Всегда существовали болезни человека, симптомы которых нельзя было объяснить с позиций выявляемых структурных или биохимических изменений. Эти загадочные проявления, квалифицируемые как “функциональные”, еще и сейчас нередко служат “раздражающим” фактором не только для больного, но и для врача, мышление которого логично концентрируется на научных и реальных доказательствах существования болезни. Легко впасть в ошибку, признать вымыслом жалобы пациента, а причины их появления свести к сугубо “психогенным” [8, 11, 15, 16, 39]. Другая крайность, когда до бесконечности проводятся ненужные исследования с единственной целью найти то, что дало бы возможность назначить не всегда эффективное лечение [53]. Одинаково плохо и первое, и второе. Больной, имеющий реальные страдания и лишенный помощи, утрачивает доверие к врачу, а здравоохранение несет непомерные и необоснованные расходы. Представления о функциональных расстройствах требуют правильного понимания истинного генеза симптомов, признания их влияния на больного, рациональной основы для диагностики и лечения. Это нелегкий путь, который лишь в последние три десятилетия создал необходимую научную базу для выделения самостоятельных нозологических форм функциональных расстройств и подходов к их ведению.
На протяжении трех столетий единственной признанной схемой развития заболевания была модель, основанная на философии редукционизма – сведения высшего (сложного) к более простому. Усилия были направлены на поиск одной биологической причины болезни. Эта модель логично вытекала из декартовских представлений о разделении души и тела [13, 14]. Мозг представлялся лишь вместилищем духа, поэтому в поисках соматических болезней церковь разрешала вскрытие тела для установления диагноза. Этот подход был успешным, поскольку позволял сопоставить симптомы и морфологические изменения. Врач уже мог, основываясь на совокупности симптомов, предсказать морфологический диагноз при жизни человека. Однако при функциональных заболеваниях поиск анатомических причин был бесплоден. Должна была появиться иная концепция и другая, уже интегрированная, биопсихосоциальная модель [27, 28]. Она предполагала, что различные внутренние и внешние факторы могут одновременно изменять восприимчивость и к жизненным стрессам, и к нарушениям кишечной функции, причем мозг и кишечник оказывают взаимное влияние друг на друга. С годами накоплены факты, подтверждающие правильность этой концепции для функциональных заболеваний.
Природа синдрома раздраженного кишечника
Имеется немало сообщений о кишечной дисфункции и в древности, и в европейской литературе. Одно из таких описаний, сделанное в начале XIX века, уже привлекает внимание к трем кардинальным симптомам синдрома раздраженного кишечника (СРК): абдоминальной боли, расстройствам пищеварения и метеоризму [68]. Однако правильное описание еще не есть понимание сути явления. В 1849 г. Cumming W. [10] скептически восклицал: “у одного и того же человека, то запор, то расслабленный стул… два таких разных симптома, которые я не могу объяснить”. Точные описательные характеристики начала XIX века сменились длительным “застоем”, продолжавшимся более 120 лет. Со времен английских королей Эдуардов врачи считали функциональные расстройства болезнями состоятельных людей, поскольку только они могли обращаться за помощью к очень дорогим врачам [37]. Запоры ассоциировались с отсутствием очищения кишечника и аутоинтоксикацией [88], поэтому единственной терапевтической мерой служило принудительное опорожнение кишки. Отголоски этих взглядов сохранились и сейчас. В начале XX века доминировала психогенная концепция, которая была “уничтожительной” для пациентов – их приравнивали к душевнобольным и не считали нужным лечить. Иногда заключения строились на совершенно ошибочных предпосылках. Летучую прокталгию длительно рассматривали как болезнь молодых мужчин-врачей, т. к. только они имели смелость сообщать о своих симптомах в письмах в журнал “Ланцет” [87]. Первая попытка описать функциональные расстройства была предпринята лишь в 1962 г. в Оксфорде [7]. Авторы указали на симптомы, которые были названы ими СРК, и даже сумели отграничить их от тех, которые сегодня понимаются как функциональная диарея. Именно с этого момента начался отсчет эры функциональных нарушений и бурный рост публикаций по этой проблеме. Уже в 1966 г. созданы рабочие группы для диагностики функциональных желудочно-кишечных расстройств, которые трансформировались в Римскую организацию. Со временем с получением новых данных процесс получил развитие и вылился в рекомендации, получившие название Римские критерии I, II и III. Они принимались в результате консенсуса экспертов этой области и изменялись только в том случае, когда появлялись новые неопровержимые доказательства.
