Клиническое значение и механизмы инсулинорезистентности
Инсулинорезистентность (ИР) рассматривается современной медицинской наукой как физиологический дефект, вносящий ключевой вклад в развитие сахарного диабета (СД) типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний [2, 4, 13]. Считается, что ИР существует у подавляющего большинства больных СД типа 2 и, сочетаясь с неадекватной секрецией инсулина бета-клетками поджелудочной железы, ведет к повышению уровня глюкозы в крови – основному проявлению СД. ИР характеризуется снижением чувствительности периферических тканей к инсулину. На чувствительность инсулинзависимых тканей (мышечной и жировой) к инсулину влияют различные факторы: возраст, избыточная масса тела, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, низкая физическая активность [1].
Довольно долго ИР компенсируется за счет усиленной секреции инсулина и повышения его концентрации в крови. При этом показатели углеводного обмена остаются в пределах нормы [6]. Однако по мере нарастания ИР увеличивается нагрузка на бета-клетки, что приводит к постепенному уменьшению их способности вырабатывать инсулин. Вначале страдает функция быстрой секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку, что характерно для нарушенной толерантности к глюкозе. При снижении секреторной способности бета-клеток до 50 % от их исходно нормальных возможностей и сохраняющейся ИР нарушенная толерантность к глюкозе переходит в явный СД типа 2.
ИР не только предшествует клинической манифестации СД типа 2, но и во многом определяет его течение [4]. Несмотря на то что физические упражнения и соблюдение диеты могут в некоторых случаях отсрочить начало заболевания, большинство пациентов нуждается в лекарственной терапии. Существовавшие до недавнего времени подходы к лечению СД типа 2 не вполне удовлетворяли врачей. Применяемые пероральные гипогликемические препараты – производные сульфонилмочевины и даже метформин – “не справляются” с такими осложнениями ИР, как гипергликемия, дислипидемия, нарушения свертывания крови и гипертония. По сути, каждое из осложнений требует отдельного лекарственного препарата. Таким образом, поиск лекарственных средств, способных устранять причины ИР и восстанавливать чувствительность тканей к инсулину, весьма актуален.
PPAR и механизмы действия тиазолидиндионов
Первым классом препаратов с направленным действием на восстановление чувствительности тканей к инсулину стали тиазолидиндионы [20]. Росиглитазон, которому в первую очередь посвящена настоящая статья, относится именно к классу тиазолидиндионов. Увеличивая чувствительность тканей к инсулину, он позволяет контролировать уровень глюкозы в крови. Известно, что росиглитазон, как и другие тиазолидиндионы, действует в организме путем активации особой разновидности рецепторов – так называемых PPAR (от английского словосочетания Peroxisome Proliferator-Аctivated Receptors – рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Приходится мириться с этим крайне неуклюжим обозначением, поскольку оно уже прочно заняло свое место в научной медицинской литературе.
Кто же он – “пролифератор пероксисом”? История возникновения этого термина весьма непроста. Пероксисомы – широкораспространенные внутриклеточные органеллы, с помощью которых клетка избавляется от токсических веществ. Пероксисомы имеют однослойную мембрану, отграничивающую их внутреннее содержимое от цитозоля. Мембрана содержит белки, в т. ч. и отвечающие за пролиферацию пероксисом. Пролифераторы пероксисом действуют через PPAR, впервые обнаруженные в клеточных ядрах лягушек. В настоящее время установлено, что функции PPAR значительно шире пролиферации пероксисом. Они активно контролируют обмен углеводов, жиров и белков в клетке, а также процессы клеточной дифференцировки, являясь факторами транскрипции (считывания информации, заложенной в генах).
Первые PPAR (PPARальфа) обнаружены при поиске молекулярной мишени для группы веществ, названных “пролифераторами пероксисом”, поскольку у мышей они увеличивали количество пероксисом в ткани печени. Эти вещества никакого отношения к инсулиновой чувствительности не имели и относились к классу фибратов, из которого впоследствии вышли препараты для коррекции липидного обмена (такие как гемфиброзил). Когда же обнаружилось, что PPAR участвуют в ключевых процессах обмена веществ, взаимодействующие с ними лиганды стали называть “PPAR-лигандами”. К наиболее известным PPAR-лигандам относятся тиазолидиндионы, избирательно взаимодействующие уже с другим типом PPAR-рецепторов – PPARгамма [17].
