Синдром Гудпасчера (СГ) – это впервые описанное W.E. Goodpasture в 1919 г. во время масштабной эпидемии гриппа остроразвивающееся сочетание тяжелого легочного поражения по типу геморрагического альвеолита c тяжелой дыхательной недостаточностью и быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН) [1, 2]. Принципиально важным признаком СГ считают наличие особых антител к компонентам базальной мембраны альвеол и почечных клубочков (анти-БМК-антитела), обусловливающих их одновременное поражение. Некоторые авторы склонны расширять понятие “синдром Гудпасчера”, по существу, отождествляя его с легочно-почечным синдромом, который наблюдают не только при гиперпродукции анти-БМК-антител, но и при ANCA-ассоциированных системных некротизирующих васкулитах, а также при тромботических микроангиопатиях и ДВС-синдроме.
Этиология и патогенез
СГ описывают преимущественно в виде отдельных наблюдений [3, 4]; в течение 16 лет в одном клиническом центре удается зарегистрировать не более 40 случаев этого синдрома [5]. Систематизированный обзор клинических проявлений, методов лечения и исходов синдрома Гудпасчера в 1993– 2000 гг. включил 85 больных, сведения о которых удалось получить из базы MEDLINE [6]. По данным K. Hirayama и соавт. (2008) [7], составивших японский регистр БПГН, только у 6,6 % из 715 включенных в регистр пациентов удалось выявить анти-БМК-антитела. Среди 23,4 % из больных БПГН с антиБМК-антителами наблюдается геморрагический альвеолит. Считают, что заболеваемость СГ максимальна в возрасте до 30 лет и старше 50, несколько чаще болеют мужчины [8, 9].
Со времени первого описания W.E. Goodpasture (1919) активно обсуждают роль вирусов в качестве вероятного этиологического фактора СГ [10]. Вместе с тем во многих случаях инфицированность определенным вирусом при синдроме Гудпасчера установить не удается [11, 12]. Кроме того, известно, что заболевание нередко возникает спустя некоторое время после исчезновения клинических признаков вирусной инфекции. Развитие СГ наблюдают, например, среди ВИЧ-инфицированных. Так, E.J. Calderon и соавт. (1997) [13] обнаружили анти-БМК-антитела у большинства ВИЧ-инфицированных, страдавших пневмоцистной пневмонией, в то время как среди больных типичной бактериальной пневмонией, а также у здоровых лиц контрольной группы этот патологический иммунологический феномен выявлен не был. СГ также может быть связан с грибковыми инфекциями: описано появление анти-БМК-антител у больного вторичным амилоидозом вслед за грибковым поражением кожи [14].
Более определенно можно оценивать значение инфекционных факторов как причины обострений СГ. E. Lucas Guillen и соавт. (1995) [15] проанализировали течение СГ с 1981 по 1992 г. у 8 больных. Было зарегистрировано 12 эпизодов обострений, из них 8 спровоцировано бактериальными инфекциями, при 2 других выявлены признаки острой инфекции, но возбудитель идентифицирован не был. Ведущим по частоте и клиническому значению проявлением обострения были характерные легочные альвеолярные кровотечения.
Среди пусковых факторов СГ называют лекарства [1]. Наиболее четко прослежена связь этого заболевания с приемом D-пеницилламина [16]. Наряду с альвеолярными кровотечениями при СГ, индуцированном D-пеницилламином, выявляют признаки облитерирующего бронхиолита. Риск индуцированного D-пеницилламином СГ непредсказуем, однако его следует иметь в виду при ведении всех пациентов, получающих этот препарат.
Ассоциации СГ с другими лекарственными препаратами менее убедительны. M. Stetter и соавт. (1994) [17] наблюдали 21-летнего мужчину, страдавшего БПГН с анти-БМК-антителами, у которого сформировалась терминальная почечная недостаточность, потребовавшая перитонеального диализа; в дальнейшем была выполнена трансплантация почки. Назначение азатиоприна сопровождалось высокой лихорадкой, артралгиями, появлением двусторонних инфильтратов в легких с кровохарканьем. Все эти симптомы полностью исчезали при отмене азатиоприна.
Потенциальным этиологическим фактором СГ считают и углеводороды [1]. С 1969 г. описано 43 случая СГ, развившегося среди лиц, контактировавших с углеводородами; наиболее часто встречающимся признаком были легочные кровотечения. При своевременном устранении провоцирующего агента прогноз был относительно благоприятным [18].
