С начала 1990-х гг. общая схема фармакотерапии бронхиальной астмы (БА) не претерпела существенных изменений и складывалась из параллельного назначения препарата с противовоспалительной активностью (как правило, ингаляционного глюкокортикостероида — ГКС) для постоянного приема и бета2-адреномиметика (бета2-АМ) короткого действия для купирования отдельных симптомов заболевания. Подобная концепция “двух ингаляторов” позволяет эффективно воздействовать на разные проявления заболевания.
С появлением длительно действующих бета2-АМ появилась возможность “усилить” базисную терапию за счет присоединения к ингаляционным ГКС препаратов с выраженной и продолжительной бронхолитической активностью. Базисная терапия БА комбинацией ГКС с длительно действующими бета2-АМ оказалась существенно эффективнее, чем применение этих средств по отдельности [1, 2].
Однако даже сочетанное использование противоастматических средств с различными механизмами действия не позволяет врачам решить проблему базисной терапии БА. Хотя комбинированная терапия и обеспечивает более высокий уровень контроля над заболеванием, больные, получающие такое лечение, не могут быть полностью защищены от обострений БА. В то же время именно на терапию обострений приходится наиболее значительная доля расходов по лечению БА (в нашей стране – 47 % общих затрат [3]), кроме того, частые обострения являются важным фактором прогрессирования заболевания и инвалидизации больных БА [4]. Экстраполяция данных рандомизированных клинических исследований показывает, что даже при использовании максимально возможных доз ГКС и бета2-АМ длительного действия примерно у трети больных в течение года возможно развитие обострений БА [5].
Анализ нескольких сот обострений, зарегистрированных в ходе исследования FACET [6], и данных исследования INSPIRE позволяют заключить, что промежуток времени между моментом усиления симптомов БА и временем развернутой симптоматики обострения БА в среднем составляет 5,1 суток (рис. 1). На практике такой промежуток времени, как правило, оказывается недостаточным для того, чтобы увеличить объем лечения и предотвратить развитие обострения. Кроме того, клинические исследования показали, что эффективно предотвратить обострение возможно лишь при четырехкратном увеличении дозы ГКС в первые дни после начала обострения [7].
Первой попыткой использовать “окно возможностей” для предотвращения обострений БА стали исследования т. н. гибкого дозирования Симбикорта (будесонид/формотерол). В ходе этих исследований больных обучали регулировать суточную дозу Симбикорта исходя из симптомов заболевания за последние два дня. Сегодня мы располагаем результатами 8 рандомизированных исследований гибкого дозирования, в которых приняли участие около 20 тыс. больных [8–12].
В одном из таких исследований [12] у пациентов с умеренным и тяжелым течением БА, получавших Симбикорт в режиме гибкого дозирования, обострения отмечались на 40 % реже (р = 0,018), чем при приеме Серетида (флутиказон/салметерол). При этом больные, рандомизированные в группу для гибкого дозирования Симбикорта, получали суммарную дозу ингаляционных ГКС на 15 % меньше, чем пациенты, принимавшие Серетид в фиксированной дозе. Аналогичные результаты были получены в большинстве исследований гибкого дозирования.
Однако применять на практике “гибкое дозирование” может лишь часть больных БА, которые способны надежно усвоить и четко выполнять рекомендации, определяющие выбор дозы препарата. Кроме того, от больных требуется ежедневное фиксирование проявлений заболевания, а врачи должны уделять много времени обучению и контролю над действиями своих пациентов.
Сделать потенциально эффективное гибкое дозирование Симбикорта удобным и интуитивно понятным для больного позволяет новая концепция SMART (Symbicort Maintenance and Reliever Therapy). В основе SMART лежит ключевое свойство обострений БА – повышение потребности в ингаляциях бета2-адреностимуляторов уже в первые часы от начала обострения.
