Данные многочисленных многоцентровых исследований, в которых изучали современные кардиологические средства, убедительно продемонстрировали эффективность этих лекарственных препаратов в отношении не только заболеваний сердца, но и болезней, традиционно изучаемых другими специалистами. Это касается, в частности, первичной и вторичной профилактики сахарного диабета, а также хронической почечной недостаточности.
По некоторым оценкам, в развитых странах смертность от инсульта стоит на втором месте после коронарной смерти и составляет от 9 до 10 % [1], причем в некоторых странах, таких как Китай или Япония, это заболевание лидирует среди причин смерти. В то же время прогресс в профилактике этого заболевания существенно меньший, чем в отношении инфаркта миокарда.
В настоящей статье представлены доказательства эффективности известного класса кардиологических средств – статинов в отношении предупреждения развития инсультов.
Инсульты и уровень холестерина
Известно, что корреляция между частотой развития инсультов и уровнем холестерина отсутствует. В отличие от острых коронарных эпизодов, причиной абсолютного большинства которых принято считать коронарный атеросклероз, с развитием инсультов атероматоз крупной артерии ассоциируется менее чем в половине случаев. Остальные инсульты являются следствием эмболии при аритмиях, кардиомиопатиях и тромбозах полостей сердца, аномалии мозговых сосудов и т. д.
В ряде исследований было обнаружено, что низкий уровень холестерина может быть фактором риска геморрагических инсультов, хотя в отношении ишемических инсультов небольшая положительная корреляция с уровнем холестерина все же наблюдается [2].
В то же время ни по данным отдельных исследований, ни в результате проведения мета-анализа не удалось выявить снижения числа инсультов под действием “старых” гиполипидемических препаратов. Аналогичные результаты были получены в исследованиях с диетическими вмешательствами, направленными на снижение атерогенных фракций холестерина в крови.
В уникальном исследовании POSCH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias) [3] уровень холестерина снижали путем хирургического создания шунта в тонком кишечнике, что обеспечивало уменьшение площади всасывания липидов. В исследование было включено 838 больных (90,7 % мужчин): 417 в контрольную группу и 421 – в группу хирургического вмешательства. Средний возраст пациентов составил 51 год, средний срок наблюдения – 9,7 лет. Показанием для включения в исследование было наличие в анамнезе одного инфаркта миокарда. Было отмечено достоверное уменьшение частоты развития комбинированной конечной точки – смерти от сердечно-сосудистого заболевания и нефатальный инфаркт миокарда, снизилась и потребность в реваскуляризации. Однако в исследовании не отмечено сколько-нибудь значимое снижение частоты развития инсультов.
Таким образом, складывается впечатление, что простое снижение уровня холестерина не имеет клинического значения в отношении профилактики инсультов.
Статины: влияние на атеросклероз аорты и сонных артерий
Атеросклероз аорты и сонных артерий – один из основных факторов риска ишемического инсульта. В Роттердамское эпидемиологическое исследование были включены 7983 жителя этого города в возрасте старше 55 лет, которым ультразвуковым методом измерили толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) сонной артерии [4]. Средний срок наблюдения составил 2,7 года. За это время в популяции произошло 95 инсультов. Риск развития инсульта нарастал с увеличением ТИМ.
Аналогичные результаты получены и в другом исследовании, проведенном в США [5]. У 5858 лиц старше 65 лет также изучали связь ТИМ общей сонной артерии и частоты развития инсультов. Средний срок наблюдения в этом исследовании составил 6,2 лет, и за это время случилось 284 инсульта. Было показано, что увеличение ТИМ на 0,2 мм ассоциируется с возрастанием риска инсульта на 33–43 %.
Влиянию статинов на поражение сонных артерий посвящено довольно значительное количество исследований. Так, в Monitored Atherosclerosis Regression Study родоначальник статинов – ловастатин (80 мг) снижал ТИМ, тогда как в группе пациентов, получавших гиполипидемическую диету, этот показатель прогрессивно увеличивался. Наблюдение за больными продолжалось от 2 до 4 лет [6].
В другом, более крупном 3-летнем исследовании ACAPS (Asymptomatic Carotid Artery Plaque Study), включавшем 919 больных, влияние ловастатина в дозе 10–40 мг на каротидный атеросклероз изучали в сравнении с варфарином и плацебо на фоне приема аспирина. Регресс атеросклероза в группе ловастатина был отмечен через 12 месяцев наблюдения [7].
Еще один представитель класса статинов – правастатин – также предупреждает развитие каротидного атеросклероза. В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid arteries – II), включавшем 151 больного, на фоне его приема снизилась скорость атеросклеротического поражения сонных артерий [8].
