Общеизвестно, что дефицит фолатов в плазме крови приводит к патологиям беременности и порокам развития. Особенно ярко эффекты дефицита фолатов проявляются в группах риска (генетически обусловленные нарушения обмена фолатов, беременность на фоне пиелонефрита, тромбофилии, бронхиальной астмы и др.). Пониженный уровень фолатов в сыворотке крови обусловлены чаще всего недостаточным потреблением фолат-содержащих продуктов, недостаточно полным всасыванием фолатов в кишечнике, воздействием фолат-выводящих лекарств. Дефицит фолатов нарушает биосинтез S-аденозилметионина, необходимого для метилирования ДНК растущих клеток [1]. В результате дефицит фолатов приводит к формированию различных дефектов эмбриона [2, 3].
Фолаты проявляют свои биологические эффекты в контексте других эссенциальных микронутриентов [4]. Прежде всего, фолаты в совокупности с миоинозитолом, другими витаминами группы В и омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) способствуют профилактике пороков развития плода и тромбофилии у беременных [5]. Физиологические дозы фолатов, омега-3 ПНЖК, йода и других микронутриентов (хром, цинк, витамины В2, D, А, С, В8 и др.) имеют принципиальное значение для профилактики избыточной массы тела новорожденных (макросомии) [6, 7].
Особое значение имеет синергизм между фолатами и омега-3 ПНЖК – прежде всего докозагексаеновой кислотой (ДГК). Омега-3 ПНЖК и фолаты обладают широким спектром действия на различные системы организма: антиатеросклеротическим, антиаритмическим, противовоспалительным, ноотропным, антидепрессантным и др. [8], что важно для снижения риска рождения ребенка с избыточной массой тела, аутизмом и др. Омега-3 ПНЖК повышают нейропсихический потенциал женщины; способствуют оптимальному внутриутробному развитию мозга и зрения [9].
В работе представлены результаты систематического анализа данных фундаментальной и клинической медицины, указывающие на перспективность совместного использования омега-3 ПНЖК, фолатов, йода, витамина Е и витамина D для нутрициальной поддержки беременности.
Молекулярно-физиологические механизмы синергидного действия фолатов и омега-3 ПНЖК во время беременности
Известно, что и омега-3 ПНЖК, и фолаты необходимы для роста клеток. В то время как роль фолатов в клеточном росте связана в основном с необходимостью метилирования ДНК постоянно делящихся клеток, омега-3 ПНЖК и их производные могут оказывать более специфическое воздействие на торможение апоптоза, рост и дифференциацию клеток посредством разрешения воспаления, синтеза нейропротектинов и детоксикации [5].
Фолаты и омега-3 ПНЖК характеризуются выраженным защитным действием против тератогенных веществ. Например, метотрексат и аминоптерин являются синтетическими антагонистами фолатов, которые ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу, тем самым существенно тормозя синтез фолатов и приводят к широкому кругу пороков развития, таких как гидроцефалия, микрофтальмия, расщелина губы и неба и др. [10].
Фолатный метаболизм играет важную роль прежде всего в эпигенетических процессах, то есть в изменениях экспрессии генов, осуществляемых вследствие метилирования ДНК и изменения структуры хроматина. Противовоспалительный эффект омега-3 ПНЖК важен для поддержи беременности на фоне аллергических заболеваний и воспалительных заболеваний (плацентит, ревматоидный артрит и др.). Синтезируемые из омега-3 ПНЖК резолвины воздействуют на так называемое «разрешение воспаления» (англ. «resolution of inflammation») – то есть процесс физиологического окончания воспаления [11].
Цитопротекторный эффект омега-3 ПНЖК (в большей степени ДГК) важен для защиты нервной системы плода и клеток сетчатки глаза. Цитопротекторный эффект опосредуется через основное производное ДГК, нейропротектин, активность которого приводит к ингибированию активации каспаз [12]. Нейропротектины, синтезируемые из ДГК, обладают значительным противовоспалительным и нейропротективным потенциалом [13]. Диетарная поддержка препаратами ДГК увеличивает уровни нейротрофического фактора BDNF в гиппокампе [14].
