Согласно данным последних лет, важную роль в предупреждении самопроизвольных абортов и поддержании беременности на ранних сроках играет прогестерон и его воздействие на рецепторы прогестерона в эндометрии [1].
На ранних сроках гестации прогестерон, продуцируемый желтым телом, играет роль в подготовке эндометрия к имплантации, а позднее в поддержании роста и развития эмбриона.
В связи с этим препараты прогестерона широко используются в терапии невынашивания беременности. На сегодняшний день активно изучается роль прогестерона в поддержании беременности во II и III триместрах [1]. Установлено, что прогестерон оказывает влияние не только на миометрий и амниотическую мембрану, но и на состояние шейки матки, контролируя ее созревание [2].
Существует мнение, будто применение препаратов прогестерона и его аналогов является одним из перспективных методов сохранения беременности у женщин, имеющих как гормональные, так и иммунологические проблемы невынашивания [1]. Физиологические эффекты гестагенов заключаются в секреторной трансформации эндометрия, торможении вызванной эстрогенами пролиферации слизистой оболочки матки и подготовке ее к имплантации бластоцисты, обеспечении «покоя» эндометрию посредством понижения его чувствительности
к окситоцину. Биологические эффекты прогестерона также весьма многообразны. При беременности – это торможение продукции фолликулостимулирующего гормона, блокирующего рост новых «уже ненужных» фолликулов; усиление васкуляризации, пролиферации и секреторной деятельности желез эндометрия; ингибирование опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения тканей; задержка в организме натрия и воды; снижение в I триместре порога возбудимости мышечных волокон, что способствует вынашиванию беременности; торможение (во II и III триместре сократительной деятельности матки) и т.д. [3].
Существуют три пути введения препаратов прогестерона в организм: пероральный, интравагинальный, внутримышечный. Пероральное применение прогестерона гарантирует высокую комплаентность у пациенток, но ограничивается различием концентрации в плазме крови в зависимости индивидуальных различий функционирования желудочно-кишечного тракта. При пероральном приеме, однако, возможно возникновение побочных явлений, таких как тошнота, головная боль, сонливость. При интравагинальном применении прогестерона в матке достигается более высокая его концентрация, что позволяет получать ожидаемый эффект при минимальном системном воздействии. Однако при интравагинальном введении концентрация прогестерона в крови ниже, чем при пероральном применении. При внутримышечном введении препарата достигается его оптимальная концентрация в плазме крови по сравнению с пероральным и интравагинальным введением, однако побочными эффектами данного способа применения являются локальный дискомфорт и возникающие абсцессы на месте введения, что ограничивает его использование [4].
Прогестагены подразделяются на синтетические и микронизированные. Микронизированный прогестерон (Утрожестан) был разработан в 1980-е гг. с целью улучшить характеристики препаратов прогестерона. Утрожестан ─ препарат, изготовленный из растительного сырья, а молекула прогестерона в нем идентична натуральному. Микронизация активного вещества обеспечила его лучшую растворимость в воде и абсорбцию в кишечнике благодаря упаковке в желатиновую капсулу масляной суспензии. Высокая эффективность интравагинального применения микронизированного прогестерона при угрожающем самопроизвольном аборте была доказана в многочисленных исследованиях [5–7]. Высокая биодоступность прогестерона в составе Утрожестана достигнута благодаря использованию оригинальной технологии микронизации и использованию липофильного растворителя прогестерона − арахисового масла с соевым лецитином. Полупериод нахождения прогестерона в крови во второй (медленной) фазе выведения равен 16–18 часам и не зависит от дозы. Кроме того, хроматографический анализ показал повышение содержания естественных метаболитов прогестерона в плазме, среди которых преобладали прегнандиол, прегнанолон, 17α-гидроксипрогестерон, 20α-дигидропрогестерон. Последний сам имеет достаточно высокую прогестиновую активность, что пролонгирует гормональные эффекты введенного прогестерона. Максимальная концентрация препарата в крови сохраняется в течение 2−6 часов. Основным метаболитом прогестерона при интравагинальном применении является прегнандиол. Важно отметить, что при разных путях введения микронизированного прогестерона особенности его метаболизма могут обусловливать некоторое различие его эффектов. Так, образующиеся при пероральном приеме метаболиты 5α- и 5β-прегнанолон взаимодействуют с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и обусловливают развитие гипнотического, анксиолитического и противосудорожного эффектов, в связи с чем данный способ введения препарата запрещен к применению. В то же время при вагинальном применении уровни прегнанолонов подвергаются минимальным изменениям, и эти эффекты выражены не будут [7].