СГ возможен у лиц, курящих кокаин. A.E. Sirvent и соавт. (2007) [19] описали сочетание анти-БМК-индуцированных БПГН и геморрагического альвеолита после вдыхания кокаина 26-летней женщиной; для лечение развившегося СГ потребовалось применение иммунодепрессантов и плазмафереза с последующим переходом на лечение программным гемодиализом.
Как и многие другие аутоиммунные заболевания, СГ может быть паранеопластическим [20, 21]. Продукцию анти-БМК-антител в подобных ситуациях следует рассматривать в рамках своеобразного ответа на рост атипичной ткани; нельзя исключить, что непосредственно индуцировать ее могут некоторые опухолевые антигены. Выделение признаков, указывающих на паранеопластическое происхождение СГ, затруднительно, однако предполагать его следует, в первую очередь когда стандартные терапевтические схемы оказываются малоэффективными.
Особый, стереотипно повторяющийся независимо от провоцирующего фактора вариант аутоиммунного ответа, свойственный СГ, позволяет предположить существование наследственной предрасположенности. Вместе с тем семейные случаи его не описаны. В связи с тем, что в качестве мишени анти-БМК-антител выступает альфа3цепь коллагена IV типа, обсуждается значение мутаций в кодирующем ее гене [22]. Дальнейшее изучение генетических детерминант СГ необходимо прежде всего с точки зрения поиска закономерностей формирования предрасположенности к реакциям аутоиммунитета, нередко реализующейся в виде угрожающих жизни системных заболеваний.
Не отрицая значения наследственной предрасположенности, следует подчеркнуть, что в подавляющем большинстве случаев СГ развивается под действием внешних факторов. Реальная причина зачастую остается не установленной, однако факторы риска этого заболевания хорошо известны и полностью устранимы. Главным из них считают курение, предрасполагающее к более тяжелому течению болезни [6, 23].
Развитие СГ ассоциируется со специфическими анти-БМК-антителами, связывающимися с базальной мембраной альвеол и почечного клубочка [24, 25]. Анти-БМК-антитела высокоспецифичны к альфа-3-цепи коллагена IV типа [26]. Cвязь анти-БМК-антител с альфа-3-цепью коллагена IV типа происходит через содержащийся в ней т. н. неколлагеновый (NC) домен [27]. Cуществует четыре типа анти-БМКантител (А, В, АВ, Х). А и В типы взаимодействуют с определенными эпитопами (А или В соответственно), АВ – с обоими названными эпитопами, точка приложения действия анти-БМКантител типа Х неясна. Все эпитопы расположены на NC-домене [28]. J. Wu и соавт. (2003) [29] идентифицировали антигенный эпитоп, взаимодействующий с нефритогенными штаммами Т-лимфоцитов. Презентация этого антигенного эпитопа Т-лимфоитам существенно уменьшается при наличии катепсина D, дефицит ингибирующего влияния которого может быть одним из обстоятельств, “запускающих” развитие СГ [30]. Показано, что интенсивность экспрессии специфичных антител к конкретным эпитопам кореллирует с выраженностью почечного поражения, в частности с частотой олигурии и количеством полулуний в клубочках [31]. Тяжелое течение заболевания наблюдают также при преобладании анти-БМК-антител субклассов IgG1 и IgG3 [32].
Заболевание, сходное с СГ, впервые воспроизведено в эксперименте H. Chikamitsu (1940) [33]: при введении “антилегочной” сыворотки кроликам развивался гломерулонефрит, аналогичный таковому при индукции “антипочечной” сывороткой. В настоящее время СГ продолжает интенсивно изучаться на экспериментальных моделях: создан синтетический аналог соответствующего антигена, при введении которого у животных развивается легочно-почечный синдром.
Детально прослежена эволюция поражения легких и почек у крыс с СГ. Депозиты IgG на базальной мембране формируются через две недели после иммунизации, одновременно констатируют отек клубочоковых эндотелиоцитов и появление альбуминурии. Клеточный инфильтрат представлен преимущественно СD4+ Т-лимфоцитами. На 3-й неделе начинают образовываться полулуния; в капсуле Боумена накапливается большое количество фибрина; гломерулярный инфильтрат представлен преимущественно CD8+ Т-лимфоцитами и макрофагами. Характерны множественные разрывы базальной мембраны. В легких IgG фиксируются на базальной мембране альвеол уже на 2-й неделе. К 3–4-й неделе регистрируют выраженную инфильтрацию легочного интерстиция CD8+ Т-лимфоцитами и макрофагами, частые разрывы базальной мембраны. Выявляют как очаги альвеолярного кровотечения, так икровоизлияния в легочный интерстиций [34].
