эффекты были зарегистрированы у 54 % пациентов, принимавших тиклопидин, и у 34 %, принимавших аспирин, причем в 8,2 и 2,8 % случаев соответственно они имели серьезный характер.
Результаты исследования TASS показали, что тиклопидин (в суточной дозе 250 мг) эффективнее аспирина (в суточной дозе 650 мг): в течение 3 лет фатальный или нефатальный инсульт развился у 17 % больных, принимавших тиклопидин, и у 19 %, принимавших аспирин (снижение риска при приеме тиклопидина, по сравнению с аспирином составило 12 %). При терапии антиагрегантами сосудистые осложнения отмечались значительно реже, чем в группе плацебо: при лечении аспирином – на 25 %, тиклопидином – на 33 % [13]. Однако длительное применение тиклопидина ограничивают его побочные эффекты: сыпь, диарея, агранулоцитоз, нейтропения, апластическая анемия, тромботическая тромбоцитемическая пурпура, аллергические реакции.
Таким образом, ни один из широкодоступных в настоящее время видов терапии не является оптимальным в плане соотношения эффективность/безопасность, что обусловливает необходимость создания и изучения новых препаратов для снижения риска сосудистых осложнений атеросклероза.
Фармакологические свойства клопидогреля
На сегодняшний день большие надежды связывают с клопидогрелем (Плавикс, Искавер), который, как и тиклопидин, относится к классу тиенопиридинов, но обладает рядом преимуществ – значительно лучше переносится, быстрее наступает эффект при использовании нагрузочных доз, его можно применять один раз в сутки, отсутствуют клинически значимые взаимодействия с большинством других лекарственных средств, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Клопидогрель блокирует активацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатазой (АДФ), путем селективного и необратимого ингибирования связывания АДФ с рецепторами тромбоцитов, а также воздействует на АДФ-зависимую активацию рецепторного гликопротеидного комплекса IIb/IIIa, являющегося основным рецептором фибриногена на тромбоцитах [14]. Тромбоциты под влиянием клопидогреля изменяют свои свойства на весь период жизни (около 7 дней).
Антитромбоцитарная активность этого препарата является функцией его способности ингибировать агрегацию тромбоцитов экзогенным АДФ и предупреждать стимулирующее влияние других субстанций, вызывающих агрегацию. Благоприятные фармакокинетические свойства позволяют принимать клопидогрель в дозе 75 мг 1 раз в сутки, что обеспечивает ингибирование АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов в такой же степени, как и прием тиклопидина в дозе 250 мг 2 раза в день [15, 16], и способствует соблюдению пациентами назначенного режима лечения. Кроме того, клопидогрель хорошо совместим с другими лекарственными препаратами, применяемыми для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Результаты клинических исследований клопидогреля
Доказательства эффективности и безопасности клопидогреля получены в результате хорошо спланированных международных рандомизированных, клинических исследований, включавших более 100 тыс. человек. На сегодняшний день это наиболее изученный антитромбоцитарный препарат.
В 1992–96 гг. было проведено международное рандомизированное, клиническое исследование CAPRIE с целью оценить потенциальные преимущества Плавикса в суточной дозе 75 мг, по сравнению с аспирином в суточной дозе 375 мг, с точки зрения снижения риска развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти у пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом, инфарктом миокарда или поражением периферических артерий [17].
В течение 3 лет в исследование были включены 19 185 пациентов (более 6300 в каждой из клинических подгрупп); срок наблюдения в среднем составил 1,9 года. Регистрировали частоту развития фатальных и нефатальных инсультов, инфарктов и других причин сосудистой смерти, а также общую частоту событий за год. Методом прогностического анализа (intention-to-treat) было показано, что у пациентов, получавших клопидогрель, риск развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти составил 5,32 % в год, а в группе больных, принимавших аспирин, – 5,83 %. Снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий составило 8,7 % в пользу клопидогреля [18]. Соответствующий on-treatment-анализ выявил снижение относительного риска на 9,4 %.