В 2002 г. опубликованы результаты исследования эффективности симвастатина в отношении атеросклеротического поражения сонных артерий и аорты у 21 больного с гиперхолестеринемией. Бляшки регистрировались при помощи магнитно-резонансной томографии. Через 12 месяцев лечения достоверно уменьшились площадь атеросклеротического поражения и толщина сосудистой стенки и увеличился просвет сосуда. Положительное влияние симвастатина сохранялось на протяжении, по крайней мере, 2 лет лечения [9].
Статины и инсульт: данные многоцентровых исследований
Если так называемые старые гиполипидемические лекарства не способны предотвращать инсульты, то при ретроспективном анализе крупных многоцентровых исследований с применением статинов складывается совершенно иная картина. Как оказалось, только эта группа гиполипидемических средств, наряду с коронарными конечными точками, снижает и частоту инсультов.
В знаменитом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в котором впервые была доказана эффективность статинов, под их влиянием отмечалось и достоверное снижение суммарной частоты инсультов (фатальных и нефатальных). При этом в группе больных, получавших симвастатин, произошло 70 инсультов, а в группе плацебо – 98. Частота неэмболических ишемических инсультов и транзиторных нарушений мозгового кровообращения снижалась на 51 и 35 % соответственно [10]. В это плацебо-контролируемое исследование были включены 4444 пациента (мужчины и женщины в возрасте от 35 до 70 лет) с ишемической болезнью сердца (ИБС) и уровнем общего холестерина на фоне гиполипидемической диеты от 5,5 до 8,0 ммоль/л. Доза симвастатина первоначально составляла 20 мг, через 12 недель и 6 месяцев она корректировалась и у части больных увеличивалась до 40 мг. Наблюдение за больными продолжалось в среднем 5,4 лет. Главным результатом исследования стало высокодостоверное снижение общей (на 30 %) и сердечно-сосудистой (на 42 %) смертности.
В исследовании CARE (Cholesterol and Recurrent Events) участвовали 4159 больных в возрасте от 21 года до 75 лет с инфарктом миокарда в анамнезе и уровнем общего холестерина ниже 240 мг/дл. Больных рандомизировали в группы правастатина и плацебо. В исследовании удалось продемонстрировать достоверное снижение под влиянием правастатина коронарной смертности и частоты нефатального инфаркта миокарда на 24 %. Также было отмечено снижение риска развития инсульта на 31 % (р = 0,03), хотя частота фатальных эпизодов нарушения мозгового кровообращения не изменилась. Всего за период исследования произошло 128 инсультов (52 в группе правастатина и 76 в группе плацебо, р = 0,03). При добавлении к инсультам случаев транзиторного нарушения мозгового кровообращения достоверность различия сохранялась: один цереброваскулярный эпизод регистрировался у 92 больных, получавших правастатин, и у 124 – в группе плацебо (р = 0,02). Правастатин эффективно предупреждал цереброваскулярные эпизоды у пациентов старше 60 лет, без артериальной гипертензии и сахарного диабета, с фракцией выброса более 40 % и у больных c нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе. Отмечалась определенная зависимость действия правастатина от исходного уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП): достоверным его эффект был у пациентов с уровнем ЛПНП выше 151 ммоль/л [11].
Мета-анализ 164 коротких, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, 58 рандомизированных исследований риска коронарных событий, 9 когортных и 58 рандомизированных исследований риска инсульта показал, что снижение холестерина ЛПНП на 1,0 ммоль/л приводило к снижению риска всех инсультов на 10 %, а на 1,8 ммоль/л – на 17 % [12].
Обнадеживающие результаты были получены в большом многоцентровом исследовании, точнее в его статиновом фрагменте – ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm). В основной группе, включающей 19 342 больных, изучают различные комбинации атенолола или амлодипина с мочегонными препаратами и ингибиторами АПФ. Исследование антигипертензивных препаратов пока не завершено. Из общего числа пациентов отобрано 10 305 больных, имевших уровень общего холестерина не выше 6,5 ммоль/л. Эти больные были рандомизированы в 2 группы. Первая – 5168 пациентов – получала аторвастатин (10 мг), вторая – 5137 пациентов – плацебо. Эта часть исследования была прекращена досрочно через 3,3 года по этическим соображениям, так как первичная конечная точка (сумма фатальных эпизодов обострения ИБС и нефатальных инфарктов) достоверно чаще встречалась среди больных, получавших плацебо (154 случая против 100 в группе аторвастатина, р = 0,0005). Число эпизодов развития инсультов в группе аторвастатина также оказалась ниже – 81 против 121 (р = 0,024) [13].