Исследование INSPIRE показало, что больные при ухудшении состояния увеличивают потребление короткодействующих бета2-АМ в 4 раза по сравнению с исходным, а потребление ингаляционных ГКС – только в 2 раза. На этом основана концепция SMART – заменить ингаляции короткодействующего бета2-АМ ингаляциями Симбикорта.
Таким образом, при ухудшении состояния больные:
- получают дополнительные дозы ингаляционного ГКС, чтобы возместить возникший дефицит его противовоспалительного действия;
- получают дополнительные дозы ГКС уже в первые часы от начала обострения, т. к. потребность в дополнительных ингаляциях – самый ранний объективный симптом обострения;
- используют Симбикорт в оптимальной дозе, соответствующей состоянию больного, тем самым удается избегать использования избыточных доз ингаляционных ГКС.
В проведенных клинических исследованиях Симбикорт назначался в режиме SMART следующим образом:
- больные получали базисную терапию Симбикортом 160/4,5 мкг – по одной ингаляции утром и вечером;
- наряду с этим в случае появления затруднения дыхания, приступов кашля и/или других симптомов заболевания больным рекомендовано применять дополнительные ингаляции Симбикорта – 160/4,5 мкг.
Общее число ингаляций (включая таковые для базисной терапии) не должно было превышать 12 вдохов в день.
В настоящее время выполнено 6 крупных международных рандомизированных клинических исследований, посвященных использованию Симбикорта для поддерживающей терапии и в качестве средства для купирования симптомов БА (табл. 1). В этих исследованиях приняли участие 14 219 больных БА.
Исследования, построенные на концепции SMART, охватывают весьма широкий круг больных. В них участвовали пациенты с БА любой тяжести – от легкой персистирующей до тяжелой. При этом в исследования включали больных с достаточно тяжелым течением заболевания: ОФВ1 — 40–50 % от должного и суточная потребность в бета2-адреностимуляторах до 10 доз в сутки. В большинстве исследований участвовали как взрослые, так и подростки в возрасте от 12 лет, а также пожилые больные до 80 лет. С одной стороны, в исследования SMART не включали пациентов, принимавших ГКС внутрь, а также больных, которые ранее не получали ингаляционные ГКС. С другой стороны, участники исследований получали до включения ингаляционные ГКС в очень широком диапазоне доз – от 200 до 1600 мкг/сут.
Исследования STEAM, STAY и STEP показали, что использование SMART более эффективно предотвращает обострения БА, чем применение ингаляционных ГКС в фиксированной дозе (рис. 2). При этом в группах сравнения больные получали базисную терапию ГКС в дозах в 2–4 раза более высоких по сравнению с базисной дозой Симбикорта в группе SMART.
По сравнению с альтернативными вариантами базисной терапии у каждых 100 больных в год использование SMART позволяло дополнительно предотвращать от 16 до 27 (в зависимости от тяжести течения БА и характера альтернативной терапии) тяжелых обострений БА (табл. 2). Одновременно по сравнению с приемом ГКС и Симбикорта в фиксированной дозе у больных, применявших SMART, отмечалось статистически достоверное:
- сокращение числа дней с признаками легкого обострения (ухудшения течения) БА;
- снижение потребности в ингаляциях для купирования симптомов БА;
- увеличение числа ночей без пробуждений из-за симптомов БА (табл. 3);
- улучшение показателей спирометрии.
Примечательно, что преимущества SMART в отношении профилактики обострений БА сохранялись даже у больных с тяжелым течением заболевания. Кроме того, эффективность SMART сохранялась во всех возрастных группах от 12 до 80 лет. Больные, использовавшие SMART, получали более низкие дозы ингаляционных и системных ГКС (табл. 4).