Показано, что в формировании тканевого повреждения при СГ существенную роль играют Т-лимфоциты. Продемонстрировано значительное нарастание в периферической крови в острую фазу заболевания числа CD4+ Т-лимфоцитов, распознающих NC-домен альфа-3 цепи коллагена IV типа, число которых существенно уменьшается в стадию ремиссии. Если обострение удается прервать, число их существенно уменьшается [35, 36]. Развитие СГ может быть также обусловлено нарушениями регуляции экспрессии IgG. A. Nakamura и соавт. (2000) воспроизвели СГ у мышей с отсутствующим Fc-гамма рецептором IIB, играющим центральную роль в контроле экспрессии IgG [37].
Почечное поражение при СГ развивается при участии воспалительных металлопротеиназ, в частности металопротеназы-9, экспрессия которой в клубочке становится заметной уже в 1-е сутки заболевания и достигает максимума к 7-м суткам [38].
Клиническая картина и диагностика
Как правило, поражение легких и почек при СГ дебютируют одновременно, причем альвеолярное кровотечение может быстро приводить к смерти. Наряду с проникновением крови в просвет альвеол возникают кровоизлияния в легочный интерстиций [39, 40].
Начальные признаки легочного кровотечения – кашель и кровохаркание, которое может быть массивным. При аускультации легких регистрируют крепитацию, начинающуюся в базальных отделах и по мере увеличения количества крови в альвеолах распространяющуюся выше. Крепитация может постепенно уступать место влажным хрипам [39]. Нарастают признаки дыхательной недостаточности – одышка, затрудняющая выполнения даже незначительной физической нагрузки и сохраняющаяся в покое, а также цианоз. Выраженная гипоксемия может сопровождаться нарушениями сознания.
Наряду с легочными кровотечениями, при СГ возможно поражение легких по типу фиброзирующего альвеолита – интерстициальная пневмонии, и прогрессирующий интерстициальный фиброз определяют тяжесть дыхательной недостаточности [41, 42]. Легочное поражение в ряде случаев предшествует дебюту признаков поражения почек [43].
БПГН проявляется неуклонным нарастанием сывороточного уровня креатинина; в течение нескольких суток с момента дебюта заболевания уровень азотемии может приблизиться к терминальному [1, 20]. В уже упоминавшемся исследовании [7] установлено, что в момент диагностики БПГН, ассоциированного с анти-БМК-антителами, у подавляющего большинства пациентов выявляется выраженная азотемия. Средняя величина креатининемии составила среди больных изолированным анти-БМК-индуцированным гломерулонефритом 7,07 + 4,21 мг/дл; еще выше (7,99 + 4,31 мг/дл) концентрация креатинина имела место при наличии типичного для СГ поражения легких (альвеолярные кровотечения были отмечены у 23,4 % пациентов с БПГН, связанным с продукцией анти-БМК-антител). У 63,2 % больных выявлены типичные клеточные клубочковые полулуния. Данная серия наблюдений демонстрирует неблагоприятный прогноз при СГ: смертность в течение 6 месяцев от дебюта болезни составила 23,3 %.
Характерным проявлением СГ является гематурия: не менее чем у 30 % пациентов регистрируют макрогематурию [1, 6]. Нефротический синдром возможен, но в подавляющем большинстве случаев протеинурия остается умеренной [42, 44]. У части больных наряду с лабораторными признаками острой почечной недостаточности регистрируют существенное снижение диуреза вплоть до анурии [2, 46]. Артериальное давление, как правило, остается нормальным. Только при формировании терминальной почечной недостаточности регистрируют артериальную гипертензию [42].
Самым частым неспецифическим проявлением СГ считают железодефицитную анемию, генез которой связан с потерями большого количества крови при легочных кровотечениях (Н.А. Мухин, 2000; X. Bosch и соавт., 1999; A.D. Salama и соавт., 2001), но иногда анемию регистрируют раньше появления признаков поражения легких и почек [6, 42, 45–48]. Нередко наблюдают лихорадку, артралгии, миалгии. Типично увеличение СОЭ [46].
Редким проявлением СГ является двусторонний ретинит, иногда сопровождающийся значительным снижением остроты зрения. Также описано сочетание СГ с увеитом [49, 50].