Инсульты в исследовании HPS (Heart Protection Study)
Хотя во многих исследованиях получены данные, указывающие, что под действием статинов количество ишемических инсультов может снижаться, общее число таких случаев в проведенных работах было невелико. Дело в том, что эти исследования планировались, прежде всего, для того, чтобы выявить снижение частоты коронарных эпизодов. Важным шагом на пути изучения роли статинов в профилактике цереброваскулярных эпизодов стало исследование HPS. В этом году опубликованы данные специального анализа популяции HPS в отношении развития инсультов [14].
Целью данного исследования было изучение нерешенных вопросов длительного применения симвастатина (Зокор, Merck & Co. Inc) в отношении сердечно-сосудистой и некардиологической смертности больных. Помимо симвастатина оценивали действие антиоксидантных витаминов (витамин Е – 600 мг, витамин С – 250 мг и бета-каротин – 20 мг ежедневно). Особую ценность результатам исследования придает тот факт, что оно было выполнено при финансовой поддержке Совета медицинских научных исследований Великобритании (MCR) и Британского кардиологического фонда (BHF), а спланировано и проведено отделением клинических исследований Оксфордского университета независимо от источников финансирования.
В исследование включали пациентов, имеющих высокий риск смерти от ИБС. При включении в исследование больные должны были иметь в анамнезе:
- инфаркт миокарда, стабильную или нестабильную стенокардию, операцию аортокоронарного шунтирования или коронарной ангиопластики либо другое коронарное заболевание;
- окклюзирующие заболевания некоронарных артерий (в т. ч. инсульт, транзиторную церебральную ишемию, перемежающуюся хромоту, каротидную эндартериоэктомию или другую операцию на артериях), или сахарный диабет (1 и 2 типа), или леченую артериальную гипертензию.
Возраст больных на момент включения в исследование был в пределах от 40 до 80 лет. Важной особенностью HPS являлось то обстоятельство, что нижняя граница уровня общего холестерина сыворотки крови, позволявшая включить пациента в исследование, составляла 3,5 ммоль/л (135 мг/дл). Таким образом, основным показанием для назначения симвастатина был высокий риск сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза, а не уровень холестерина.
На момент начала исследования пациенты, по мнению их врачей, не имели четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов.
Из 63 603 скринированных больных в предрандомизационный период были включены 32 145 человек, а в исследовании участвовали 20 536 пациентов. При включении в HPS 3280 больных имели признаки какого-либо цереброваскулярного заболевания, причем у 1820 их них на этот момент не определялись клинические признаки ИБС. Критериями включения для этой группы пациентов было наличие в анамнезе негеморрагического инсульта без потери трудоспособности (2070 человек, 63 %), транзиторного нарушения мозгового кровообращения (1504, 46 %), каротидной эндартериоэктомии или каротидной ангиопластики (343, 10 %). Средний период от последнего церебрального эпизода составлял 4,3 года. Аспирин принимали 70 % больных с цереброваскулярным заболеванием или ИБС; среди включенных в исследование по другим основаниям аспирин получали лишь 23 % пациентов. Больные с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе были несколько старше остальных участников исследования (65,5 ± 0,14 против 63,7 ± 0,07 года).
В группу леченных симвастатином в дозе 40 мг вошли 10 269 больных, в группу плацебо – 10 267 пациентов, средний срок наблюдения за имевшими цереброваскулярное заболевание в анамнезе составил 4,8 года, для остальных – 5 лет.
Среди больных, рандомизированных в группу симвастатина, в течение исследования принимали статины 85 % пациентов. Из них 80 % получали 40 мг симвастатина в соответствии с протоколом, 3 % – отказались от приема симвастатина, но принимали статины вне протокола, 2 % – принимали как симвастатин, так и другой статин, назначенный лечащим врачом независимо от исследователей. В группе плацебо вне протокола принимали статины 17 % участников. Таким образом, реальное различие между группами симвастатина и плацебо по числу пациентов, лечившихся статинами, составило 67 %. Исходя из этого показателя, можно предположить, что реальные различия в эффективности между симвастатином и плацебо приблизительно на 30 % выше зарегистрированных в исследовании.
В группе симвастатина достоверно снизилась концентрация липидов в крови. В течение периода наблюдения среднее различие между группами симвастатина и плацебо по уровню общего холестерина составляло 1,2 ммоль/л, а по уровню ЛПНП – 1 ммоль/л.
