При всем разнообразии причин, вызывающих развитие хронического панкреатита (ХП), можно сформулировать его интегральное определение, основанное на патоморфологических изменениях поджелудочной железы (ПЖ). С нашей точки зрения, независимо от этиологии ХП можно определить как прогрессирующее заболевание ПЖ, характеризующееся нарастающими и необратимыми воспалительно-деструктивными изменениями паренхимы и обструкцией панкреатических протоков, приводящими к стойкому нарушению функции органа. Наличие протоковой обструкции (первичной или вторичной) для ХП обязательно, что принципиально отличает его от острого панкреатита [1]. Классической моделью первично обструктивной формы ХП является алкогольный панкреатит. Вторичная обструкция возникает при компрессии панреатических протоков разного калибра псевдокистами, фиброзом, воспалительными инфильтратами, кальцинатами, опухолью и т. д.
Характеристика болевого синдрома при хроническом панкреатите
Боль – ведущий и наиболее упорный симптом ХП, встречающийся в 85 % случаев этого заболевания. При панкреатите она является основной клинической проблемой, зачастую приводит к наркомании, недоеданию, кахексии и может быть прямым показанием к оперативному лечению.
Основная цель лечения при ХП заключается в купировании абдоминальной боли, что является весьма непростой задачей.
Для выбора правильной тактики врачу необходимо хорошо представлять:
- механизмы развития болевого синдрома при ХП;
- общие принципы регуляции панкреатической секреции;
- точки приложения и механизмы действия лекарственных препаратов.
Механизмы развития боли при хроническом панкреатите
Механизмы развития болевого синдрома при ХП различны, но среди них можно выделить основные и дополнительные (табл. 1). В подавляющем большинстве случаев в основе болевого приступа лежат повышение протокового и тканевого давления и отек ПЖ вследствие нарушения оттока панкреатического сока из системы панкреатических протоков из-за их полной или частичной обструкции [2–6]. Такой механизм боли характерен для ХП с сохранением активной секреции. В этих случаях боль непосредственно связана с приемом пищи, возникает через 20–30 минут после еды, т. е. в период увеличения объема секреции ПЖ в ответ на прием пищи.
Другой механизм боли, как правило, спровоцированный агрессивными факторами (алкогольной нагрузкой, грубой погрешностью в питании и др.), обусловлен воспалением и деструкцией ткани ПЖ. При этом болевой приступ по интенсивности напоминает таковой острого панкреатита [4, 5]. Эти два механизма развития болевого синдрома отражают, соответственно, дуктулярную и энзимную теории патогенеза панкреатита.
Третий механизм связан с развитием периневрального воспаления и фиброза при увеличении числа сенсорных окончаний в зоне поражения и фактически – с развитием нейропатии [1, 3, 7]. Этот механизм формируется при фиброзирующих формах панкреатита и снижении активной панкреатической секреции. В этом случае боль почти постоянна, не имеет четкой связи с едой и с трудом поддается медикаментозной коррекции, в основном анальгетиками.
Среди дополнительных механизмов развития абдоминальной боли обсуждаются также роль окислительного стресса (если не в возникновении, то в прогрессировании и хронизации боли, усилении деструкции ткани) и влияние кининов, повышающих сосудистую проницаемость и увеличивающих отек ПЖ [3–5].
Дополнительные внепанкреатические механизмы боли могут быть обусловлены патологией желчевыводящих путей, спазмом сфинктера Одди, папиллитом, дуоденальной гипертензией, компрессией соседних органов большими псевдокистами ПЖ [4].
Регуляция панкреатической секреции
ПЖ секретирует около 2,5 л панкреатического сока в сутки. Панкреатический сок содержит три основные группы пищеварительных ферментов – протеазы, липазы и амилазу, расщепляющих соответствующие пищевые субстраты: белки, жиры и углеводы. Объемную жидкую часть панкреатического сока составляют бикарбонаты, основная функция которых – растворение и транспортировка панкреатических ферментов в щелочной среде в 12-перстную кишку и ощелачивание последней, т. к. панкреатические ферменты активны в строго определенном диапазоне – рН 4–7.
Синтез ферментной части панкреатического секрета осуществляется периферическими клетками ацинарного аппарата ПЖ, стимулируется нейрогенным и гуморальным путем [8, 9]. Нейрогенная стимуляция опосредуется ацетилхолином (АХ), влияющим преимущественно на М3-холинорецепторы на мембранах ацинарных клеток. Гуморальная стимуляция реализуется рядом регуляторных гастроинтестинальных пептидов (табл. 2), из которых наиболее значимое влияние на синтез ферментов оказывает холецистокинин (ХЦК). Важную роль играют также бомбезин (гастрин-рилизинг пептид), гастрин, субстанция Р и вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). В механизмах синтеза ферментов участвуют, кроме того, гистамин (через Н1- и
Н2-рецепторы на мембранах ациноцитов), оксид азота и другие медиаторы, однако их роль по сравнению с АХ и ХЦК относительно невелика [8, 9]. К числу ингибиторов секреции панкреатических ферментов относятся соматостатин, глюкагон, панкреатический полипептид и ряд других субстанций.
