Введение
Коллагеновые волокна – основной компонент большинства видов соединительной ткани, а коллаген – наиболее распространенный белок в организме человека. Коллагеновые белки составляют не менее 25% общей массы белков организма [1]. На данный момент выделено 28 типов коллагена, объединенных в суперсемейство коллагеновых белков благодаря присутствию в их макромолекуле протяженных трехспиральных («коллагеновых») доменов [2, 3]. Каждая молекула коллагена включает 3-α-цепи. Всего в организме человека синтезируется более 40 различных α-цепей, каждая из которых кодируется отдельным геном, различные комбинации которых экспрессируются в разных тканях [1–5].
Суперсемейство коллагеновых белков в зависимости от их макромолекул, структуры, формирующихся из них надмолекулярных образований, свойств и функций, подразделяются на два семейства: волокнообразующие (фибриллярные) и не образующие волокна (нефибриллярные коллагены) [4]. Семейство фибриллярных коллагенов включает 5 типов: коллагены 1-го, 2-го, 3-го, 5-го и 11-го типов, нефибриллярные – остальные 23 типа.
В коллагене 1-го типа значительно выше содержание оксипролина, лизина, оксилизина и отрицательно заряженных аминокислот [3, 6].
Цель исследования: охарактеризовать современное понимание роли полиморфизма генов коллагена в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Методы
Поиск статей проводился в поисковых системах PubMed, Google Scholar в период с февраля по май 2022 г. Ключевые слова для поиска: полиморфизм, коллаген, сосудистые заболевания, однонуклеотидный полиморфизм (SNP). Всего найдено 64 полнотекстовые публикации после исключения дублирующих работ и несоответствующих целям исследования, к использованию в работе принято 37 источников, одобренных всеми соавторами.
Коллаген структур сердечно-сосудистой системы и его физиологическая роль
Наиболее распространенные типы коллагена, обеспечивающие эластичность и жесткость ткани при регулярной механической нагрузке, – I и III, содержание которых в межклеточном веществе тканей сердечно-сосудистой системы находится в пределах 86 и 11% соответственно [6, 7].
В норме подтипы коллагена в тканях сердца распределяются следующим образом: коллаген 1-го типа – 55%, 3-го – 15–40%, 4-го типа – менее 5%. Распределение подтипов коллагена в эндотелии артерий: 1-й – 70%, 2-й – 25%, 5-й – 1–2%. Коллаген 1-го типа определяет жесткость ткани из-за большего диаметра волокон [6, 8].
В последнее время большое внимание уделяется изучению жесткости сосудистой стенки как одного из важнейших механизмов развития кардиоваскулярной патологии. Субстратной основой изменений стенки сосудов являются врожденные или приобретенные изменения различных структур соединительной ткани: волокон, коллоида межклеточного вещества, эндотелия, микроциркуляторного русла и капилляров, которые часто встречаются у лиц с признаками дисплазии соединительной ткани [6, 9].
Показатели жесткости артерий – независимые предикторы неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза (коронарных событий, нарушений мозгового кровообращения, общей и сердечно-сосудистой смертности) как при отдельных нозологиях, так и в общей популяции [9, 10]. Повышенная жесткость артерий является более значимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений, чем возраст, гипертрофия левого желудочка, повышенный холестерин и глюкоза [11].
Показатель жесткости зависит от строения сосудистой стенки артерий и обусловленных последним ее механических свойств (эластичности, растяжимости, жесткости), основанных на взаимодействии клеточных и внеклеточных элементов. Внеклеточными элементами являются компоненты экстрацеллюлярного матрикса (эластические, коллагеновые волокна, гликозаминогликаны). Клеточные элементы представлены гладкомышечными, эндотелиальными, иммунными клетками. Основными структурными элементами, придающими эластические свойства артериям, являются коллагеновые, эластические волокна и гладкомышечные клетки. Гладкомышечные клетки соединены друг с другом эластическими и коллагеновыми волокнами через десмин и фибронектин, которые влияют и на эластические свойства артерий [12].
Обмен коллагена в сердечно-сосудистой системе
Основными клетками, синтезирующими коллаген, являются фибробласты, гладкомышечные клетки и эндотелиоциты [12, 13].
Процесс биосинтеза коллагена включает несколько стадий, протекающих контртрансляционно и посттрансляционно:
1 – сборка полипептидных про-альфа-цепей на полирибосомах эндоплазматической сети.