Биохимический анализ липидного состава мембран показал, что ДГК стимулирует синтез нейропротектина D1 в ишемической пенумбре [15]. Прием ДГК в количестве 7 мг/кг значительно улучшал неврологическую оценку по сравнению с контролем, если прием ДГК был не позднее чем 5 ч после ишемии [16].
Особое значение имеет прием омега-3 ПНЖК во время беременности для профилактики рождения детей с аутизмом и с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), зачастую сопровождающегося органическими повреждениями мозга (кисты, особенно в лобных долях). Прием омега-3 ПНЖК во втором и третьем триместрах может приводить к ликвидации уже сформированных кист в различных отделах мозга к моменту родов [17]. Потребление ДГК связано с изменениями в функциональной активности нейронных сетей коры головного мозга, вовлеченных в поддержку процесса внимания [18].
Фундаментальные и клинические исследования, доказывающие существование синергизма между фолатами и омега-3 ПНЖК
Соотношение между фолатами и омега-3 ПНЖК двунаправленно. Иначе говоря, дефицит фолатов негативно влияет на метаболизм ПНЖК. И наоборот, недостаточность омега-3 ПНЖК приводит к нарушениям метаболизма фолатов.
Дефицит фолатов изменяет метаболизм ПНЖК и тем самым способствует развитию сердечно-сосудистых нарушений. В эксперименте дефицит фолатов вызывал снижение уровней омега-3 ПНЖК в тромбоцитах и усиливал синтез тромбоксана TXA2. Тромбоксан способствует активации и агрегации тромбоцитов [19]. В то же время экспериментальная диета с фолатами в течение 15 дней увеличивала уровень омега-3 ПНЖК в плазме крови и в липидах плазмы, тромбоцитов и эритроцитов. Известно, что омега-3 ПНЖК оказывают антитромботическое воздействие и таким образом предотвращают сосудистые нарушения плаценты, матери и плода [19].
Следует отметить, что определенные факторы диеты могут одновременно влиять на метаболизм и фолатов и омега-3 ПНЖК. Например, диетарный метионин стимулирует метаболизм омега-6 ПНЖК. В эксперименте диета, богатая метионином (творог, «красное» мясо), не только способствовала увеличению уровня гомоцистеина (что соответствует нарушению фолатного метаболизма), но и приводила к росту уровня провоспалительной омега-6 ПНЖК в фосфолипидах печени [20]. Негативные последствия диеты богатой метионином могут быть существенно нивелированы при приеме омега-3 ПНЖК, фолатов, включением в рацион рыбы и морских водорослей.
Кроме того, развивающаяся на фоне дефицита фолатов гипергомоцистеинемия вызывает гиперметилирование промотера гена дельта-6-десатуразы (Fads2) и снижает уровень экспрессии этого гена, вовлеченного в метаболизм омега-3 ПНЖК [21]. Гомоцистеин связан с липидным метаболизмом через цикл метионина и синтез фосфатидилхолина. Фосфатидилхолин принципиально важен для транспорта ДГК из печени в плазму и для распределения в тканях [22].
Омега-3 ПНЖК могут регулировать экспрессию генов посредством активации факторов транскрипции: рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (гены группы PPAR) [23] и других факторов транскрипции (PXR, CAR, LXR, FXR, RARG, RREB1, ретиноидных рецепторов RXRA и др.) [24]. В полногеномном исследовании эффектов омега-3 ПНЖК на экспрессию всех генов человека было установлено, что прием ДГК в течение 6 месяцев приводил к достоверным изменениям в экспрессии многочисленных генов регуляции воспаления и выживания нейронов [25]. В эксперименте омега-3 ПНЖК способствуют снижению уровня гомоцистеина и восстанавливают уровни метилирования ДНК [18]. Одним из механизмов осуществления этих эффектов является воздействие омега-3 ПНЖК на экспрессию генов, вовлеченных в метаболизм фолатов и гомоцистеина. Обработка клеток в культуре докозагексаеновой кислотой (ДГК) в течение 48 часов приводила к достоверному повышению экспрессии мРНК гена MTHFR 5-метилтетрагидрофолат редуктазы (р<0,05); снижению экспрессии гена MAT метионин аденозилтрансферазы и увеличению экспрессии гена CSE цистатионин лиазы по сравнению с контрольной группой [18]. Уровень экспрессии гена MTHFR были значительно увеличены в ДГК группе (р<0,05), что соответствует усилению эндогенного синтеза фолатов из фолиевой кислоты.
