Роль тадалафила и силденафила в снижении риска сердечно-сосудистых исходов
Силденафил и тадалафил – это селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) для лечения эректильной дисфункции (ЭД), обладающие сосудорасширяющими свойствами, реализующимися через оксид азота (NO) и циклический гуанозинмонофосфат по влиянию на расслабление гладких мышц. Ингибиторы ФДЭ-5 одобрены для лечения ЭД, но только тадалафил одобрен при симптомах нижних мочевых путей (СНМП) вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Установлена значимость связи между ЭД, СНМП и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). В связи с экспрессией ФДЭ-5 в сердечно-сосудистой системе потенциальные механизмы ингибиторов ФДЭ-5 включают улучшение эндотелиальной функции, вазодилатацию с небольшим снижением артериального давления и постнагрузки, прямое защитное действие на миокард, а также противовоспалительное и антиагрегантное действия, что обосновывает благоприятные эффекты ингибиторов ФДЭ-5 при ССЗ. В экспериментальных моделях ингибиторы ФДЭ-5 уменьшали реперфузионное ишемическое повреждение миокарда и риск возникновения аритмии, что подтверждает их кардиопротекторное действие. В ранних клинических исследованиях изучалось влияние ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, и было показано снижение частоты развития инфаркта миокарда и смертности. В недавних крупных когортных исследованиях изучались отдаленные результаты воздействия ингибиторов ФДЭ-5 на риск развития ССЗ и сердечно-сосудистых событий. В двух исследованиях показано значимое снижение риска MACE на фоне терапии тадалафилом на 19% (относительный риск – ОР=0,81) и риска МАСЕ/венозных тромбоэмолий на 41% (ОР=0,59). В новом исследовании применение силденафила и тадалафила приводило к снижению риска смертности на 34 и 44% (ОР=0,76 и ОР=0,66), а также к достоверному снижению риска инфаркта миокарда, инсульта, венозных тромбоэмболий и даже деменции у пациентов с ЭД и СНМП, причем тадалафил имел преимущество перед силденафилом. По результатам мета-анализа 16 исследований ингибиторы ФДЭ-5 снижали риск MACE на 22% (ОР=0,78) и риск общей смертности на 30% (ОР=0,70).Леонова М.В.
Таким образом, получены новые данные по ингибиторам ФДЭ-5, подтверждающие не только безопасность со стороны сердечно-сосудистой системы, но и показывающие наличие важных кардиопротекторных свойств.
Ключевые слова
ингибиторы ФДЭ-5
силденафил
тадалафил
сердечно-сосудистые заболевания
кардиопротекция
Список литературы
1. Padma-Nathan H. Efficacy and tolerability of tadalafil, a novel phosphodiesterase 5 inhibitor, in treatment of erectile dysfunction. Am J Cardiol. 2003;92(9A):19–25. https://dx.doi.org/10.1016/s0002-9149(03)00828-2
2. Uckert S., Küthe A., Stief C.G., Jonas U. Phosphodiesterase isoenzymes as pharmacological targets in the treatment of male erectile dysfunction. W J Urol. 2001;19(1):14–22. https://dx.doi.org/10.1007/pl00007090
3. Curran M., Keating G. Tadalafil. Drugs. 2003;63(20):2203–12. https://dx.doi.org/10.2165/00003495-200363200-00004
4. Setter S.M., Iltz J.L., Fincham J.E., et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for erectile dysfunction. Ann Pharmacother. 2005;39(7–8):1286–95. https://dx.doi.org/10.1345/aph.1E487
5. Andersson K.E. PDE5 inhibitors – pharmacology and clinical applications 20 years after sildenafil discovery. Br J Pharmacol. 2018;175(13):2554–65. https://dx.doi.org/10.1111/bph.14205
6. Solomon H., Man J.W., Jackson G. Erectile dysfunction and the cardiovascular patient: endothelial dysfunction is the common denominator. Heart. 2003;89(3):251–3. https://dx.doi.org/10.1136/heart.89.3.251
7. Jackson G. Erectile dysfunction and cardiovascular disease. Arab J Urol. 2013;11(3):212–6. https://dx.doi.org/10.1016/j.aju.2013.03.003
8. Dong J.Y., Zhang Y.H., Qin L.Q. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Coll Cardiol. 2011;58(13):1378–85. https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2011.06.024
9. Vlachopoulos C.V., Terentes-Printzios D.G., Ioakeimidis N.K., et al. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(1):99–109. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.112.966903
10. Russo G.I., Castelli T., Privitera S., et al. Increase of Framingham cardiovascular disease risk score is associated with severity of lower urinary tract symptoms. BJU Int. 2015;116(5):791–6. https://dx.doi.org/10.1111/bju.13053
11. Lee B., Lee S.W., Kang H.R., et al. Relationship between lower urinary tract symptoms and cardiovascular risk scores including Framingham risk score and ACC/AHA risk score. Neurourol Urodyn. 2018;37(1):426-33. https://dx.doi.org/10.1002/nau.23320
12. Stasch J.P., Pacher P., Evgenov O.V. Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation. 2011;123(20):2263–73. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.981738
13. Smolenski A. Novel roles of cAMP/cGMP-dependent signaling in platelets. J Thromb Haemost. 2012;10(2):167–76. https://dx.doi.org/10.1111/j.1538-7836.2011.04576.x
14. Rondina M.T., Weyrich A.S. Targeting phosphodiesterases in anti-platelet therapy. HandbExp. Pharmacol. 2012;(210):225–38. https://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-29423-5_9
15. Bajraktari G., Burhenne J., Bugert P., et al. Cyclic guanosine monophosphate modulates accumulation of phosphodiesterase 5 inhibitors in human platelets. Biochem Pharmacol. 2017;145:54–63. https://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2017.08.026