Из 10 269 больных, леченных симвастатином, умерли 1328 (12,9 %), из 10 267 пациентов группы плацебо – 1507 (14,7 %, р = 0,0003). Снижение летальности было достигнуто в основном за счет уменьшения коронарной смертности – 587 против 707 (р = 0,0005) и близкого к достоверному снижения числа смертей от других сосудистых заболеваний (194 против 230, р = 0,07).
В ходе HPS было зарегистрировано значительно большее число инсультов (фатальных и нефатальных), чем в предыдущих исследованиях статинов, 444 – в группе симвастатина и 585 – в группе плацебо (р < 0,0001). Степень снижения риска инсультов не зависела от исходного уровня холестерина, ЛПНП и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Она была приблизительно одинаковой у больных ИБС и пациентов без коронарных нарушений. Кроме того, выраженность снижения риска не зависела от наличия у больных сахарного диабета, артериальной гипертензии и степени ее коррекции, курения, использования аспирина, пола и возраста. Последнее обстоятельство особенно важно, так как в исследовании участвовали 5806 пациентов старше 70 лет, риск развития инсульта у которых заведомо выше, чем у более молодых больных.
В целом в группе плацебо за период наблюдения инсульты были отмечены у 8,2 % больных, тогда как в группе симвастатина только у 5,8 %. Достоверно снизился риск развития не только ишемических, но и так называемых неидентифицированных инсультов, среди которых большее число также, очевидно, составляли ишемические нарушения. При этом, что особенно важно, частота геморрагических инсультов не повысилась.
Прием симвастатина существенно снизил потребность в проведении процедур реваскуляризации как в бассейне коронарных артерий (513 в группе статина против 725 в группе плацебо, р < 0,0001), так и в других сосудистых регионах (450 против 532, р = 0,006). Наполовину эти различия были связаны со снижением потребности в каротидной эндартериоэктомии (42 против 82, р = 0,0003).
Уже в течение первого года наблюдения число инсультов оказалось несколько большим в группе плацебо. В течение второго, третьего и четвертого годов количество инсультов в каждом случае было достоверно меньшим в группе симвастатина. Таким образом, применение симвастатина в течение 5 лет может предотвратить 16 инсультов на 1000 леченых больных.
На фоне приема симвастатина меньшим было и число пациентов, перенесших хотя бы один эпизод преходящего нарушения мозгового кровообращения (204 против 250 в группе плацебо, р = 0,02). Наиболее выраженным указанное различие было среди больных без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе (153 против 203, р = 0,006). Несколько реже на фоне приема симвастатина развивались эпизоды тромбоза артерии сетчатки (9 против 16).
Отдельный анализ в подгруппе больных, уже имевших до включения в исследование цереброваскулярное заболевание, выявил интересную особенность. Если степень снижения риска развития коронарных конечных точек при применении симвастатина была у них идентична таковой у остальных пациентов, то риск инсультов не изменялся (169 против 170 в группе плацебо), притом что у остальных больных он высокодостоверно уменьшился (275 против 415 соответственно).
Был проведен мета-анализ, включавший помимо HPS еще 11 исследований (GREACE, AFCAPS/TexCAPS, Post-CABG, GISSI, WOSCOPS, CARE, SSSS, ASCOT, PROSPER, LIPID, ALLHAT). В общей сложности у 42 532 больных, получавших терапию статинами, был зарегистрирован 1261 эпизод инсульта, а среди 42 507 пациентов, получавших плацебо, – 1544 (3,0 и 3,6 % соответственно, р < 0,0001). Наибольшая доказательная база, по данным этого мета-анализа, имелась для симвастатина.
Возможные механизмы профилактического влияния статинов
Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что статины могут обладать прямым нейропротективным действием. В одном из экспериментов новорожденным крысам после введения симвастатина временно оккюзировали сонную артерию. В последующем, по достижению крысой взрослого возраста, исследовали поведенческие реакции. Контрольным животным вводили соответствующий объем растворителя. Было обнаружено значимое снижение степени ишемического повреждения мозга у крыс, предварительно получавших симвастатин [15].
В последние годы фокус исследований патогенеза осложнений атеросклероза сместился в сторону изучения триггерных механизмов, ответственных за разрыв ранимой бляшки. Среди них наибольшее внимание привлекает комплекс реакций, соответствующих термину “воспаление”. Вначале было продемонстрировано, что маркеры воспаления позволяют предсказывать неблагоприятное течение ИБС даже надежнее, чем такой классический фактор риска, как уровень холестерина ЛПНП. В последующем оказалось, что то же самое можно сказать и об инсульте. Поэтому можно предположить, что противовоспалительное и антитромботическое действие статинов может быть именно тем механизмом, который обеспечивает положительный эффект этих препаратов.