Таким образом, PPAR относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию генов клетки в ответ на связывание с лигандом. Эндогенными лигандами для PPAR являются, например, различные жирные кислоты. К настоящему времени охарактеризованы три типа PPAR, которые обозначаются как PPARальфа, PPARбета (в США их называют PPARd) и PPARгамма. При связывании со специфическим лигандом PPAR изменяют свою конформацию, что позволяет включить один или несколько белков-коактиваторов. Лиганды различаются по способности взаимодействовать с коактиваторами. Этим и объясняются различия в наблюдаемых биологических эффектах при воздействии на PPAR разных лигандов [20].
PPARальфа присутствуют в печени, сердце, мышцах, а также в сосудистой стенке. Как уже отмечалось выше, эти рецепторы активируются фибратами, такими как фенофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил. Их активация усиливает окисление жирных кислот, они контролируют экспрессию многих генов, отвечающих за концентрации в крови липопротеидов, им присущ противовоспалительный эффект. Агонисты PPARальфа предотвращают или замедляют развитие атеросклероза.
PPARбета обнаруживаются главным образом в коже, мозге, жировой ткани. У животных с врожденным отсутствием PPARбета выявляются дефекты именно в этих тканях (замедленное заживление ран, снижение миелинизации нервных волокон). PPARгамма обнаружены у человека в основных тканях-мишенях для инсулина, таких как жировая ткань, скелетные мышцы и печень, а также в бета-клетках островков Лангерганса, в клетках эндотелия и макрофагах.
В 1990-х гг. установлено, что тиазолидиндионы являются агонистами PPARгамма. В 1997 г. первый препарат этой группы, троглитазон, разрешен в США для лечения больных СД типа 2. Однако уже в марте 2000 г. он был отозван с рынка в связи с выявленной гепатотоксичностью. Сегодня на мировом фармацевтическом рынке властвуют почти с равным успехом два представителя класса тиазолидиндионов – росиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., в России – в 2004 г.
Считаем необходимым остановиться на механизмах действия тиазолидиндионов, поскольку верный алгоритм использования росиглитазона в работе врача можно сформулировать только на основе знаний о молекулярной биологии развития СД и действия этих препаратов. Это позволит врачу осознанно применять тиазолидиндионы в своей работе, индивидуализировать схему лечения больного, назначать тиазолидиндионы, в частности росиглитазон, в оптимальном режиме, использовать их на ранних стадиях СД, к чему, собственно, и призывает современная диабетология.
Тиазолидиндионы, по данным клинических исследований, существенно уменьшают в крови концентрацию глюкозы как натощак, так и после еды; одновременно снижается уровень свободных жирных кислот. Во многих клинических работах показано, что прием тиазолидиндионов также снижает уровень инсулина в крови [10]. Иными словами, “антидиабетическое” действие этих препаратов осуществляется при снижении (!) содержания инсулина в крови, т. е. на самом деле росиглитазон повышает чувствительность мышечных и жировых клеток к инсулину (“сенсибилизирует” периферические ткани). Это уникальное фармакологическое свойство позволяет характеризовать тиазолидиндионы как инсулиновые сенсибилизаторы. Иногда в отечественной литературе встречается термин “инсулиновый сенситайзер” (прямая калька с английского – “sensitizer”); его использование позволяет отграничить описываемый эффект росиглитазона (и других тиазолидиндионов) от классических представлений о сенсибилизации, давно известных в иммунологии и аллергологии. Более того, помимо увеличения чувствительности тканей к инсулину тиазолидиндионы стимулируют и секрецию инсулина
бета-клетками. Этот эффект остается значимым даже после корректировки полученных клинических данных с учетом сенсибилизации к инсулину.
Казалось бы, тиазолидиндионы являются панацеей для больных СД с ИР. Однако в данном случае не обошлось без парадокса – их длительное применение у больных СД способствует увеличению и без того немалой массы тела. Обнадеживает лишь то, что это связано с нарастанием массы подкожно-жировой клетчатки, а не “плохого” висцерального жира. Ведь считается, что именно висцеральные жировые депо влияют на выраженность ИР и сердечно-сосудистых осложнений [4].
Тиазолидиндионы и гепатотоксичность
Первым препаратом из класса тиазолидиндионов, как уже указывалось выше, был троглитазон, поступивший в аптеки США в 1997 г. Однако уже в первые два года его использования в США было выявлено более 500 случаев гепатотоксичности, в т. ч. 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившихся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов). Из-за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон был отозван с фармацевтического рынка в 2000 г.