Синергизм между фолатами и ДГК в поддержании функции плаценты
И фолаты, и омега-3 ПНЖК оказывают воздействие на процессы роста и дифференциации клеток плаценты – «органа-посредника» между плодом и женщиной [26]. Плацента потребляет большое количество эссенциальных микронутриентов. Особенность строения плаценты и способность ее участвовать в обмене веществ влияет на гестационный рост плода и на его массу тела при рождении [27].
Поэтому нарушения функции плаценты имеют важное значение для патогенеза макросомии [28].
С практической точки зрения важно отметить, что добавление в диету докозагексаеновой кислоты и фолатов оказывает позитивное влияние на выживание клеток плаценты. Рацион здоровых беременных (n=55) был дополнен омега-3 ПНЖК и/или фолатами; были исследованы показатели роста клеток (ядерный антиген клеточной пролиферации, PCNA) и апоптоза (p53, цитокератин 18) [29].
Синегизм между фолатами, ДГК и другими микронутриентами в регуляции нервно-психического развития плода и ребенка
Определенные генетические факторы, инфекционные заболевания, неадекватное питание негативно влияют на развитие мозга плода и являются факторами риска для формирования шизофрении, биполярного расстройства и аутизма [30]. Обеспеченность омега-3 ПНЖК и прежде всего ДГК оказывает существенное влияние на когнитивное развитие детей [9]. Например, шизофрения более тяжело протекает в определенных западных странах, характеризующихся обилием в питании жирных мясных продуктов (насыщенные жиры) и низким содержанием омега-3 ПНЖК [31]. Исследования пациентов с шизофренией указали на низкий уровень фолатов и повышенные уровни гомоцистеина плазмы крови [32].
Пренатальный статус беременной по ДГК влияет на оценку неврологического статуса детей в возрасте 4–5 лет. В исследовании группа здоровых беременных начиная с 20 нед. беременности и до родов была рандомизирована на прием (1) 500 мг/сут ДГК + 150 мг/сут ЭПК; (2) 400 мкг/сут фолатов; (3) 500 мг/сут ДГК + 150 мг/сут ЭПК + 400 мкг/сут фолатов или (4) плацебо. Затем по достижении возраста 5 лет все дети-участники наблюдений прошли неврологическую оценку тонкой моторики, двигательной активности, осанки и мышечного тонуса, рефлексов и визуально-моторного поведения с последующим расчетом баллов неврологической оценки оптимальности развития. В подгруппе детей со значениями баллов, соответствующих оптимальному развитию в возрасте 5 лет, уровни ДГК и ДГК-фосфолипидов в эритроцитах пуповины на момент родов были достоверно более высокими [33].
Совместное назначение фолатов и омега-3 ПНЖК во время беременности способствует улучшению когнитивного развития детей в возрасте 6–7 лет. В многоцентровом исследовании беременные были рандомизированы в 4 группы и получали, они получали (1) 500 мг/сут ДГК + 150 мг/сут ЭПК, (2) 400 мкг/сут 5-метилтетрагидрофолата, (3) ДГК + фолаты или (4) плацебо начиная с 20-й недели беременности до родов. Результаты теста показали, что дети, чьи матери имели более высокий процент ДГК в эритроцитах на момент родов, имели достоверно более высокие показатели по шкале K-ABC, предназначенному для детей 2,5–12,5 года [34].