Синтез бикарбонатов и воды и, соответственно, общий объем панкреатического сока находятся под контролем тех же механизмов, но их значимость для этого процесса иная, чем для продукции ферментов (см. табл. 2). Наиболее мощным индуктором является секретин. Продукция секретина S-клетками слизистой оболочки 12-перстной кишки стимулируется соляной кислотой и непосредственно зависит от степени ее ацидификации. АХ также активно участвуют в синтезе бикарбонатов. Ингибиторы последнего в целом те же, что и синтеза ферментов.
Таким образом, панкреатическая секреция не только находится под контролем прямых стимулирующих импульсов, но и опосредованно зависит от секреции соляной кислоты, как показано на рис. 1. Прежде всего это касается гидрокарбонатов и общего объема секреции.
Секреторный процесс в ПЖ состоит из трех фаз: цефалической, желудочной и кишечной [8, 10]:
- I фаза – цефалическая (сенсорное восприятие пищи), стимулируется несколькими механизмами (блуждающим нервом, ВИП, гастрином, ХЦК), среди которых преобладают вагусные влияния. Панкреатический сок в эту фазу богат ферментами и беден гидрокарбонатами.
- II фаза – желудочная, также стимулируется, главным образом блуждающим нервом.
- III фаза – кишечная, стимулируется в основном секретином вследствие ацидификации 12-перстной кишки и ХЦК после химусного раздражения. Вагусные и другие влияния в эту фазу выражены в меньшей степени.
Такая организация панкреатической секреции определяет возможность использования нескольких групп препаратов для ее ингибирования.
Методы купирования боли при хроническом панкреатите
Ингибирование панкреатической секреции
Как отмечено выше, в подавляющем большинстве случаев боль при ХП возникает как результат протоковой и тканевой гипертензии при увеличении секреции ПЖ. Исходя из этого, одним из основных принципов лечения ХП считается обеспечение функционального покоя ПЖ путем подавления ее активной секреции, уменьшения объема панкреатического сока, гидрокарбонатов и концентрации ферментов, что приводит к снижению давления в протоках и уменьшению болевых ощущений. Достигнуть уменьшения панкреатической секреции можно двумя путями: прямым воздействием ее ингибиторов и опосредованно – за счет угнетения продукции соляной кислоты, уменьшения синтеза секретина и в определенной мере – ХЦК (рис. 2) [3]. На практике ни один из лекарственных препаратов не оказывает действия, достаточного для обеспечения полного функционального покоя ПЖ. Их эффективность неоднозначно оценивается разными авторами, составляя при остром и хроническом панкреатите 30–65 %.
Аналоги соматостатина
Соматостатин является наиболее активным ингибитором панкреатической секреции (как синтеза ферментов, так и гидрокарбонатов и воды), при этом он оказывает двойной эффект, опосредованный рецепторами на ацинарных клетках и подавлением синтеза секретина и ХЦК [8, 9]. Среди прямых методов угнетения панкреатической секреции ведущее место занимают синтетические аналоги человеческого соматостатина (препараты октреотида) [11–19]. Они вводятся по 100 мкг (0,1 мг) подкожно трижды в день в течение 5–7 дней. Как правило, даже при тяжелых болевых приступах боль уменьшается или полностью стихает в течение 3–4 суток. Следует, однако, отметить, что только при остром панкреатите с некрозами и панкреатических свищах аналоги соматостатина являются патогенетическими средствами лечения, т. к. активно угнетают панкреатическую секрецию, ограничивая зону некроза и способствуя закрытию свищей. При ХП октреотид безусловно угнетает синтез панкреатического сока, снижает протоковое давление и эффективно купирует боль, но, поскольку обструкция протокового аппарата необратима, этот метод является временной мерой и средством экстренной помощи.
Аналоги энкефалинов
С той же целью используется даларгин – синтетический аналог лейцин-энкефалина [4]. Даларгин, как и октреотид, является прямым ингибитором секреции ПЖ, угнетает не только общий объем сока, но и базальную секрецию панкреатических ферментов. Кроме того, он снижает кислотообразование, т. е. действует и опосредованно. Даларгин применяют внутримышечно или внутривенно по 1–2 мг дважды в день в течение 2 недель.