Понятно, что с учетом такой предыстории препараты второго поколения тиазолидиндионов, в частности росиглитазон, подвергли тщательной проверке с точки зрения их влияния на функции печени. Контролируемые клинические испытания (более 5000 участников) показали, что уровень АЛТ в крови повысился лишь у 0,3 % пациентов, получавших росиглитазон, против 0,6 % больных, получавших плацебо. В постмаркетинговых исследованиях росиглитазона (более миллиона участников), проводившихся в течение 2 лет после его регистрации, не было выявлено никаких признаков повышенного риска поражения печени. Более того, росиглитазон способен улучшать некоторые показатели деятельности печени. Например, недавние экспериментальные исследования продемонстрировали, что росиглитазон замедляет развитие фиброза печени у крыс путем снижения активации звездчатых клеток и синтеза ими коллагена. Доказано, что этот гепатопротективный эффект опосредован стимуляцией PPARгамма [9]. Эти открытия вызвали интерес к использованию росиглитазона при некоторых заболеваниях печени, например неалкогольном стеатогепатите, который относят к печеночным проявлениям ИР и метаболического синдрома. В настоящее время отсутствует специфическое лечение этого заболевания, которое привлекает все большее внимание гепатологов как причина цирроза печени.
Первые небольшие исследования вселяют надежду на возможность успешного использования тиазолидиндионов в лечении неалкогольного стеатогепатита [15]. В открытом исследовании росиглитазона (4 мг 2 раза в день в течение года) участвовали 30 больных неалкогольным стеатогепатитом. На фоне лечения почти у всех пациентов улучшились биохимические маркеры заболевания (снизились уровни АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и
g-глутаматтранспептидазы). Гистологическое изучение биоптатов печени у 22 пациентов показало уменьшение выраженности стеатоза у 13 больных и снижение степени фиброза у 8. Сходные положительные результаты получены и при применении при этом заболевании другого тиазолидиндиона – пиоглитазона. Эти данные лишний раз свидетельствуют об отсутствии у росиглитазона гепатотоксичности при применении даже у больных с компрометированной печенью.
Росиглитазон: основные характеристики и клиническое применение
Препарат росиглитазон наиболее известен под торговым наименованием “Авандия”. Он выпускается в виде таблеток по 2, 4, и 8 мг. В России росиглитазону уже посвящено несколько очень информативных публикаций с яркой клинической направленностью [1, 3].
Этот препарат, как и другие тиазолидиндионы, является пероральным антидиабетическим средством, действующим главным образом путем увеличения чувствительности к инсулину. Кроме того, росиглитазон снижает концентрацию в крови инсулина и подавляет глюконеогенез в печени. Он является высокоселективным агонистом PPARгамма. Активация PPARгамма росиглитазоном регулирует транскрипцию инсулинчувствительных генов, участвующих в контроле продукции, транспорта и утилизации глюкозы. Помимо этого PPARгамма-чувствительные гены играют важную роль в регуляции обмена жирных кислот.
После приема однократной дозы росиглитазона пик концентрации в крови достигается через час. Биодоступность приближается к 99 %. Период его полувыведения составляет 3–4 часа и не зависит от дозы.
В клинических исследованиях лечение росиглитазоном приводило к улучшению контроля над уровнем гликемии, измеряемой по концентрации глюкозы в крови натощак, и уменьшению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), при этом параллельно снижались концентрация инсулина, С-пептида и уровень глюкозы после пищевой нагрузки. Максимальная доза росиглитазона, рекомендуемая для клинического использования, – 8 мг. Специальные исследования по зависимости эффекта от дозы не выявили дополнительных преимуществ увеличения суточной дозы до 12 мг.
Комбинированный прием росиглитазона с метформином, препаратами сульфонилмочевины или инсулином существенно уменьшал гипергликемию по сравнению с монотерапией этими лекарственными средствами.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях эффективность монотерапии росиглитазоном изучалась у больных СД типа 2 с неадекватным контролем уровня гликемии (средний уровень глюкозы натощак – 228 мг %, средний уровень HbA1c – 8,9 %). Лечение росиглитазоном в течение 26 недель статистически значимо снижало уровень глюкозы и гликированного гемоглобина по сравнению с исходными величинами и по отношению к плацебо [14] (табл. 1).
В отношении снижения уровня глюкозы прием суточной дозы росиглитазона за два раза оказался эффективнее однократного приема.
В контролируемых исследованиях по сравнению эффективности монотерапии метформином с комбинированной терапией метформин + росиглитазон участвовали 670 больных СД типа 2. Как следует из табл. 2, добавление к метформину росиглитазона существенно улучшало контроль над гликемией [8].