Недостаточность омега-3 ПНЖК достоверно чаще встречается в популяционных подгруппах людей с широким спектром психических расстройств, включая синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), депрессию, шизофрению и аутизм. Если ранее считалось, что основными причинами аутизма являются генетические аномалии и болезни зависимости у родителей, то в последние годы становятся все более очевидными взаимосвязи между нарушениями питания у матери во время беременности и формированием аутизма у ребенка [35]. Действительно, в рационе детей с аутизмом отмечается более низкое содержание ДГК и ЭПК и более высокое содержание провоспалительных омега-6 ПНЖК [36]. Воздействие омега-3 ПНЖК на профилактику аутизма связано, в частности, со снижением хронического воспаления в нервной ткани, характерного для данной группы пациентов. Известно, что у детей с аутизмом отмечаются более высокие уровни и активность провоспалительных цитокинов и транскрипционного фактора NF-κB [37].
В эксперименте недостаточная обеспеченность фолатами во время беременности приводила к формированию аутично-подобных признаков. У крысят, рожденных от матерей с периконцепционным дефицитом фолатов, вызывает изменения в поведении потомства, классифицирующихся как аутичноподобный фенотип [38]. Дотации фолиевой кислоты во время беременности снижали риск расстройств аутистического спектра у детей (n=45 300, 3–5 лет, у 572 детей установлен диагноз аутизм); были статистически значимо ассоциированы с меньшим риском аутизма у потомства (ОР 0,39, 95% ДИ, 0,30–0,50, P<0,001) [39].
Отметим, что недостаточная обеспеченность другими микронутриентами также способствует формированию аутистического фенотипа [40]. Дефицит витамина Е (α-токоферол) во время эмбриогенеза у рыбок Danio rerio провоцирует недостаточность ДГК [41], что указывает на необходимость совместного назначения витамина Е и ДГК для профилактики аутизма. Витамин Е в сочетании с фолиевой кислотой усиливает нейропротекцию посредством модуляции активности митохондриальных комплексов и антиоксидантного действия [42]. Разрешая хроническое воспаление, омега-3 ПНЖК и витамин Е способствует снижению риска аутизма, СДВГ и апраксии у детей [43].
Омега-3 ПНЖК, фолаты, йод в профилактике макросомии
Низкая обеспеченность организма беременной женщины микронутриентами увеличивает риск развития макросомии [7]. За последнее десятилетие отмечается увеличение частоты рождения крупных новорожденных. Макросомия – причина перинатальной патологии, риска метаболических расстройств, раннего ожирения и сахарного диабета [44].
Дефициты фолатов, других витаминов группы В и омега-3 ПНЖК (ДГК), на фоне избытка углеводов и насыщенных жиров, провоцируют ожирение и диабет, являющиеся наиболее важными факторами риска макросомии [45]. Дотации омега-3 ПНЖК воздействуют на дифференцировку Т-хелперных клеток так, что соотношение чисел клеток Th1/Th2 смещается от провоспалительного фенотипа (Th1) к противовоспалительному фенотипу (Th2), способствуя профилактике макросомии плода и, в последующем, ожирения у ребенка [46].
Низкая обеспеченность йодом также ассоциирована с риском макросомии, так как йод наряду со своими молекулярными синергистами [47] способствует профилактике гипотиреоза при беременности. При популяционном наблюдении 2347 беременных женщин в Китае оказалось, что клинический и субклинический гипотиреоз повышал риск преждевременных родов в 4,4 раза (P=0,009), изолированная гипотирексинемия увеличивала вероятность макросомии (ОР 2,22, 95% ДИ: 1,13–4,85) [48].
Заключение
Адекватная обеспеченность микронутриентами в течение 9 месяцев беременности программирует соматическое и нервно-психическое здоровье ребенка. Дефициты микронутриентов во время беременности связаны не только с повышением риска пороков развития, но и с более тонкими нарушениями в области формирования психической сферы (аутизм, олигофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, шизофрения и др.). При дефиците микронутриентов наблюдаются, казалось бы, прямо противоположные влияния на антропометрические показатели: дети рождаются как с недостаточной массой тела, так и наборот, с макросомией; как с расторможенным, гиперактивным, так и с аутистическим, излишне замкнутым, поведением.