Хронология Римских диагностических критериев выглядит следующим образом:
- Критерии Маннинга для СРК (1978) [54];
- Критерии Круис для СРК (1984) [45];
- Римские рекомендации для СРК (1989) [89];
- Римская классификационная система для функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта – ФЗЖКТ (1990) [18];
- Римские критерии I для СРК (1992)[90] и ФЗЖКТ (1994) [19];
- Римские критерии II для СРК (1999) [93] и ФЗЖКТ (1999) [20];
- Римские критерии III (2006).
Что же мы знаем сегодня о патофизиологии функциональных расстройств? Не вызывает сомнений генетическая предрасположенность больных к развитию желудочно-кишечных симптомов. Генетические факторы могут оказывать действие самыми разными путями. Низкий уровень интерлейкина-10, обнаруженный у ряда больных СРК, может изменить нервную чувствительность в слизистой оболочке [31], а полиморфизм транспортеров ингибиторов обратного захвата серотонина – ответ на 5-НТ-блокирующие агенты [4, 100]. Влияние на ЦНС и моторику кишечника может оказывать полиморфизм G- белка [41] или a2-адренорецепторов [44]. Функциональные расстройства накапливаются в семьях не только из-за генетических особенностей, но и в результате своеобразного “обучения”. Было прослежено, что дети родителей, страдающих СРК, копируют болезненное поведение и чаще обращаются к врачу, чем их сверстники из здоровых семей [47, 48]. Хотя психосоциальные факторы самостоятельно не определяют функциональные расстройства и не требуются для диагностики, они много значат для реакций больного и исхода болезни. Психологический стресс обостряет желудочно-кишечные симптомы, изменяет функции пищеварительного тракта у здоровых людей и в большей степени у лиц с функциональными расстройствами. Психосоциальные факторы модифицируют ощущения болезни и поведение больного, побуждая его искать медицинскую помощь. У здоровых людей эмоциональный стресс повышает двигательную активность различных сегментов пищеварительного тракта. Однако у больных с функциональными расстройствами этот ответ на стрессоры значительно выше, и он частично коррелирует с кишечными симптомами, такими как диарея или запоры, но недостаточен, чтобы объяснить боль [22, 50, 67, 69]. В ее генезе виновна висцеральная гиперчувствительность [12, 56]. Эти больные имеют более низкий болевой порог при растяжении кишки баллончиком и повышенную чувствительность. Это может иметь место из-за нарушенной рецепторной чувствительности в слизистой оболочке кишечника и миэнтеральном сплетении, вызываемой воспалением [5], дегрануляцией тучных клеток, прилежащих к энтеральным нервам [2], повышенной серотониновой активностью [26, 30] или изменениями состава кишечной микрофлоры [25, 82]. Это может быть следствием повышенной возбудимости головного и спинного мозга, например, за счет увеличения числа афферентных нейронов при частой стимуляции [83]. Наконец, это может быть результатом ослабления ингибирования висцеральных афферентных сигналов, уменьшающего боль [17, 55]. Исследования с использованием позитронной эмиссионной томографии мозга и функционального магнитного резонанса показывают повышение активности в anterior cingulate cortex по сравнению с контролем [6, 23, 40, 59, 61, 94]. При СРК активация этой зоны под влиянием растяжения ассоциировалась с тревогой, стрессовыми событиями и снижением адаптивных возможностей [60, 76]. У больных с постинфекционным СРК в слизистой оболочке толстой кишки обнаруживаются повышенное число воспалительных клеток и экспрессия воспалительных цитокинов [25, 35]. Таким образом, мы видим, что углубленные исследования позволяют найти те или иные морфологические и биохимические изменения при функциональных расстройствах пищеварительного тракта. Без сомнения, с развитием медицинских технологий таких находок будет еще больше. Это позволяет пересмотреть тезис о том, что функциональные расстройства должны диагностироваться лишь при доказанном отсутствии структурных нарушений. Их присутствие не исключает диагноза функциональных расстройств, если они не объясняют возникновения симптомов. Приведем примеры. Высокая частота функциональных расстройств гарантирует их сосуществование с другими заболеваниями. Так, если СРК встречается в популяции у 10–15 % людей, эта же пропорция должна быть в группе больных воспалительными заболеваниями кишечника или при дивертикулезе. Имеются доказательства, что такая ассоциация вряд ли случайна [3]. Диагноз СРК уместен при сочетании с дивертикулами, которые в неосложненных случаях бессимптомны, а также при язвенном колите, когда его клинические проявления не ассоциируются с активностью воспаления [42, 70]. Это важно, т. к. ориентирует врача на необходимость лечения не одного, а нескольких заболеваний. Неизбежно возникают и другие вопросы. Если мы уже знаем, что все функциональные расстройства так или иначе сопровождаются нарушенной моторикой, висцеральной гиперчувствительностью и мозговой кишечной дисфункцией, нельзя ли их использовать в качестве диагностических критериев и оправданно ли выделение различных видов функциональных нарушений? Оказалось, что они не имеют 100 %-ного воспроизведения, а при каждом виде расстройств в разной степени участвуют в патогенезе. В этом отношении СРК – наиболее сложное и полиэтиологичное заболевание. Помимо общих механизмов для всех функциональных расстройств, связанных с функционированием ЦНС, которые можно лечить одинаково, есть и “периферические” симптомы, например диарея или запор. Это самостоятельные “мишени” для терапевтического воздействия. Отсюда вполне понятно, почему для определения функциональных нарушений используется классификационная система, основанная на симптомах.