Появление признаков синдрома Гудпасчера у детей и взрослых требует дифференциального диагноза с микроскопическим полиангиитом, гранулематозом Вегенера, пурпурой Шенлейна–Геноха, а также системной красной волчанкой (см. таблицу). При СГ, дебютировавшем в детском возрасте, наряду с анти-БМК-антителами находят и ANCA. Последние обнаруживают не менее чем у 20 % взрослых, страдающих СГ. В подобных ситуациях иногда диагностируют “перекрест” с гранулематозом Вегенера. Иногда анти-БМК-антитела появляются позже, чем ANCA, при этом тяжесть поражения легких и почек, как правило, нарастает [51–54].
Таблица.Дифференциальный диагноз синдрома Гудпасчера.
Описано сочетание СГ с рассеянным склерозом [55], а также с другими аутоиммунными заболеваниями – пурпурой Шенлейна–Геноха [56], миастенией [57], язвенным колитом [58] и первичным билиарным циррозом, при котором анти-БМК-антитела находили одновременно с антимитохондриальными антителами и антителами к миелопероксидазе [59].
Неоднократно при СГ описывалась комбинация БПГН с мембранозной нефропатией [60, 61]. Взаимосвязь между этими формами поражения почек остается неясной, однако в ряде случаев их сочетание приводит к быстрому формированию терминальной азотемии. Предполагают также, что почечное поражение при СГ может постепенно трансформироваться в мембранозную нефропатию: N. Hecht и соавт. (2008) [62] наблюдали подобный вариант течения СГ (в сыворотке крови выявлялись аутоантитела к альфа-3-цепи коллагена IV типа) у 9-летней девочки.
Лечение
Опыт лечения СГ во многом основан на описании отдельных наблюдений; редкость этого заболевания затрудняет проведение контролируемых клинических исследований. Независимо от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии оправданными считают повторные сеансы плазмафереза, которые применяют и при сочетании анти-БМК-антител с ANCA [63].
Кроме того, накоплен опыт применения при СГ селективной иммуноабсорбции. Во всех случаях успешного применения ее сочетали с активной иммуносупрессивной терапией [64]. В многоцентровом шведском исследовании эффективность плазмафереза и иммуноабсорбции сравнивали у 44 больных БПГН, у 6 из которых был диагностирован клинически явный СГ. Число пациентов, у которых исчезла необходимость в гемодиализе, и количество умерших в обеих группах не различались, что позволило сделать вывод о сопоставимой эффективности двух методов лечения [65].
Аферезные методы лечения, как правило, требуют сочетания с иммунодепрессантами. Успех терапии обычно констатируют при комбинации высоких доз кортикостероидов и циклофосфамида. Последний, по-видимому, особенно эффективен при угрожающих жизни легочных кровотечениях; поражение почек при СГ нередко хуже поддается лечению иммунодепрессантами [1, 42].
Продолжают появляться новые способы лечения синдрома Гудпасчера. С. Garcia-Canton и соавт. (2000) с успехом применили микофенолата мофетил в лечении 19-летнего больного, у которого преднизолон в комбинации с циклофосфамидом, успешно купировавшие первое обострение, утратил свою эффективность – легочное кровотечение рецидивировало. Монотерапия микофенолата мофетилом поддерживала ремиссию поражения легких в течение одного года [66]. S. Takeda и соавт. (2004) [67] на экспериментальной модели СГ обнаружили, что применение микофенолата мофетила позволяет добиваться значительного уменьшения протеинурии, выраженности гломерулосклероза, инфильтрации почечных клубочков макрофагами и экспрессии почечной тканью остеопонтина, являющегося одним из медиаторов фиброгенеза.
Единство представлений о патогенезе СГ определяет использование его экспериментальных моделей для отработки эффективности новых терапевтических стратегий. S.A. Asgeirsdottir и соавт. (2008) [68] продемонстрировали, что содержащие дексаметазон липосомы, тропные к экспрессируемой гломерулярными эндотелиоцитами воспалительной молекуле адгезии Е-селектину, при анти-БМК-гломерулонефрите значительно уменьшают экспрессию почечной тканью комплекса адгезивных медиаторов – Р-селектина, Е-селектина и VCAM-1. Эти данные открывают перспективы для таргетной доставки иммунодепрессантов с помощью носителей-липосом в места концентрации анти-БМК-антител, что, очевидно, позволит прервать прогрессирование СГ на ранних стадиях легочного и почечного поражения и снизит число связанных с применением глюкокортикостероидов и цитостатиков нежелательных явлений.