Фолаты и омега-3 ПНЖК – одни из наиболее важных микронутриентов, регулирующих и антропометрические, и нервно-психические характеристики. Омега-3 ПНЖК повышают нейропсихический потенциал самой женщины во время беременности и в период лактации, предотвращая послеродовую депрессию, предотвращают нервно-психические отклонения и макросомию плода [5]. Следовательно, прием фолатов и омега-3 ПНЖК важно начать уже с ранних сроков беременности и продолжать до конца лактации.
Между фолатами, омега-3 ПНЖК и другими микронутриентами существуют неразрывные синергидные взаимодействия: фолаты непосредственно воздействуют на экспрессию генов метаболизма углеводов, регуляции клеточного цикла и апоптоза, а омега-3 ПНЖК способствуют экспрессии генов, вовлеченных в метаболизм самих фолатов. Кроме того, омега-3 ПНЖК проявляют противовоспалительные, антиапоптотические и нейропротективные эффекты, важные для развития нервной системы плода и ребенка. Одновременная коррекция рациона питания по ДГК и фолатам также оказывает позитивное влияние на выживание клеток плаценты.
Согласно рекомендациям ВОЗ, профилактику гиповитаминозов следует проводить в дозах, не превышающих суточную. Исходя из этого, в профилактических целях рациональным представляется назначение базового ВМК, сочетающего в себе только доказано значимые и безопасные при беременности, не конкурирующие между собой компоненты в незавышенных (в пределах суточной потребности) дозах. Комплекс витажиналь содержит физиологические дозы нутриентов: 214 мг омега-3 ПНЖК (из них 200 мг ДГК), фолиевую кислоту (400 мкг), йод (150 мкг) в виде йодида калия, витамин D3 (200МЕ) и E (12 мг) – компоненты, важность и значимость которых для беременных была многократно доказана в проведенных исследованиях и клинической практике.
Комплекс витажиналь позволяет осуществлять длительное ежедневное использование на постоянной основе (во время планирования беременности, во время беременности и при кормлении). Витажиналь сочетается с любыми витаминами и минералами, что позволяет при необходимости сочетать его с необходимыми дополнительными элементами. Например, для решения задач поддержки костно-мышечной системы у беременной и профилактики рахита у плода витажиналь возможно дополнять курсом препаратов кальция и магния. При выявлении железо-дефицитной анемии необходимо подключение курсов препаратов на основе органических солей железа в дозе, соответствующей выраженности симптомов дефицита железа (например, тотема, ферлатум и др.). Важно подчеркнуть, что использовать базовый комплекс витажиналь (обладающего хорошей органолептикой), можно даже в утренний прием пищи (за завтраком), не усиливая тошноту у беременных.
Эффективность приема ВМК во время беременности охарактеризована обширной доказательной базой [1, 2, 6, 49, 50]. Поэтому применение микронутриентов закреплено в нормативных документах Министерства здравоохранения России [49], в том числе в «Стандарт медицинской помощи женщинам с нормальным течением беременности, приказ МЗ РФ №662 от 14.09.06г.» (в котором прописаны рекомендуемые наборы продуктов для питания беременных женщин, кормящих матерей и детей до 3 лет), в приказе № 395н «Об утверждении норм лечебного питания» от 21.06.2013, в ГОСТе 58040-2017 «Комплексы витаминно-минеральные. Общие технические условия» (приказ № 2094-ст от 26 декабря 2017), в методических рекомендациях «О применении специализированных продуктов и витаминно-минеральных комплексов в лечебном питании» и др. [50].
Следует отметить, что приказы №№ 662, 395н зарегистрированы в Минюсте РФ и являются нормативными правовыми актами, исполнение которых обязательно всеми медицинскими учреждениями РФ. В этих и других нормативных актах подчеркивается, что композиционный состав витаминно-минеральных комплексов и доз включенных в него микронутриентов должны одновременно обеспечивать их эффективность и безопасность, что полностью соответствует составу комплекса витажиналь.