2 – гидроксилирование остатков пролина и лизина с участием кислорода, ионов Fe2+, аскорбиновой кислоты и α-кетоглутарата под действием пролил-4-гидроксилазы и лизил-5-гидроксилазы; гликозилирование – ферментативное присоединение глюкозы и галактозы к остаткам гидроксилизина, протекающее в эндоплазматическом ретикулуме;
3 – отделение полипептидных цепей от рибосом и связывание трех цепей в единую спираль, ее стабилизация с образованием водородных и дисульфидных связей – синтез молекулы проколлагена, содержащего аминотерминальные и карбокситерминальные пропептиды;
4 – секреция проколлагена во внеклеточный матрикс;
5 – отщепление концевых фрагментов молекул с участием проколлагенпептидаз и образование тропоколлагена [12, 13].
Сначала из тропоколлагена формируются надмолекулярные структуры – протофибриллы, содержащие 4–5 молекул, далее формирующие микрофибриллы посредством агрегации. С участием протеогликанов происходит интеграция микрофибрилл в фибриллу. При этом протеогликаны адсорбируются на поверхности коллагеновых фибрилл и образуют комплекс, составляющий их оболочку. Затем фибриллы связываются в функциональные комплексы в виде волокон, представляющих собой надмолекулярные коллагеновые агрегаты, обладающие высокой прочностью [14, 15].
Кроме тропоколлагеновой составляющей волокна коллагена также содержат гликозаминогликаны (в большей степени хондроитинсульфаты), гликопротеины и неколлагеновые белки. Сформированные внеклеточно фибриллы и волокна в дальнейшем формируют межмолекулярные связи, стабилизирующие морфологическую структуру. Построение коллагеновых волокон определяет структуру и механические свойства различных типов соединительной ткани [14, 16].
Деградация коллагена проходит в две стадии; на первой происходит фрагментирование волокон и фибрилл коллагена под действием ферментов. Полностью гидроксилированный и гликозилированный коллаген устойчив к действию большей части протеаз. Только коллагеназы, которые относятся к группе матриксных металлопротеиназ (ММП), способны к деполимеризации этого белка.
В настоящее время известны четыре представителя этого семейства:
1. Интерстициальная коллагеназа, или коллагеназа 1-го типа (ММР-1),
2. Коллагеназа нейтрофилов (ММР-8),
3. Коллагеназа-3 (ММР-13),
4. Коллагеназа-4 (ММР-18) [8].
В тканях регуляцию интенсивности катаболических процессов обеспечивают специфические ингибиторы этих ферментов (тканевые ингибиторы ММП – ТИММП) [18].
На второй стадии фрагменты коллагеновых структур фагоцитируются макрофагами и фиброкластами и в лизисомах расщепляются до коротких пептидов и аминокислот. Аминокислоты и пептиды могут подвергаться дальнейшему катаболизму, а могут высвобождаться во внеклеточную среду, где становятся сигналом для активизации синтеза коллагена [18, 19].
Полиморфизм генов коллагена
Один из самых распространенных полиморфизмов коллагена, который приводит к развитию заболеваний в сердечно-сосудистой системе, – полиморфизм гена COL1A1 (17q21.31 – q22) [19–21].
Ген исследуется для выявления нарушений в структуре коллагена. Коллаген I типа — это спираль из трех цепей: двух цепей α1 и одной цепи α2. Ген COL1A1 кодирует цепь α1.
В случае полиморфных замен в некодирующей области гена продукция цепи α1 превышает продукцию α2, что приводит к нарушению сборки коллагена и уменьшению его количества. Снижение количества волокон коллагена способствует уменьшению эластичности артерий, предшествует изменениям артериального давления, которые могут быть опосредованы изменениями состава матрикса сосудистой стенки [18, 22]. Коллагена типа 1A играет важную роль в формировании эластических свойств крупных сосудов. Полиморфизм гена COL1A1 встречается в сайте распознавания фактора транскрипции Sp1 и может изменять связывание Sp1 и аллель-специфическую транскрипцию у гетерозигот GT: установлена ассоциация аллеля T гена COL1A1 и сниженной эластичности артерий у здоровых молодых людей [23].