Классификационная система Рим III базируется на предпосылке, что для каждого расстройства имеется кластер симптомов, который остается постоянным в клинических и популяционных группах [54, 77, 96]. Кишечные расстройства являются функциональными нарушениями пищеварительного тракта с симптомами, которые приписываются среднему и нижнему его отрезкам, т. е. тонкой и толстой кишке. Это СРК, функциональное вздутие, функциональный запор, функциональная диарея и неспецифические расстройства. Хотя симптомы (диарея, запор, вздутие, боли) могут перекрещиваться между собой, СРК устанавливается как боль, ассоциированная с изменением характера и консистенции стула, и это отличает его от функциональной диареи или запора, где боли отсутствуют, и от вздутия, где нет изменений в характеристике стула. Остановимся подробнее на рекомендациях Рим III в отношении СРК.
Определение
СРК является функциональным кишечным расстройством, при котором абдоминальная боль или дискомфорт, ассоциируется с нарушенной дефекацией или изменением в кишечном статусе.
Чтобы отграничить это хроническое состояние от преходящих кишечных симптомов, они должны присутствовать за 6 месяцев до обращения больного к врачу и отмечаться не менее 3 дней ежемесячно в течение 3 месяцев, что указывает на текущую активность. Эти рамки менее строги, чем в Римских критериях II, где симптомы должны были наблюдаться в течение года. Длительность и частота признаков для диагностики СРК были изменены для удобства их применения в эпидемиологических исследованиях и испытаниях лекарственных препаратов [33, 36]. Римские критерии II предлагали 6 признаков для классификации больных на группы с преобладанием диареи и запора [91, 93]. Они включали нарушенную частоту дефекаций, форму фекалий, напряженность, неотложность позывов, чувство неполного опорожнения кишечника. Однако практическое использование этой системы оказалось не совсем удобным. Больные, сообщавшие и о диарее, и о запорах, могли ввести в заблуждение врача. Стул может быть оформленным при частой дефекации (“псевдодиарея”) [63]. В противоположность этому напряжение при дефекации может сочетаться с мягким или водянистым стулом. В течение года 75 % больных изменяют подтип заболевания, причем треть переходит из группы запоров в группу диареи [24, 86]. Больные со смешанным вариантом СРК доминируют как в системе первичной помощи, так и в специализированных центрах [33]. Все это убеждало, что подтипы легче установить по форме фекалий, отражающей время кишечного транзита, а не по частоте дефекаций [38, 57, 63, 71, 72, 98]. Поэтому Римские критерии III предлагают более достоверную и простую оценку по Бристольской шкале формы фекалий (табл. 1) или системе преобладающего образца стула. Согласно Бристольской шкале, вариант СРК с запором диагностируется при 1 и 2 типах формы фекалий, а СРК с диареей – при 6 и 7.
Подтипы СРК по преобладающему образцу стула характеризуются следующим образом:
- СРК с запором – плотный или комковатый стул (Бристольская классификация, тип 1 и 2) > 25 % дефекаций и кашицеобразный или водянистый стул (тип 6 и 7) < 25 %.
- СРК с диареей – кашицеобразный или водянистый стул (тип 6–7) > 25 % дефекаций и плотный или комковатый стул (тип 1 и 2) < 25 %.
- Смешанный вариант СРК – плотный или комковатый стул (тип 1 и 2) > 25 % дефекаций и кашицеобразный или водянистый стул (тип 6 и 7) > 25 %.