В 1950 г. был получен дидрогестерон (Дюфастон) – стереоизомер прогестерона (ретропрогестерон). Молекула прогестерона – почти полностью «плоская», в то время как молекула ретропрогестерона (Дюфастон) изогнута за счет изменения положения метиловой группы на атоме углерода 10 из β-положения в α-положение, и водорода на атоме углерода С9 из положения α в положение β. Также существует дополнительная двойная связь между атомами углерода С6 и С7. В результате метаболизма образуется фармакологически активный метаболит, обладающий исключительно прогестагенной активностью. Биодоступность дидрогестерона ─ 28% (биодоступность эстрогенов составляет около 10%). Концентрация препарата в плазме крови линейно зависит от принятой дозы в диапазоне от 5 до 20 мг. Равновесная концентрация достигается через три дня приема препарата. Все три фармакологически активных метаболита дидрогестерона имеют ретростероидную структуру и сходный профиль с дидрогестероном. Основной метаболит дидрогестерона — 20-дигидродидрогестерон обладает более высокой, чем прогестерон (в 20 раз), прогестагенной активностью, что позволяет существенно снижать используемую для лечения пациенток дозу препарата и избегать значительной стероидной нагрузки на печень.
В процессе метаболизма дидрогестерон не подвергается ароматизации, в связи с чем у него отсутствуют эстрогенные свойства и не происходит гидроксилирование, что обусловливает отсутствие андрогенных свойств. Биологические эффекты на клеточном уровне опосредованы внутриклеточными стероидными рецепторами. Способность того или иного прогестина связываться с прогестероновым рецептором сильно различается у разных соединений, что влияет на биологический эффект, оказываемый этим прогестином [8].
Дидрогестерон (Дюфастон®) среди всех гестагенов обладает самой высокой селективностью в отношении прогестероновых рецепторов, что повышает эффективность препарата, особенно для пациенток, имеющих на момент проведения лечения сниженную чувствительность к этим рецепторам. Высокая селективность дидрогестерона (тропен исключительно к рецепторам прогестерона) обеспечивает хороший профиль безопасности препарата. Отсутствие связи у дидрогестерона (Дюфастон®) с андрогеновыми, глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами обусловливает отсутствие у этого препарата группы нежелательных реакций, ограничивающих применение других препаратов прогестерона у женщин [9]. Установлено, что Дюфастон модулирует иммунный ответ беременной женщины от отторжения плода к его защите путем обеспечения достаточной активации прогестероновых рецепторов и последующей индукцией
прогестерон-индуцируемого блокирующего фактора (PIBF). PIBF представляет собой протеин массой 35 килодальтон, продуцируемый CD56-клетками и мононуклеарами периферической крови после активации рецепторов к прогестерону. PIBF в свою очередь определяет снижение активности аллоиммунных реакций, в т.ч. подавление естественных киллеров, и обеспечение иммунного ответа по типу превалирования Т-хелперов 2-го типа. Таким образом, назначение Дюфастона в дозе 20 мг в сутки на ранних этапах гестации оказывает иммуномодулирующее воздействие и предотвращает реакции отторжения эмбриона [10]. Пациентки с привычным невынашиванием беременности представляют собой группу риска по развитию фетоплацентарной недостаточности, гипотрофии плода, хронической внутриутробной гипоксии плода. В связи с этим с ранних сроков беременности целесообразно помимо патогенетической и симптоматической терапии проводить комплекс мер, направленных на профилактику плацентарной недостаточности, а также оценку функционирования фетоплацентарного комплекса [11].
