FDA (Food and Drug Administ-ration) 1 июля 2013 г. присвоило серелаксину статус ускоренного рассмотрения. Такой статус получают препараты с принципиально новым механизмом действия, способные совершать революционный прорыв в лечении какого-либо заболевания. В случае серелаксина речь идет об острой сердечной недостаточности (ОСН) – состоянии, являющемся самой частой причиной госпитализации пожилых пациентов во всем мире [1–4]. В Европе и США по поводу острой декомпенсации сердечной недостаточности (СН) ежегодно госпитализируются более 1 млн больных [1, 2], однако оптимальная фармакотерапия при этом состоянии остается неизвестной и практически не меняется на протяжении 30 лет [3]. Смертность и частота повторных госпитализаций за последние десятилетия также практически не изменились [2, 5].
За последние 25 лет в разных странах было зарегистрировано несколько препаратов лечения ОСН. К ним относятся милринон, впервые разрешенный к медицинскому применению в США в 1988 г., несиритид, одобренный FDA в 2001 г., а также левосимендан, впервые зарегистрированный в Швеции в 2000 г. [6]. Однако надежды, связанные с этими препаратами, полностью не оправдались.
Милринон, подобно другим инотропным препаратам для внутривенного введения, повышает потребность миокарда в кислороде, обладает проаритмогенным действием и ассоциируется с повышенной летальностью, особенно для пациентов с гипотонией и нарушением перфузии тканей [7]. Согласно результатам исследования OPTIME-CHF (n = 949], он вызывал ухудшение исходов по сравнению с плацебо у больных СН ишемической этиологии [8].
Левосимендан в плацебо-контро-лируемых исследованиях REVIVE I и II (общее число пациентов – 700) приводил к быстрому улучшению клинического состояния пациентов с остро развившейся декомпенсацией СН, однако его применение сопровождалось повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений (желудочковой и предсердной аритмий, симптоматической гипотензии), головной боли, а также смертности в раннем периоде [9]. В исследовании SURVIVE (n = 664) добавление левосимендана к стандартной терапии приводило к снижению числа летальных исходов по сравнению с добутамином, особенно в первые 2 недели лечения, однако через 180 дней достоверных различий по показателю смертности между группами сравнения не наблюдалось [10]. Применение левосимендана было сопряжено с более высокой частотой фибрилляции предсердий, гипокалиемии и головной боли.
Несиритид, согласно результатам ретроспективного анализа данных клинических исследований, может ухудшать функцию почек у пациентов с исходно низким артериальным давлением (АД), приводя к повышению смертности [11]. В большом (n = 7141) пострегистрационном плацебо-контролируемом исследовании несиритида ASCEND-HF не удалось продемонстрировать благоприятное влияние препарата на смертность или частоту регоспитализаций по поводу СН в течение 30 дней [12]. Улучшение одышки, отмеченное пациентами через 6 и 24 часа, несколько чаще встречалось в группе несиритида, но не достигало статистической значимости. Нисеритид не ухудшал функцию почек, но ассоциировался с повышенной частотой гипотензии. На основании полученных результатов авторы не рекомендовали его рутинное применение пациентам с острой декомпенсацией хронической СН.
Новые надежды на улучшение исходов у этих больных связаны с применением серелаксина – рекомбинантного аналога человеческого релаксина-2.
Физиологические эффекты и механизм действия релаксина-2
Релаксин-2 представляет собой полипептидный гормон, принадлежащий к пептидам семейства инсулина [13]. Он вырабатывается в организме лиц обоего пола: у мужчин в предстательной железе, у женщин – преимущественно в желтом теле яичников, а также в молочных железах.
В период беременности концентрации релаксина-2 существенно увеличиваются, возможно за счет его продукции плацентой, хорионом и децидуальной оболочкой. Уровни релаксина во время беременности существенно различаются у разных видов млекопитающих, у человека они максимальные в I триместре, в связи с чем его рассматривают как гормон, регулирующий адаптацию организма к беременности [13]. В частности, он вызывает увеличение сердечного выброса, снижение системного и легочного сосудистого сопротивления и улучшение кровотока в почках [14–16]. При этом принципиальным отличием релаксина от других вазоактивных пептидов является его селективность в отношении суженных сосудов и снижение повышенного, но не нормального АД [17]. Подобные эффекты полезны и больным СН.