Получены аналогичные результаты и в исследованиях по сравнению монотерапии препаратами сульфонилмочевины и комбинации росиглитазон + препараты сульфонилмочевины. Последняя существенно улучшала контроль над гликемией [19].
Комбинированное лечение (росиглитазон + метформин, росиглитазон + препараты сульфонилмочевины) можно назначать в качестве первичной терапии у больных с впервые выявленным СД типа 2 [3], особенно при высоком уровне гликированного гемоглобина (HbA1c > 9 %). Добавление росиглитазона к терапии препаратами сульфонилмочевины существенно повышает долю больных, достигших целевых значений HbA1c (< 7 %). Рекомендуемая начальная доза росиглитазона – 4 мг/сут. Если эффективность недостаточна, через 6–8 недель лечения дозу можно увеличить до 8 мг/сут. При добавлении росиглитазона к терапии метформином и/или препаратами сульфонилмочевины его начальная доза также составляет 4 мг/сут с возможным увеличением через 68 недель до максимальной – 8 мг/сут. Доза метформина или препаратов сульфонилмочевины не изменяется. Как правило, росиглитазон достаточно принимать раз в день, что повышает приверженность больных лечению. Тем не менее при необходимости суточная доза препарата может быть распределена на два приема. Важно, что росиглитазон при монотерапии или в комбинации с метформином не вызывает гипогликемических реакций.
В целом росиглитазон хорошо переносится больными. В ряде случаев на фоне его применения могут развиваться отеки, поэтому больным хронической сердечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью.
В последнее время в мире появляются первые комбинированные препараты, включающие росиглитазон. Так, в мае 2006 г. в США зарегистрирован препарат Авандомет, заявленный как лекарство 1-го ряда лечения СД типа 2 в дополнение к диете и физической нагрузке. В одной таблетке препарата содержится 2 мг росиглитазона и 500 мг метформина. Вначале назначают по 1 таблетке в день с последующим титрованием дозы (вплоть до 4 таблеток в день) для достижения адекватного контроля гликемии.
Тиазолидиндионы благоприятно воздействуют на функцию эндотелия, нарушение которой рассматривается как ключевой фактор развития атеросклероза. В частности, эти препараты способны регулировать экспрессию эндотелина – мощного вазоконстриктора, способствующего развитию многих осложнений СД. Как известно, маркером нарушения функций эндотелия является микроальбуминурия. В одном из исследований [7] росиглитазон снижал микроальбуминурию на 54 % и устранял экскрецию альбумина с мочой у 40 % больных СД после года терапии.
Росиглитазон может уменьшать кардиоваскулярные риски посредством повышения чувствительности к инсулину, снижение которой описано как независимый фактор риска развития коронарной болезни сердца и цереброваскулярной болезни. ИР является также фактором риска развития АГ, который у больных СД в 2 раза выше, чем у людей без него [1]. Терапия росиглитазоном способствует снижению артериального давления (АД), хотя клинические выводы по результатам этих ограниченных исследований делать пока рано. В группе из 24 пациентов без СД в результате приема росиглитазона (8 мг/сут) в течение 16 недель систолическое АД снизилось всего на 5 мм рт. ст. (с 131 ± 3 до 126 ± 3), диастолическое – на 7 мм рт. ст. (с 80 ± 2 до 73 ± 2). В то же время группе 52 больных с СД прием 4–8 мг/сут розиглитазона в течение 6 месяцев привел к снижению систолического АД на 20 мм рт. ст., диастолического – на 13 мм рт. ст. Таким образом, росиглитазон не только демонстрирует антигипертензивное действие у больных СД, но и обладает определенным гипотензивным потенциалом у пациентов без СД [12].
Сведения в отношении факторов кардиоваскулярного риска получены в основном в виде суррогатных точек при оценке влияния росиглитазона на основные параметры СД [12]. Результаты целенаправленных исследований, дизайн которых предполагает использование конечных точек, еще только ожидаются. Так, продолжается большое исследование RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes) (около 4000 больных СД типа 2), в котором проводится прямая оценка способности росиглитазона в комбинации с метформином или препаратами сульфонилмочевины снижать риск кардиоваскулярных событий. Исследование предполагается закончить в 2009 г.