16. Kim G.E., Kass D.A. Cardiac Phosphodiesterases and Their Modulation for Treating Heart Disease. Handb Exp Pharmacol. 2017;243:249–69. https://dx.doi.org/10.1007/164_2016_82
17. Blum A. Treating heart failure with sildenafil. Congest. Heart Fail. 2009;15(4):181–5. https://dx.doi.org/10.1111/j.1751-7133.2008.00026.x
18. Ravipati G., McClung J.A., Aronow W.S., et al. Type 5 phosphodiesterase inhibitors in the treatment of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Cardiol Rev. 2007;15(2):76–86. https://dx.doi.org/10.1097/01.crd.0000233904.77128.49
19. Hutchings D.C., Anderson S.G., Caldwell J.L., Trafford A.W. Phosphodiesterase-5 inhibitors and the heart: compound cardioprotection? Heart. 2018;104(15):1244–50. https://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2017-312865
20. Anderson S.G., Hutchings D.C., Woodward M., et al. Phosphodiesterase type-5 inhibitor use in type 2 diabetes is associated with a reduction in all-cause mortality. Heart. 2016;102(21):1750–6. https://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2015-309223
21. Giannetta E., Feola T., Gianfrilli D., et al. Is chronic inhibition of phosphodiesterase type 5 cardioprotective and safe? A meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Med. 2014;12:185. https://dx.doi.org/10.1186/s12916-014-0185-3
22. Andersson D.P., Trolle Lagerros Y., Grotta A., et al. Association between treatment for erectile dysfunction and death or cardiovascular outcomes after myocardial infarction. Heart. 2017;103(16):1264–70. https://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2016-310746
23. Vestergaard N., Søgaard P., Torp-Pedersen C., Aasbjerg K. Relationship between treatment of erectile dysfunction and future risk of cardiovascular disease: a nationwide cohort study. Eur J Prev Cardiol. 2017;24(14):1498–505. https://dx.doi.org/10.1177/2047487317718082
24. Kloner R.A., Stanek E., Desai K., et al. The association of tadalafil exposure with lower rates of major adverse cardiovascular events and mortality in a general population of men with erectile dysfunction. Clin Cardiol. 2024;47(2):e24234. https://dx.doi.org/10.1002/clc.24234
25. Goberdhan S., Blachman-Braun R., Nackeeran S., et al. Is tadalafil associated with decreased risk of major adverse cardiac events or venous thromboembolism in men with lower urinary tract symptoms? World J Urol. 2022;40(7):1799–803. https://dx.doi.org/10.1007/s00345-022-04005-3
26. Jehle D.V.K., Sunesra R., Uddin H., et al. Benefits of tadalafil and sildenafil on mortality, cardiovascular disease, and dementia. Am J.Med. 2024:S0002-9343(24)00705-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2024.10.039
27. El-Bakly W., Wagdy O., Sobhy A., et al. The efficacy and underlying mechanism of phosphodiesterase- 5 inhibitors in preventing cognitive impairment and Alzheimer pathology: a systematic review of animal studies. Behav Brain Res. 2019;372:112004. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2019.112004
28. Choi J.B., Cho K.J., Kim J.C., et al. The effect of daily low dose tadalafil on cerebral perfusion and cognition in patients with erectile dysfunction and mild cognitive impairment. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2019;17(3):432–7. https://dx.doi.org/10.9758/cpn.2019.17.3.432
29. Urios A., Ordono F., Garcia-Garcia R., et al. Tadalafil treatment improves inflammation, cognitive function, and mismatch negativity of patients with low urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Sci. Rep. 2019;9(1):17119. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-019-53136-y
30. Pauls M.M.H., Binnie L.R., Benjamin P., et al. The PASTIS trial: testing tadalafil for possible use in vascular cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2022;18(12):2393–402. https://dx.doi.org/10.1002/alz.12559
31. Hainsworth A.H., Arancio O., Elahi F.M., et al. PDE5 inhibitor drugs for use in dementia. Alzheimers Dement (N.Y.). 2023;9(3):e12412. https://dx.doi.org/10.1002/trc2.12412
32. Soulaidopoulos S., Terentes-Printzios D., Ioakeimidis N., et al. Long-term effects of phosphodiesterase-5 inhibitors on cardiovascular outcomes and death: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2024;10(5):403–12. https://dx.doi.org/10.1093/ehjcvp/pvae029
33. Zhang J., Li X., Yang B., et al. Alpha-blockers with or without phosphodiesterase type 5 inhibitor for treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. World J Urol. 2019;37(1):143–53. https://dx.doi.org/10.1007/s00345-018-2370-z
34. Yan H., Zong H., Cui Y., et al. The efficacy of PDE5 inhibitors alone or in combination with alpha-blockers for the treatment of erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med. 2014;11(6):1539–45. https://dx.doi.org/10.1111/jsm.12499
35. Tan P., Liu L., Wei S., et al. The effect of oral phosphodiesterase-5 inhibitors on sperm parameters: a meta-analysis and systematic review. Urology. 2017;105:54–61. https://dx.doi.org/10.1016/j.urology.2017.02.032
36. Kloner R.A., Burnett A.L., Miner M., et al. Princeton IV consensus guidelines: PDE5 inhibitors and cardiac health. J Sex Med. 2024;21(2):90–116. https://dx.doi.org/10.1093/jsxmed/qdad163
Об авторах / Для корреспонденции
Марина Васильевна Леонова, д.м.н., профессор, член-корр. РАЕН, член Межрегиональной общественной организации Ассоциации клинических фармакологов (Московское отделение), Москва, Россия; anti23@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8228-1114, eLibrary SPIN: 3281-7884Также по теме