В целом исследования SMART показали, что этот метод дозирования Симбикорта (по сравнению с терапией ГКС и комбинированным ингалятором в постоянной дозе) надежно обеспечивает:
- Џ более высокие показатели спирометрии;
- Џ снижение риска первого обострения БА;
- Џ снижение числа обострений БА за год;
- Џ снижение риска всех разновидностей обострений;
- Џ меньшую выраженность симптомов БА;
- Џ снижение потребности в дополнительных ингаляциях для купирования симптомов БА.
Кроме того, при использовании SMART кумулятивная доза ГКС оказалась ниже, чем при терапии фиксированными дозами будесонида и флутиказона/салметерола (см. ниже). Более низкой оказалась и общая доза ГКС для приема внутрь по поводу обострений БА.
Исследования COSMOS [17], в котором приняли участие 2143 больных, и COMPASS [18] показали, что назначение Симбикорта в режиме SMART более надежно предотвращает обострения БА, чем прием препарата Серетид в постоянной дозе. Например, в исследовании COSMOS больные, которым был назначен SMART, в среднем использовали ГКС на 13 % менее интенсивно, но при этом риск первого обострения БА в этой группе оказался на 25 % ниже, чем при лечении Серетидом (p = 0,01) (рис. 3). Более того, снижение риска обострений при использовании SMART отмечалось уже с первых дней исследования. В группе, получавшей терапию SMART, cнижение риска тяжелого обострения, требующего неотложной медицинской помощи или госпитализации, составило 30 %.
Применение SMART по сравнению с терапией Серетидом в фиксированной дозе позволило снизить общее число обострений БА за период исследования на 22 %, таким образом, величина NNT для предотвращения одного дополнительного случая обострения составила 14. У больных, получавших SMART, было на 34 % меньше дней приема ГКС внутрь и на 37 % меньше дней госпитализации по поводу обострений БА.
Непосредственную информацию о безопасности Симбикорта в режиме SMART предоставляют результаты уже процитированных выше исследований. Можно констатировать, что частота отдельных нежелательных явлений, отмечавшихся при применении SMART, практически не отличалась от таковой при терапии различными дозами будесонида и Симбикортом в фиксированной дозе. По сравнению с терапией Серетидом в фиксированной дозе назначение SMART также не сопровождалась увеличением риска нежелательных явлений.
Новая (2006) редакция GINA впервые упоминает SMART в качестве альтернативы традиционному подходу в фармакотерапии БА. При этом эксперты GINA считают, что эффективность и безопасность SMART доказаны достаточно убедительно, и это позволило присвоить рекомендациям по использованию SMART высший уровень доказательности.
В новой редакции GINA эксперты делают следующий вывод: “При использовании по потребности будесонида/формотерола оба компонента вносят свой вклад в повышение защиты от тяжелых обострений у пациентов, получающих поддерживающую комбинированную терапию, а также обеспечивают улучшение контроля астмы при относительно низких дозах препаратов” (GINA, 2006. С. 31).
Эксперты GINA считают, что режим SMART должен использоваться в том случае, когда для достижения контроля над БА применения только ингаляционных ГКС недостаточно: “Если выбран комбинированный ингалятор, содержащий формотерол и будесонид, он может применяться как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов. Показано, что такой подход к лечению приводит к уменьшению обострений и улучшению контроля астмы у взрослых и подростков при относительно низких дозах препаратов (уровень доказательности А). Насколько такой подход может быть осуществлен с помощью других комбинаций препаратов для контроля заболевания и купирования симптомов, требует дальнейшего исследования” (GINA, 2006. С. 60).
В конце 2006 г. SMART был официально одобрен для использования в клинической практике в странах Евросоюза, а в начале 2007 г. получено одобрение Росздравнадзора на его применение в нашей стране.
Таким образом, мы имеем достаточные доказательства того, что SMART на сегодняшний день является наиболее эффективным методом предупреждения обострений БА и достижения контроля над заболеванием. Внедрение SMART в клиническую практику в нашей стране представляется интересной задачей, выполнение которой обещает существенное увеличение качества медицинской помощи больным БА.