Абсолютно новые показания для клинического использования росиглитазона начинают формироваться в неврологии. Убедительно доказано, что в мозге инсулин вырабатывается специализированными нервными клетками и оказывает нейропротективное действие путем связывания со специфическими инсулиновыми рецепторами на нейронах. При болезни Альцгеймера, уже на ее ранних стадиях, синтез инсулина в мозге снижается, одновременно падает и плотность инсулиновых рецепторов. С прогрессированием патологического процесса эти изменения нарастают, в результате чего развивается дегенерация нейронов, клинически проявляющаяся развернутой картиной болезни Альцгеймера. Это позволило Steen Е. и соавт. (2005) [18] охарактеризовать болезнь Альцгеймера как СД типа 3, который является самостоятельным заболеванием. Отличаясь от СД типов 1 и 2, он имеет с ними общие патогенетические механизмы в виде ИР и инсулиновой недостаточности.
Это открытие подталкивает к поиску новых подходов лечения болезни Альцгеймера, среди которых свое место может найти и росиглитазон, повышающий чувствительность клеток к инсулину. В его пользу говорит тот факт, что другой представитель класса тиазолидиндионов, пиоглитазон, уже продемонстрировал свою эффективность при болезни Альцгеймера в пилотном исследовании, проведенном в США. Результаты его применения у 25 больных, свидетельствующие о замедлении прогрессирования заболевания, доложены в июле 2006 г. на авторитетной международной конференции (ICAD-2006, Мадрид). Следует ожидать проявления сходной активности при болезни Альцгеймера и со стороны росиглитазона. А пока вышеприведенные данные вызвали нешуточный энтузиазм у невропатологов и послужили основанием для начала масштабных клинических испытаний по этим показаниям.
Перспективы использования росиглитазона в России
Теперь коротко о некоторых фармакоэкономических показателях, имеющих отношение к спектру использования и доступности росиглитазона. Даже поверхностный взгляд на мировой рынок тиазолидиндионов подчеркивает необычайную аномальность российского рынка этих продуктов.
В США, где населения условно вдвое больше, чем в России, выявленная заболеваемость СД за счет ранней обращаемости и лучшей диагностики в 5 раз выше. Отметим, что истинная частота СД в России и США вряд ли может различаться более чем в 2 раза – скорее всего, измеряется сопоставимыми величинами. Таким образом, в сегодняшних статистических реалиях российские врачи должны были бы выписывать тиазолидиндионы всего в 10 раз реже, чем в США. В 2004 г. продажи пиоглитазона и росиглитазона в США составили 1,8 и 1,5 млрд долл. соответственно. В 2005 г. американские врачи выписали пациентам около 10 млн рецептов на каждый из этих препаратов, кстати, количество рецептов на росиглитазон в 2005 г. впервые превысило таковое на пиоглитазон.
Совершенно иная картина сложилась в России, где продажи росиглитазона (Авандии) в 2005 г. составили всего 0,5 млн долл. США. Аналогичный объем продаж зарегистрирован в I полугодии этого года, а всего по итогам 2006 г. он, по прогнозам, существенно превысит 1 млн долл. Итак, на сегодня продажи росиглитазона в США и России различаются приблизительно на три порядка. Считается, что фармацевтический рынок России составляет около 1 % мирового и 2 % рынка лекарственных препаратов США (с продажами около половины мирового рынка). При этих весьма ориентировочных подсчетах продажи тиазолидиндионов в России должны были бы быть на уровне 30 млн долл. США и уж никак не меньше 10 млн. С учетом этих цифр и указанных выше рыночных тенденций в ближайшие годы в России следует ожидать десятикратного увеличения количества выписываемых рецептов и продаж тиазолидиндионов, в частности росиглитазона. Конечно, это требует надлежащего информирования об этих препаратах как медицинской общественности, так и пациентов.
Пока широкое применение росиглитазона сдерживается высокой стоимостью оригинального препарата, хотя он заметно дешевле пиоглитазона. Есть надежда, что проблема ценовой доступности для населения постепенно решится широким внедрением генериковых версий росиглитазона, первой из которых на российском фармрынке стал препарат Роглит® (“Гедеон Рихтер”), который в несколько раз дешевле Авандии. Отметим, что росиглитазон недавно внесен в Перечень лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи (так называемый Перечень ДЛО). Это может существенно расширить сферу его применения в практической эндокринологии.
Надеемся, эта публикация внесет свой вклад в дальнейшее распространение и более широкое применение росиглитазона – чрезвычайно перспективного препарата для лечения СД типа 2, в т. ч. на ранних стадиях заболевания. Имеющиеся на сегодня данные убедительно свидетельствуют о том, что использование росиглитазона не только позволяет обеспечивать более адекватный контроль уровня гликемии, но и может, очевидно, способствовать эффективной профилактике кардиоваскулярных осложнений СД.