Холинолитики
Холинергические механизмы (вагусные влияния), как отмечено выше, в разной степени участвуют во всех трех фазах панкреатической секреции, преобладая в I и II. Это определяет физиологическую и патогенетическую целесообразность применения холинолитиков для ингибирования панкреатической секреции, т. к. при этом блокируется и прямой вагусный путь стимуляции, и синтез соляной кислоты, а следовательно, и гуморальная секреция панкреатического сока. Однако многолетний клинический опыт использования М1- и М2-холинолитиков свидетельствует о недостаточной эффективности этих препаратов для купирования панкреатического болевого синдрома при высокой частоте их хорошо известных побочных эффектов. Учитывая, что действие АХ на синтез ферментов ПЖ преимущественно опосредуется М3-холинорецепторами на мембранах ацинарных клеток, можно ожидать, что М3-холинолитики (в частности, гиосцина бутилбромид) будут обладать более выраженным действием в отношении болевого синдрома. Тем не менее подтверждения тому в доступной нам литературе обнаружить не удалось. Предварительные результаты собственных исследований свидетельствуют, что указанный препарат может быть перспективен в лечении ХП.
Ингибиторы секреции соляной кислоты
Опосредованное влияние на ПЖ за счет снижения образования соляной кислоты могут оказывать блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы (ИПП), однако нет единого мнения относительно целесообразности применения этих групп при ХП, что объясняется отсутствием соответствующих контролируемых исследований как в России, так и за рубежом [2–4]. Ряд авторов считают, что их использование оправданно лишь с точки зрения предупреждения инактивации ферментных препаратов (ФП) под действием желудочного сока [2, 19–21]. Другие полагают, что, хотя гистаминовая стимуляция ацинарного аппарата не имеет доминирующего значения [8], назначение ингибиторов HCl для подавления активной секреции ПЖ, тем не менее, физиологически оправданно и целесообразно [3, 22, 23]. В отечественной литературе приводится несколько исследований, свидетельствующих об эффективности Н2-блокаторов при ХП [3, 24]. Наше собственное открытое клиническое исследование показало, что включение фамотидина в комплекс консервативных лечебных мероприятий при остром и хроническом панкреатите позволяет купировать боль или уменьшить ее интенсивность в более короткие сроки и у большего числа больных, чем без его применения [3]. Фамотидин вводится по 20 мг внутривенно 2 или 3 раза в сутки в течение 2 недель с последующим назначением 60 мг, а затем 40 мг в сутки перорально. Наиболее существенные результаты достигаются на первой неделе лечения, т. е. в самый острый период развития болезни, в более поздние сроки эффективность комплексной терапии с фамотидином высокая (70,4 %), но сравнимая с результатами лечения без него (60 %). Общая длительность парентерального и перорального приема препарата составляет 1–1,5 месяца. Очень важным преимуществом терапии с фамотидином является возможность сократить длительность (в 2,5 раза) и кратность приема анальгетиков, в т. ч. наркотических [3]. В работе В.И. Симаненкова и соавт. показана более высокая эффективность непрерывной внутривенной инфузии фамотидина по сравнению с прерывистым внутривенным введением препарата [24]. В настоящее время получены данные об антиоксидантном действии фамотидина при ХП, что может быть одним из механизмов купирования боли, поскольку роль окислительного стресса в прогрессировании боли вполне убедительна [23].
Сходные результаты в отношении болевого синдрома получены при использовании ИПП в комплексном лечении ХП [4, 2]. Так, положительная динамика отмечена при назначении омепразола в дозе 40–80 мг в сутки в течение 5–7 дней с переходом на пероральный прием препарата [26]. В работах И.В. Маева и соавт. сравнивался аналгезирующий эффект омепразола и рабепразола при ХП разной этиологии. Показано преимущество 20 мг рабепразола по сравнению с той же дозой омепразола, причем это касалось не только уменьшения интенсивности боли, но и нормализации цитокинового профиля [4]. Кроме того, указано на эффективность 40 мг омепразола [4]. В тех же работах отмечена четкая корреляция между степенью снижения кислотообразования и уменьшением боли. О.Н. Минушкиным и соавт. продемонстрировано уменьшение боли и гиперферментемии у больных острым и хроническим панкреатитом при назначении лансопразола [25]. Следует, однако, отметить, что все эти результаты недостаточны с точки зрения медицины, основанной на доказательствах. Для полной уверенности в эффективности антисекреторных препаратов требуются хорошо организованные контролируемые клинические исследования.