- Неопределенный СРК – недостаточно изменений консистенции фекалий, чтобы соответствовать критериям первых трех форм.
Эпидемиология и клиническая оценка
Во всем мире около 10–20 % взрослых имеют симптомы, согласующиеся с СРК, при очевидном преобладании этих расстройств у женщин [34, 52]. Они могут существенно нарушать качество жизни и ведут к ощутимым затратам здравоохранения [51, 99]. Симптомы СРК часто возникают одновременно с другими функциональными расстройствами пищеварительного тракта [97]. Например, это может быть сочетание эзофагальной боли в груди и СРК или сочетание его с фекальным недержанием. Однако диагноз СРК по определению не может комбинироваться с функциональным запором, диареей, вздутием или диссинергической дефекацией, а сочетание с синдромом эпигастральной боли допускается лишь при условии, что боль облегчается дефекацией. Исходя из определения, диагноз СРК зависит от тщательной интерпретации временной взаимосвязи между болью (дискомфортом), характером и консистенцией фекалий. Боли, связанные с физическим напряжением, движением, мочеиспусканием или менструацией, обычно имеют другие причины. Лихорадка, кишечное кровотечение, потеря веса, анемия и другие симптомы “тревоги” не являются следствием СРК, но могут сопровождать его. Для диагностики СРК у больных с типичными симптомами требуется лишь несколько тестов. Вполне достаточными считаются сигмо- или колоноскопия для исключения воспаления и опухоли, а также исследование кала на яйца гельминтов и лямблии. Абдоминальная ультрасонография и ректальная биопсия вряд ли необходимы в качестве рутинных исследований. Впрочем, как и выявление дефицита лактазы или целиакии у каждого больного с диареей, если не имеется других клинических признаков [64, 81, 85]. Таким образом, эксперты, разрабатывающие проблему СРК, призывают к ограниченному и сугубо индивидуальному подходу к обследованию больных как при первичной диагностике функционального заболевания, так и в динамике при изменении в клинических симптомах. Персистенция симптомов или рецидивы вполне ожидаемы, а ненужные исследования могут подорвать доверие больного и к диагнозу, и к врачу.
Лечение СРК
Лечебная стратегия при СРК базируется на характере и тяжести симптомов, их корреляции с приемом пищи и дефекацией, степени функциональных нарушений, наличии социальной дезадаптации и психической коморбидности. В зависимости от описательной характеристики боли и поведения всех больных СРК можно подразделить на три группы [21, 80]. Наиболее многочисленной является группа пациентов с легким течением заболевания, у которых кишечные проявления тесно взаимосвязаны с висцеральной гиперактивностью и чувствительностью. Их обычно лечат врачи общей практики симптоматическими препаратами, изменением в характере питания и образе жизни. Больные поддерживают нормальную социальную активность и нечасто обращаются за медицинской помощью. Более редки группы больных СРК со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Симптомы становятся часто рецидивирующими или постоянными, они ассоциированы с большей степенью физиологической кишечной реактивности и приводят к временной или стойкой утрате работоспособности. Часто присутствуют депрессия и тревожные расстройства. Здесь уже необходимо применять не только фармакологические препараты для коррекции функциональных нарушений, но и антидепрессанты, психологическое лечение. Как мы видим, больные СРК разнородны по своему составу. Недостаточный учет этих факторов при рандомизации больных, а подчас и невозможность проведения контролируемых слепых испытаний различных методов лечения реально затрудняют оценку эффективности лекарственного и психологического воздействия.
Хотя многие больные приписывают свои жалобы определенным пищевым продуктам, по-видимому, характер пищи не оказывает существенного влияния на индукцию и сохранение симптомов. Для возникновения дискомфорта имеет значение сам факт активизации моторики под влиянием еды. Больные нередко сокращают потребление пищи или вводят ограничительные диеты, что малопродуктивно и влечет снижение массы тела. Конечно, часть пищевых продуктов усиливает симптомы сильнее. Это могут быть жиры, фасоль и бобовые, алкоголь, кофе, газообразующие продукты. Избыток фруктозы и искусственные подслащивающие вещества, такие как сорбитол, могут вызывать диарею и метеоризм [78]. Ограничение лактозы обычно не улучшает симптомы [66]. У части больных усиленное газообразование могут обусловливать диетические волокна, например отруби [79]. Однако в целом они проверены временем, не дороги и безопасны, по крайней мере при СРК с запорами. Нет убедительных данных, что определение IgG-антител к некоторым видам пищи может быть полезно для исключения непереносимых продуктов [1].