Во многом будущее в лечении СГ связывают с инновационным антихемокиновыми и антицитокиновыми препаратами. G.E. Garcia и соавт. (2007) [69] показали, что интенсивность макрофагальной инфильтрации и гломерулярного повреждения при СГ может быть уменьшено с помощью блокатора растворимого хемокина CXCL16, индуцирующего миграцию и адгезию клеток моноцитарного ряда.
На экспериментальной модели анти-БМК-гломерулонефрита [70] изучено противовоспалительное действие белка станниокальцина-1, который обладает способностью ингибировать траснэндотелиальную миграцию макрофагов и Т-лимфоцитов, подавлять продукцию макрофагами супероксид-ионов и блокировать активацию макрофагов под действием хемоаттрактантов. У мышейс анти-БМК-гломерулонефритом станниокальцин-1 уменьшал выраженность воспалительной макрофагальной инфильтрации почечных клубочков и количество образовывавшихся в них полулуний, замедлял темп развития гломерулосклероза и тубулоинтерстиального фиброза, тормозил отложение С3-фракции комплемента в почечном клубочке и экспрессию почечной тканью трансформирующего фактора роста β, снижал повышенное артериальное давление и способствовал сохранению функции почек. Разработка лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантый станниокальцин-1 может, таким образом, повысить качество лечения больных СГ.
При СГ успешно применены некоторые терапевтические стратегии, использующиеся для торможения нефросклероза. Однако внедрению их в практику лечения подобных пациентов должны предшествовать специально планируемые контролируемые клинические исследования. Так, установлено, что выраженность почечного процесса, в частности количество поврежденных подоцитов на ранней стадии анти-БМК-гломерулонефрита, может быть уменьшено путем применения блокатора рецепторов ангиотензина II кандесартана, блокатора трансформирующего фактора роста β пирфенидона и их комбинации [71]. По-видимому, блокаторы рецепторов ангиотензина II могут назначаться подавляющему большинству пациентов с СГ уже сегодня, однако их использование требует тщательного мониторинга динамики креатининемии и калиемии.
При формировании терминальной почечной недостаточности у больных СГ начинают программный гемодиализ [1, 6]. Данные об эффективности трансплантации почки противоречивы [72, 73]. Наряду с отторжением почечного трансплантата наблюдают и более редкие осложнения, например язвенный колит, развившийся у ребенка, страдавшего СГ, спустя 4 года после трансплантации почки [74]. По-видимому, трансплантация почки не полностью гарантирует предупреждение обострений легочного процесса. Более того, возможен рецидив анти-БМК-гломерулонефрита в почечном трансплантате, в т. ч. и на фоне адекватной иммуносупрессивной терапии [75, 76].
Прогноз
Доступные в настоящее время методы лечения не обеспечивают полного излечения при СГ и не позволяют полностью предотвратить обострения [77]. Так, по данным шведского регистра, включившего 79 больных с анти-БМКантителами, 27 (34 %) из них погибли спустя 6 месяцев после установления диагноза, 32 (41 %) находились на программном гемодиализе и только у 20 (25 %) функционировали собственные почки [78]. Вместе с тем в результате иммуносупрессивной терапии и плазмафереза восстановления функции почек удавалось добиться и у пациентов, находящихся на гемодиализе [79]. Возможна и спонтанная ремиссия СГ, хотя ее наблюдают крайне редко [80].
Прогностические критерии при СГ нуждаются в дальнейшем уточнении. Выраженное ухудшение функции почек в момент установления диагноза свидетельствует о большой вероятности необратимости почечной недостаточности [81]. Возможные факторы риска неблагоприятных исходов, выявленные при обследовании относительно больших по объему групп пациентов, страдавших СГ, включали креатининемию > 600 мкмоль/л, олиго-, анурию в дебюте заболевания, наличие полулуний более чем в 50 % почечных клубочков, а также ситуацию, когда формирование почечного поражения опережает легочный процесс [82, 83].
Таким образом, СГ во многом остается прогностически неблагоприятным. Тем не менее расширение представлений о его патогенезе позволяет обсуждать разработку и внедрение принципиально новых таргетных методов лечения, доказательство эффективности которых при СГ позволит в будущем применять их и при других вариантах легочно-почечного синдрома, особенно когда у пациента развивается БПГН.
Информация об авторе:
Мухин Николай Алексеевич – доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор, заведующий кафедрой терапии
и профболезней медико-профилактического факультета, директор клиники нефрологии, внутренних
и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова”.
E-mail: moukhin-nephro@yandex.ru