Увеличение артериальной жесткости является фактором кардиоваскулярного риска у практически здоровых лиц, пожилых людей, пациентов с сахарным диабетом, конечной стадией почечной недостаточности. Артериальная жесткость является предиктором смертности больных артериальной гипертензией (АГ) [19]. Увеличение жесткости аорты является независимым предшественником диастолической дисфункции у пациентов с АГ, а также может ограничивать толерантность к физической нагрузке при дилатационной кардиомиопатии [23]. Повышенная артериальная жесткость связана с дисфункцией эндотелия и снижением биодоступности оксида азота, повышением активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к усилению синтеза ангиотензина II и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Следствием нарушения функции эндотелия может быть не только снижение продукции NO, но и его ускоренная деградация и ремоделирование сосудов [24, 25].
Препараты, увеличивающие образование NO, например небиволол, позволяют уменьшать жесткость крупных артерий, снижать центральное АД, а также оказывают благоприятное воздействие на упруго-эластические свойства артерий, что в свою очередь может приводить к снижению сердечно-сосудистого риска [26].
Тканевые эффекты ингибиторов АПФ заключаются в восстановлении функции эндотелия, подавлении пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, нейтрофилов и мононуклеарных клеток, снижении свободнорадикального окисления [27]. Одна из возможностей воздействия на эндотелиальную дисфункцию связана с восстановлением метаболизма брадикинина [28].
Однонуклеотидные полиморфизмы rs2621215 в промоторных регионах генов 7q22.1 могут значимо влиять на уровень экспрессии, тем самым формируя наличие предрасположенности к развитию аневризм. Выявлена связь между вариантами COL1A2, повышенным риском развития инсульта и гипертензивного внутримозгового кровоизлияния [29]. Наличие гомотримерного изотипа коллагена I типа (отсутствие α2 [I] коллагена) значительно ослабляет аорту. Это исследование демонстрирует неотъемлемую роль коллагена I типа в биомеханических и функциональных свойствах аорты и может помочь выяснить роль коллагена в развитии аневризматического заболевания или расслоения аорты [30].
Ген COL1A2 кодирует про-α2-цепи коллагена типа I, тройная спираль которого также состоит из двух α1- и одной α2-цепи. Мутации в этом гене связаны с синдромом Элерса–Данло сердечно-клапанного типа. Симптомы, связанные с мутациями в этом гене, однако, менее выражены, чем при мутации в гене цепи α1 коллагена типа I (COL1A1), что отражает другую роль α2-цепей в матриксе [30–32].
Мутации в гене COL3A1 вызывают развитие сосудистого типа синдрома Элерса–Данло, при котором больные часто умирают внезапно из-за разрыва крупных артерий, аневризм сосудов вследствие уменьшения содержания нормального коллагена типа III в стенке сосуда [33–35].
Полиморфизм гена COL3A1 может влиять на прочность и растяжимость коллагеновых волокон и тем самым изменять качество соединительной ткани [36].
Методы диагностики патологии коллагена
Определение наличия мутаций в гене COL1A1 проводят с помощью ПЦР в реальном времени, полиморфизмы генов COL определяют с помощью анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, для чего используют соответствующие двухпраймерные системы.
Рестрикция синтезированных фрагментов ДНК проводится с помощью специфической для каждого полиморфизма эндонуклеазы TaqI (rs731236), ТaaI (Cdx2, rs11568820) и HindIII (rs1800247). Анализ длин рестрикционных продуктов проводится электрофоретическим разделением в 6%-ном полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете при помощи трансиллюминатора [29, 37].
Заключение
Нарушение синтеза коллагена, структуры и механических свойств сосудистой стенки может служить основной причиной сосудистых катастроф и реализовываться независимо от наличия традиционных факторов риска. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для выработки научно обоснованных подходов к снижению риска сосудистых катастроф у лиц с различными видами патологии коллагена.
Вклад авторов. Изможерова Н.В. – идея исследования, поиск и отбор источников, обсуждение результатов, написание статьи, финальное редактирование текста. Попов А.А. – идея исследования, поиск и отбор источников, обсуждение результатов, написание статьи, финальное редактирование текста. Шамбатов М.А. – идея исследования, поиск и отбор источников, обсуждение результатов, написание статьи, финальное редактирование текста. Тарасова Е.М. – поиск и отбор источников, обсуждение результатов, написание статьи. Бахтин В.М. – поиск и отбор источников, обсуждение результатов, написание статьи, финальное редактирование текста. Кадников Л.И. – обсуждение результатов, написание статьи, редактирование текста.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