Механизм действия релаксина комплексный и включает продукцию оксида азота, угнетение эндотелина, угнетение ангиотензина II, продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), продукцию матричных металлопротеиназ и др. [18]. Считают, что сердечно-сосудистые эффекты, включая действие на почечную гемодинамику, осуществляются преимущественно посредством оксида азота и эндотелиновых рецепторов В [19, 20]. Другие потенциальные медиаторы сосудорасширяющего эффекта релаксина – натрийуретический пептид, вырабатывающийся в сердце, и VEGF, продуцируемый в миометрии [21–23]. За последние годы показано, что релаксин вырабатывается во многих других тканях млекопитающих и действует как пара- или аутокринный фактор, оказывающий различные физиологические эффекты [13]. Релаксиновые рецепторы широко распространены в организме. Они найдены в головном мозге, сердце, сосудах, молочной железе, легких, коже, почках, печени, кишечнике, костях и половых органах (матке, яичниках, яичках) млекопитающих [13]. Возможно, что экзогенный релаксин, вводимый с терапевтической целью, может вызывать гемодинамические изменения и за счет непосредственного влияния на рецепторы, расположенные в сосудах [18].
Многочисленные механизмы действия, реализуемые через различные сигнальные системы и приводящие к краткосрочному и длительному действию на гемодинамику, обусловили интерес исследователей к релаксину в качестве препарата лечения ОСН.
Клинические исследования серелаксина
Первое открытое одноцентровое исследование серелаксина, целью которого стало определение безопасности препарата и подбор эффективных доз, было проведено в Германии [24]. В исследовании участвовали 16 пациентов с компенсированной застойной СН (классы II–III по NYHA) вследствие ишемической болезни сердца, гипертонической болезни или дилатационной кардиомиопатии с фракцией выброса левого желудочка < 35 %, давлением заклинивания легочных капилляров ≥ 16 мм рт. ст. и сердечным индексом ≤ 2,5 л/мин/м2. Рекомбинантный релаксин вводили внутривенно в течение 24 часов в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут. Введение релаксина приводило к улучшению ряда гемодинамических показателей. В дозах 10–100 мкг/кг/сут он оказывал более выраженный эффект на давление в правом предсердии и легочной артерии, давление заклинивания легочных капилляров, а также N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида, в то время как при применении доз 240–960 мкг/кг/кг наблюдалась тенденция к более сильному эффекту на сердечный индекс. Системное сосудистое сопротивление снижалось при применении любых доз, частота сердечных сокращений и АД не изменялись. Во время инфузии препарата отмечалось снижение уровней креатинина, мочевой кислоты и мозгового натрийуретического пептида предположительно вследствие улучшения почечного кровотока. Поскольку у пациентов, получавших дозу 960 мкг/кг/сут, на 9-й день после прекращения введения релаксина наблюдалось транзиторное, клинически незначимое повышение уровней креатинина и натрийуретического пептида выше исходного уровня, эта доза была признана максимально переносимой для внутривенного введения больным СН.
Определение оптимальной дозы серелаксина проводилось в международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Pre-RELAX-AHF, участниками которого были 234 пациента с ОСН, одышкой, признаками застоя при рентгенографии грудной клетки, повышенным уровнем мозгового натрийуретического пептида или N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, легкой или умеренной почечной недостаточностью и систолическим давлением выше 125 мм рт. ст. [25]. Пациенты были рандомизированы в группы плацебо (n = 62) или активного препарата в дозах 10 (n = 40), 30 (n = 43), 100 (n = 39) и 250 (n = 50) мкг/кг/сут, вводимых в течение 48 часов. Внутривенную инфузию начинали в течение 16 часов после госпитализации. Конечными точками в исследовании были одышка, функция почек, клинические исходы и безопасность препарата.