Установлено, что терапевтический эффект клопидогреля достоверно превышает таковой аcпирина на 7,3 %. Количество предотвращенных новых случаев сосудистых нарушений на 1000 пациентов в год составило 19 при лечении аспирином и 24 при терапии клопидогрелем. В то же время, при раздельном анализе эффективности лечения у пациентов разных групп было показано, что у больных с инсультом и инфарктом миокарда профилактическая эффективность аспирина и клопидогреля существенно не различалась, тогда как у пациентов с заболеваниями периферических сосудов преимущество Плавикса было очевидным. Кроме того, была продемонстрирована большая эффективность Плавикса, по сравнению с аспирином, в плане предотвращения неблагоприятных исходов у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, и у больных атеросклерозом с сопутствующим сахарным диабетом.
Таким образом, данные, полученные в исследовании CAPRIE, показали, что клопидогрель эффективнее, чем аспирин, снижает комбинированный риск сосудистых событий.
В большом рандомизированном исследовании CURE было доказано, что применение клопидогреля (Плавикс) у больных стенокардией на 20 % снижает риск смерти от инфаркта миокарда или инсульта. Методом стратификации риска было установлено, что добавление клопидогреля к стандартной терапии аспирином имеет преимущества перед монотерапией последним у всех больных с острым коронарным синдромом без повышения сегмента ST. Особенно высокая эффективность сочетанного применения Плавикса и аспирина у пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства, была доказана в исследовании CURE-PCI [19].
Более высокая безопасность клопидогреля, по сравнению с тиклопидином, у больных, подвергшихся коронарному стентированию, была продемонстрирована в исследовании CLASSICS, включавшем 1020 пациентов [20]. Оказалось, что у больных, получавших комбинированную антитромбоцитарную терапию с применением клопидогреля и аспирина, серьезные побочные эффекты (кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения) развивались в 2 раза реже, чем при использовании комбинации тиклопидина и аспирина. В то же время, обе схемы антитромбоцитарной терапии обладали сходной эффективностью в отношении предотвращения сердечной смерти, инфаркта миокарда и повторных реваскуляризаций.
Важные данные были получены в исследовании СREDO: через год лечения клопидогрелем больных, перенесших плановое внутрикоронарное вмешательство, имело место статистически значимое снижение риска смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 26 %. Риск серьезных неблагоприятных событий в равной степени снижался под влиянием клопидогреля у лиц с острым коронарным синдромом и со стабильным лечением ишемической болезни сердца.
Хотя специальные исследования пациентов с ТИА отсутствуют, клопидогрель может быть эффективен и у этих больных. Он является препаратом второй линии в лечении больных, не чувствительных к аспирину или имеющих противопоказания к его применению, и первой линии – у пациентов с инсультами и патологией периферических артерий [21].
Нами проведено двойное слепое, сравнительное исследование по оценке эффективности клопадогреля (Плавикс) и аспирина при назначении их для профилактики развития повторных сосудистых эпизодов после атеротромботического инсульта путем подавления агрегации тромбоцитов.
Больные получали аспирин в дозе 325 мг (20 человек) или клопидогрель в дозе 75 мг (20 человек) один раз в день утром после еды в течение 2 месяцев. При анализе результатов исследования исходили из положения, что все больные получили предписанную им терапию.
При двухмесячной терапии аспирином и Плавиксом ни в одном наблюдении не были зарегистрированы значимые сосудистые явления (развитие инфаркта, инсульта, других сосудистых осложнений атеросклероза и летальный исход), что позволяет говорить об эффективности антиагрегантной терапии для вторичной профилактики сосудистых осложнений атеросклероза.
АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов исследовали на анализаторе агрегации (модель 230 LA НПФ БИОЛА, Россия) по методу Борна-О’Брайна, статистическую обработку показателей проводили с помощью критерия Фридмана. Было показано, что при приеме Плавикса АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов снижается достоверно быстрее, чем при использовании аспирина, что представляется особенно важным у пациентов с ее исходно высоким уровнем и значительным риском раннего развития тромботических осложнений атеросклероза и делает клопидогрель средством выбора в таких ситуациях.
Так как клопидогрель и аспирин воздействуют на различные механизмы активации тромбоцитов, есть основание для их совместного применения с целью усиления антитромботического эффекта, в связи с чем в настоящее время активно изучаются различные схемы профилактической антиагрегантной терапии. Так исследование ACTIVE, начатое в 2003 г., направлено на поиск эффективных методов профилактики сосудистых нарушений у больных с мерцательной аритмией. Предполагается сравнить эффективность сочетанного применения клопидогреля и аспирина со стандартной терапией антикоагулянтами или аспирином в комбинации с антагонистом рецепторов ангиотензина II ирбесартаном или без него.
Проводятся и другие крупномасштабные исследования по оценке эффективности клопидогреля в сравнении с аспирином: у пациентов, перенесших чрескожную транслюминарную ангиопластику (CAMPER); у больных острым инфарктом миокарда с повышением сегмента ST, получающих аспирин и фибринолитические средства (CLARITY/TIMI 28); у пациентов с инфарктом миокарда, получающих аспирин (COMMIT/CCS-2).
К 2005 г. будут получены результаты крупного международного, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования CHARISMA, в котором участвуют 32 страны, включая Россию. Его целью является выяснение возможности длительного (42 месяца) применения клопидогреля в дополнение к аспирину у больных с высоким риском тромботических осложнений атеросклероза (перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт, ТИА).
Безопасность применения и побочные эффекты клопидогреля
В проведенных исследованиях показано, что в целом безопасность клопидогреля, по крайней мере, не уступала таковой средних доз аспирина. Побочные эффекты в группе клопидогреля, как правило, были менее выраженными, чем в группе аспирина [17]: сыпь наблюдалась у 0,26 % пациентов (в группе больных, получавших аспирин – у 0,01 %), дискомфорт в верхних отделах желудочно-кишечного тракта – у 0,97 и 1,22 %, внутричерепные кровотечения – у 0,33 и 0,47 %, желудочно-кишечные кровотечения – у 0,52 и 0,72 % соответственно. Кроме того, в обеих группах отмечали случаи выраженного снижения числа нейтрофилов (< 1,2 x 109/л) – у 0,10 и 0,17 % пациентов соответственно.
В наших наблюдениях лишь у 2 больных, принимавших клопидогрель, имели место малые геморрагические осложнения терапии (кровоподтеки различных размеров на туловище и конечностях в местах незначительных ударов и давления, носовое кровотечение). Следует отметить, что при этом в контрольных анализах крови не обнаруживалось уменьшения числа тромбоцитов, отсутствовали и изменения со стороны коагулограммы. В связи с незначительной выраженностью геморрагий и нормальным анализом крови в первом наблюдении препарат не отменяли, во втором – из-за повторяющихся эпизодов носового кровотечения больной отказался от дальнейшего приема препарата.
Таким образом, на сегодняшний день в международных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях доказана эффективность клопидогреля как средства профилактики осложнений атеротромбоза у разных категорий больных, что делает целесообразным его широкое внедрение в клиническую практику. Дальнейшая разработка эффективных методов антитромбоцитарной терапии предполагает оценку комбинаций антитромботических средств, влияющих на различные механизмы активации тромбоцитов и способных вызвать синергический эффект. Можно надеяться, что внедрение результатов крупных клинических исследований, основанных на принципах доказательной медицины, в практическую деятельность врача позволит влиять на течение и исход заболевания у больных с высоким риском цереброваскулярных осложнений, обеспечит предупреждение их развития и приведет к увеличению продолжительности жизни.