Сравнительные исследования по оценке эффективности терапии самопроизвольного аборта микронизированным прогестероном и дидрогестероном не выявили значимых различий, однако применение более высоких доз микронизированного прогестерона повышает риск развития внутрипеченочного холестаза [10]. Доказана более высокая эффективность препаратов дидрогестерона по сравнению с препаратами микронизированного прогестерона у женщин с выявленной клинически и с помощью ультразвукового исследования ретрохориальной гематомой. Установлено, что применение дидрогестерона имеет исключительное значение в профилактике и лечении субхорионического кровотечения. Его механизм действия связан с изменением баланса Т-хелперов 1-го и 2-го типов, увеличением числа рецепторов прогестерона на периферических и децидуальных лимфоцитах (CD56+), а также стимуляцией синтеза прогестерониндуцированного блокирующего фактора, что в целом позволяет изменять иммунологическую регуляцию в пользу T-хелперов 2-го типа. Основанием для этого служит тот факт, что ампутация децидуальных сосудов, приводящая к субхорионическому кровотечению и появлению гематомы, является по сути иммунным механизмом, зависящим от активности T-хелперов 1-го типа. В то же время механизмы, противодействующие внутрисосудистой коагуляции крови в децидуальных сосудах, регулируются активностью T-хелперов 2-го типа. Первичным фактором в патогенезе этого состояния является недостаточность секреции прогестерона желтым телом [12]. Данные исследования Г.К. Садыковой и соавт. (2011) выявили отсутствие тяжелых форм преэклампсии, а также уменьшение числа беременных с отечным синдромом, получавших дидрогестерон в дозировке 30 мг до 14 недели беременности по поводу угрозы прерывания в I триместре, по сравнению с контрольной группой, не получавшей терапию прогестагенами [13]. Результаты последних исследований свидетельствуют об отсутствии влияния дидрогестерона на активацию коагуляционного потенциала гемостаза при беременности. При применении дидрогестерона отмечено снижение риска образования тромбоцитарных агрегатов и иных сосудистых нарушений в системе мать–плацента–плод, лежащих в основе патогенеза гестоза. Гормональная поддержка на ранних сроках беременности не меняет количественный потенциал тромбоцитов и не влияет на показатель «время свертывания крови» [14].
Установлено, что применение прогестерона на ранних сроках беременности ассоциируется с более низким риском развития поздних осложнений беременности, таких как преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода.
В то же время существуют исследования, проведенные в III триместре беременности, доказывающие отсутствие достоверных различий в значении артериального давления у женщин, получавших прогестерон (дидрогестерон) в I триместре беременности, по сравнению с контрольной группой. Своевременная коррекция с помощью дидрогестерона прогестерондефицитных состояний в течение гестации позволяет предупреждать задержку внутриутробного развития плода, улучшать постнатальную адаптацию и снижать частоту возникновения гипоксически-ишемических нарушений центральной нервной системы у новорожденных.
Дидрогестерон применяется при лечении бесплодия с целью поддержки лютеиновой фазы, а также при угрозе самопроизвольного выкидыша. Использование дидрогестерона позволяет поддерживать многоплодную беременность и беременность при первичной гипофункции гипофиза, что свидетельствует о высокой степени надежности создаваемого им гормонального фона [8]. Широкое применение дидрогестерон нашел в программах экстракорпорального оплодотворения. Препарат увеличивает степень имплантации и коэффициент рождаемости на единицу перенесенных эмбрионов, превосходя по этому показателю практически все известные лекарственные средства, и поэтому входит в стандартные протоколы экстракорпорального оплодотворения большинства стран.
В заключение следует отметить, что своевременная патогенетически обоснованная терапия невынашивания беременности и применение препаратов прогестерона позволяют значительно снижать риск угрозы прерывания беременности и проводить эффективную профилактику ее поздних осложнений.