Серелаксин быстро (в течение 6 часов) вызывал существенное уменьшение одышки, которое поддерживалось на протяжении 14 дней. Применение серелаксина также ассоциировалось с улучшением других признаков СН, сокращением числа эпизодов ухудшения СН в период госпитализации, укорочением продолжительности госпитализации, снижением частоты сердечно-сосудистых смертей и повторных госпитализаций в течение 60 дней (2,6 против 17, 2 %, p = 0,053), снижением смертности в течение 180 дней. Все эти эффекты были наиболее выражены при введении препарата в дозе 30 мкг/кг/сут. Одним из наиболее важных результатов исследования Pre-RELAX-AHF была демонстрация особенностей влияния рекомбинатного релаксина на АД. Препарат снижал АД у пациентов с систолическим давлением > 140 мм рт. ст., в то время как его влияние на АД с более низким систолическим давлением не отличалось от такового в группе плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений в группе серелаксина также не отличалась от таковой в группе плацебо. Оптимальной с точки зрения эффективности и безопасности оказалась доза 30 мкг/кг/сут.
Продолжением исследования Pre-RELAX-AHF явилось международное многоцентровое (96 центров в 11 странах) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы RELAX-AHF [6, 26]. Основной целью исследования стала проверка гипотезы, будто добавление серелаксина к стандартной терапии приводит к более выраженному уменьшению одышки по сравнению с применением стандартной терапии в сочетании с плацебо [6].
В исследовании участвовал 1161 пациент, рандомизированный в группы серелаксина или плацебо в соотношении 1 : 1. Критерии включения были аналогичными таковым в исследовании Pre-RELAX-AHF: 48-часовую внутривенную инфузию серелаксина или плацебо начинали в течение 16 часов после госпитализации. Доза препарата в соответствии с результатами исследования Pre-RELAX-AHF составляла 30 мкг/кг/сут.
У пациентов, получавших серелаксин, наблюдались следующие эффекты:
- существенное уменьшение симптомов СН и снижение степени одышки на 20 %;
- снижение 180-дневной смертности;
- сокращение в период госпитализации более чем на 45 % числа эпизодов ухудшения симптомов СН;
- сокращение примерно на 1/2 суток времени пребывания в палате интенсивной терапии;
- сокращение примерно на сутки времени госпитализации;
- улучшение маркеров повреждения сердца, почек и печени и снижение персистирующего застоя в малом круге кровообращения (тропонина Т, креатинина, цистатина С, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, N-терминального промозгового натрийуретического пептида) в первые дни после госпитализации, что ассоциировалось со снижением 180-дневной смертности [6, 24].
Однако применение серелаксина не приводило к улучшению вторичных конечных точек, таких как смертность от сердечно-сосудистых причин, повторная госпитализация или число дней жизни (days alive) в течение 60 дней после выписки из больницы.
Серелаксин хорошо переносился. Профиль побочных эффектов в целом был сопоставимым в группах серелаксина и плацебо. Единственным исключением стало нарушение функции почек, которое в группе серелаксина наблюдалось достоверно реже, чем в группе плацебо.
Авторы исследования пришли к следующему заключению: серелаксин является многообещающим препаратом терапии первой линии ОСН, позволяющим облегчать симптомы и улучшать клинические исходы. Результаты исследования послужили основанием к присвоению серелаксину статуса ускоренного рассмотрения заявки на регистрацию в FDA.
Мнение экспертов
Исследования Pre-RELAX-AHF и RELAX-AHF стали предметом активного обсуждения на ежегодной конференции Американской ассоциации сердца (American Heart Association) в ноябре 2012 г. Мнение экспертов в области кардиологии относительно применения серелаксина при ОСН в целом положительное, но достаточно осторожное в отношении интерпретации данных [25].
Наибольший интерес вызвало снижение 180-дневной смертности под влиянием серелаксина (отношение рисков по результатам двух исследований с участием 1395 пациентов – 0,62; 95 % доверительный интервал – 0,43–0,88; p = 0,0076). Однако эксперты предупреждают, что доказательства снижения смертности не сильные, получены в небольших исследованиях, включавших небольшое число клинических событий, и требуют подтверждения в дальнейших исследованиях. Беспокойство вызывает диссонанс между снижением смертности и отсутствием влияния на частоту повторных госпитализаций по поводу СН. Эксперты напомнили, что снижение риска смерти у больных СН в небольших исследованиях наблюдалось и под влиянием других препаратов, например везаринона, но в более крупных исследованиях с лучшим дизайном были получены прямо противоположные результаты.
Таким образом, место серелаксина в лечении ОСН должны определить дальнейшие исследования.