Необходимо помнить, что при применении ингибиторов соляной кислоты блокируется только гуморальный путь панкреатической стимуляции, опосредованный через секретин. При этом прямая вагусная стимуляция продукции ферментов сохраняется. Это является причиной недостаточной эффективности указанных групп препаратов.
Угнетение активности панкреатических ферментов под влиянием всех указанных антисекреторных препаратов усиливает явления экскреторной недостаточности ПЖ и требует параллельного назначения адекватной заместительной ферментной терапии.
Анальгетики
Анальгетики почти всегда используются в комплексном лечении обострений ХП, т. к. они действуют при любом механизме развития болевого синдрома. В наибольшей степени необходимость в них возникает в тех случаях, когда в формировании боли преобладают ишемия, периневральное воспаление и фиброз [4, 14]. Такая боль бывает особенно упорной и плохо поддается купированию. В этих случаях в качестве симптоматических обезболивающих средств применяют ненаркотические и наркотические анальгетики. Широко используется баралгин, трамадол, из наркотических анальгетиков применяют промедол, поскольку другие опиаты вызывают спазм сфинктера Одди и усиливают боль. Дозы, кратность и длительность применения анальгетиков определются интенсивностью болевого синдрома. В последнее время для обезболивания с достаточным успехом стал применяться парацетамол, есть данные об эффективности диклофенака. В наиболее тяжелых случаях используют фентанил с дроперидолом, лидокаин.
Обратное торможение панкреатической секреции и ферментные препараты
Среди лечебных подходов весьма привлекательна возможность использования ФП для торможения панкреатической секреции и снижения протоковой гипертензии, а соответственно, купирования боли [19, 21, 27–29]. Этот метод особенно ценен, поскольку является наиболее физиологичным (используется естественный механизм обратного торможения панкреатической секреции). Этот механизм начал исследоваться в 1970–1980 гг. и впервые описан у человека в 1977 г. [27]. В России обратное торможение секреции ПЖ подробно изучено Г.Ф. Коротько и соавт. [8], причем они сумели реализовать теоретические предпосылки и экспериментальные наработки на практике, применяя интрадуоденальное введение ФП у больных панкреатитом [30].
Механизм развития боли при ХП можно представить в виде схемы, как показано на рис. 3. Низкая концентрация ферментов, прежде всего трипсина, в полости 12-перстной кишки из-за протоковой обструкции по принципу обратной связи стимулирует импульсы, приводящие к усилению синтеза секретина, ХЦК и, соответственно, стимуляции панкреатической секреции [8, 21, 27, 28]. Поскольку обструкция протоков остается, увеличение объема панкреатического сока вызывает или усиливает протоковую гипертензию и боль. ФП этот механизм блокируют (рис. 4). При приеме ФП увеличивается интрадуоденальная концентрация трипсина и срабатывает механизм обратного торможения панкреатической секреции, т. е. происходит подавление импульсов, вызывающих синтез секретина и ХЦК, уменьшается объем панкреатической секреции, что в свою очередь приводит к уменьшению давления в протоках и уменьшению интенсивности боли. При остром панкреатите приведенный механизм обратного торможения панкреатической секреции способствует ограничению зоны некроза. Наиболее значительно торможение секреции реализуется при интрадуоденальном зондовом введении ФП, что уже с успехом используется в клинической практике для лечения острых послеоперационных панкреатитов [30].
Пероральный прием ФП также может оказывать ингибирующий эффект на панкреатическую секрецию, хотя и в значительно меньшей степени, чем их интрадуоденальное введение. С физиологических позиций механизм обратного торможения реализуется при поступлении ферментов в полость кишки натощак. Клинических подтверждений эффективности перорального приема ферментов крайне мало, и они пока не носят характера контролируемых исследований [27]. Показано, что болевой синдром при ХП купируется приемом панкреатина, причем в большей степени его микрогранулированной (Креон), чем таблетированной формой [31]. Предварительные результаты наших собственных исследований также свидетельствуют об эффективности Креона в виде монотерапии для купирования боли при ХП, однако дозы препарата и схемы лечения пока не отработаны.
Среди дополнительных методов лечения при ХП следует назвать использование спазмолитиков с избирательным действием на сфинктер Одди в случае развития его спазма (мебеверин) и прокинетики (домперидон) при гастродуоденостазах.
В заключение необходимо подчеркнуть, что лечение ХП и купирование болевого синдрома представляют значительные трудности, несмотря на широкий спектр консервативных, эндоскопических и хирургических методов лечения. Общепринятая позиция состоит в том, что ни один из существующих методов ни отдельно, ни в комплексе с другими не является достаточно эффективным. Отсутствие эффекта от консервативной терапии и упорство боли требуют решения вопроса о хирургическом лечении с применением дренирующих операций.