Увеличение уровня С-реактивного белка (СРБ) имеет большое прогностическое значение в плане развития сердечно-сосудистых заболеваний. Использование некоторых противовоспалительных препаратов (аспирин) снижает риск обострений этих заболеваний у пациентов с повышенной концентрацией СРБ. Возрастание уровня этого маркера воспаления является и фактором риска инсульта. Воспалительные клетки могут стимулировать разрушение внеклеточного матрикса с последующим развитием тромбоза в месте разрыва бляшки.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются мощными противовоспалительными препаратами. Они снижают адгезию лейкоцитов с эндотелием, уменьшая экспрессию специальных эндотелиальных и лейкоцитарных адгезивных молекул, снижают скорость миграции воспалительных клеток в зону воспаления. В эксперименте зарегистрировано прямое противовоспалительное действие этих лекарственных средств, сопоставимое по силе с таковым основных противовоспалительных препаратов (например, индометацина). В контролируемом клиническом исследовании применение симвастатина в дозе 40 мг/сут приводило к выраженному снижению СРБ по сравнению с группой плацебо уже на 14 день лечения [16].
Кроме того, воздействие статинов на систему гемостаза способствует активации факторов, препятствующих тромбообразованию или участвующих в растворении фибринового тромба. Статины снижают активность тромбоцитов, уровень экспрессии ингибитора ктиватора плазминогена 1 типа. С учетом того, что клинически этот эффект проявляется снижением частоты венозных тромбозов у постоянно получающих статины больных, можно предположить, что уменьшение риска инсульта на фоне статиновой терапии хотя бы частично происходит за счет предотвращения тромбоэмболических нарушений мозгового кровообращения. С другой стороны, необходимо подчеркнуть, что это антитромботическое действие не приводит к росту частоты геморрагических инсультов. По крайней мере, это утверждение верно для симвастатина.
Оксидативный стресс, главным результатом которого становится генерация агрессивных супероксид-радикалов, играет ведущую роль в развитии повреждения мозговой ткани при инсульте. Еще одним важным нейропротекторным механизмом действия статинов может быть их антиоксидантное действие. Кроме снижения уровня ЛПНП – одного из основных субстратов окисления – статины модулируют активность многих ферментных систем, участвующих в формировании оксидативного стресса, существенно снижая его выраженность. Более того, сама молекула статина может непосредственно взаимодействовать со свободными радикалами, инактивируя их.
Среди разнообразных эффектов статинов, связанных с блокадой синтеза мевалоната, значение с точки зрения предупреждения инсультов может иметь регулирующее воздействие на изоформы NO-синтетазы. Оксид азота, образуемый с участием эндотелиальной NO-синтетазы, обладает протективной активностью при ишемии, регулирует адгезию и активацию лейкоцитов и тромбоцитов, вызывает расширение сосудов, поддерживает антитромботическую активность сосудистой стенки. Подтверждением протективной роли оксида азота в отношении инсульта являются данные, свидетельствующие о том, что у мышей с нокаутированным геном эндотелиальной NO-синтетазы объем экспериментального инфаркта мозга после окклюзии средней мозговой артерии был больше, чем в контрольной группе. У крыс спонтанно-гипертензивной линии увеличение продукции NO, назначение донаторов NO или субстрата для эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3) обеспечивало протективный эффект в отношении инсульта. С другой стороны, нейрональная NO-синтетаза (NOS1) содействует развитию ишемических некрозов мозга, поскольку участвует в формировании ишемического реперфузионного повреждения. Назначение статинов в эксперименте на мышах увеличивает церебральный кровоток, уменьшает размер инфарктов мозга и повышает выживаемость одновременно с увеличением активности NOS3. Активность NOS1 при этом не меняется. Более того, у мышей с врожденным дефицитом NOS3 защитное действие статинов не регистрируется.
Таким образом, на основании многочисленных клинических данных включение статинов (прежде всего, симвастатина) в комплекс мероприятий, направленных на профилактику ишемических инсультов, может считаться вполне обоснованным. В том случае, если инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения уже произошло, назначение симвастатина также оправданно для снижения риска коронарных осложнений и потребности в оперативной реваскуляризации.
Цели применения симвастатина у больного с риском развития инсульта можно сформулировать следующим образом:
- снижение риска развития ишемического инсульта;
- снижение риска развития преходящих нарушений мозгового кровообращения;
- снижение риска коронарных осложнений и уменьшение потребности в каротидной эндартериоэктомии, если цереброваскулярное заболевание уже имеется.
Следует заметить, что сообщение больному сведений о возможности профилактики инсульта существенно повышает его приверженность лечению, способствует более частому и правильному применению статинов.