Лекарственную терапию осуществляют лишь при среднетяжелых и тяжелых формах СРК, при которых она носит симптоматический характер (табл. 2).
Дополнительный прием пищевых волокон способен облегчить запоры, но не избавляет от болей и имеет сомнительное значение при диарее. Все же при СРК с преобладанием запоров следует увеличить потребление диетических волокон до 25 г/сут, а при их неэффективности использовать лактулозу или полиэтиленгликоль [73]. Лоперамид может предотвратить диарею, когда принимается до еды или перед предполагаемым повышением двигательной активности [74]. Однако длительное лечение им мало оправданно. У больных, перенесших холецистэктомию, альтернативным методом лечения может быть применение холестирамина [62]. При болях и вздутии живота следует рассматривать возможность применения антихолинергических препаратов, особенно у тех больных, у которых симптомы обостряются приемом пищи. Хотя спазмолитики активно применяются у больных СРК, они не всегда эффективны, и трудно отдать предпочтение какому-то одному из них [43]. Обычно это определяется их доступностью на фармацевтическом рынке, которая варьируется в разных странах [92]. В нашей стране наиболее часто используемыми агентами являются Бускопан (гиосцина бутилбромид) из группы нейротропных спазмолитиков, Дюспаталин (мебеверин) из группы блокаторов натриевых каналов и Но-шпа (дротаверин) из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 4 типа.
Хотя с 1960-х гг. Бускопан применяется в качестве спазмолитика, треть врачей из Европы и США, по данным маркетингового исследования, назначают этот препарат при СРК для купирования болевого синдрома. Его отчетливое анальгетическое действие не так давно подтверждено в слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием более 1500 больных [101]. По мнению Tytgat G.N., Бускопан подавляет моторику ЖКТ, связываясь с мускариновыми рецепторами гладкой мускулатуры, и снижает перцепцию боли, блокируя передачу импульсов на уровне нервных узлов [102]. Он реализует свое действие посредством активации фосфолипазы С и подавления аденилатциклазной активности [103].
Очень непростая ситуация складывается в отношении применения при СРК с диареей антагониста 5-HT3-рецепторов – алосетрона, а при СРК с запором – частичного агониста 5-HT4-рецепторов – тегасерода. И тот, и другой препарат подтвердили свою эффективность в контролируемых испытаниях, но только у женщин [9, 29]. Потенциальный риск серьезных побочных явлений привел к тому, что оба препарата применяются с большими ограничениями и только в США. В европейских странах они не зарегистрированы. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке всегда рассматривается как фактор, отягощающий СРК [49], и при его наличии предпринимаются попытки коррекции анти- или пробиотиками. Психологическое лечение должно рассматриваться тогда, когда симптомы СРК рефрактерны к медикаментозному лечению или имеются свидетельства, что стрессовые и психологические факторы способствуют обострению желудочно-кишечных симптомов. Понимание больным рациональности такого лечения и наличие мотивации являются критическими факторами успешности терапии. При СРК обычно назначаются трициклические антидепрессанты или селективные ингибиторы захвата серотонина. Смысл назначений связан с тремя целевыми задачами: 1) лечение психической коморбидности [46]; 2) изменение физиологии ЖКТ (висцеральной чувствительности, моторики и секреции) [32, 84]; 3) снижение центральной перцепции боли, возникающей из-за афферентных сигналов из кишки [58, 65]. В целом трициклические антидепрессанты в низких дозах предпочтительнее ингибиторов захвата серотонина. Поскольку это не курсовое лечение, а длительный прием, их назначают больным с хроническими или часто рецидивирующими симптомами в дозе 10–50 мг/сут. Они начинают “работать” быстрее, чем полные дозы, применяемые для лечения депрессий, не дороги и не сопряжены с побочными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы [75]. Важно понимать, что антидепрессанты назначаются при СРК как препараты, непосредственно снижающие висцеральную афферентную активность или возбуждающие нисходящий ингибирующий рефлекс, и лишь во вторую очередь снимают депрессивные симптомы, вызываемые болью. Такая терапия должна продолжаться 6–12 месяцев до момента снижения и определения поддерживающей дозы.
Таким образом, в арсенале врача есть различные приемы и методы воздействия на механизмы функциональных нарушений, и их количество непрестанно возрастает благодаря поиску новых высокоэффективных лекарственных препаратов.
