Введение
Акромегалия является хроническим нейроэндокринным заболеванием, значительно нарушающим качество жизни и ее продолжительность. Избыточные концентрации гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1) приводят к развитию метаболических, кардиоваскулярных и скелетно-мышечных нарушений, способствующих значительному повышению смертности [1–3]. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что в процессе лечения акромегалии должны быть достигнуты соответствующие полу и возрасту показатели ИРФ-1 и базальные уровни ГР ниже 2 нг/мл [4–6], т.к. именно эти показатели ассоциируются со снижением частоты осложнений акромегалии и восстановлением продолжительности жизни до общепопуляционных показателей.
Современные методы лечения акромегалии включают нейрохирургическое вмешательство, медикаментозную терапию и лучевые методы воздействия. Транссфеноидальная хирургия эффективна для 30% пациентов, если операция проводится без учета квалификации нейрохирурга, или для 50–60% пациентов при условии проведения операции в специализированных центрах [7, 8]. Признаком радикального удаления соматотропиномы считается не просто отсутствие визуализации остаточной опухолевой ткани по данным постоперационной магнитно-резонансной томографии (МРТ), но и достижение целевых показателей ГР в ходе теста с нагрузкой глюкозой, который можно проводить на 12-й неделе после операции. Данные последних крупных наблюдательных исследований показали уменьшение частоты осложнений и увеличение продолжительности жизни пациентов, у которых после нейрохирургической операции в ходе теста с нагрузкой глюкозой определяется уровень ГР<1 нг/мл при использовании стандартных диагностических наборов или <0,4 нг/мл при использовании сверхчувствительных диагностических наборов [9, 10]. На результаты теста влияют пол и возраст пациента, индекс массы тела, а также использование эстрогенов, при этом надо обязательно учитывать эти факторы при интерпретации результатов исследования [11–13]. Нейро- и радиохирургическое лечение к тому же может быть ассоциировано с развитием гипопитуитаризма и ряда других побочных эффектов. Поэтому в рутинной клинической практике значительное место отводится медикаментозному лечению акромегалии.
Аналоги соматостатина первого поколения
Медикаментозными препаратами первой линии лечения являются аналоги соматостатина (АСС) первого поколения. В настоящее время в мировой и отечественной клинической практике накоплен достаточный опыт применения АСС первой линии – октреоида и ланреотида [15–17]. Назначение этих препаратов является обязательным для пациентов с нерадикальным удалением соматотропиномы, а также после проведения лучевого лечения до достижения эффекта от облучения [19].
В обзоре зарубежных исследований последних лет было показано, что на фоне лечения октреотидом длительного высвобождения уровень ГР≤2,5 нг/мл достигался у 60% больных и нормализация уровня ИРФ-1 отмечалась у 59%, на фоне лечения ланреотидом Аутожелем – 62 и 49% соответственно [17]. Однако АСС первого поколения доказали свою эффективность и в отношении пациентов с впервые выявленной акромегалией, не получавших ранее никакого лечения. Одно из последних исследований, многоцентровое открытое 3b-фазы, проведенное в 39 центрах 11 европейских стран, убедительно продемонстрировало эффективность ланреотида Аутожеля в лечении 90 первичных пациентов с ГР-продуцирующей макроаденомой гипофиза. На фоне введения ланреотида Аутожеля 120 мг 1 раз в 28 дней в течение 48 недель отмечалось быстрое (к 3-му месяцу лечения) и устойчивое снижение уровня ГР (на 71% к концу исследования) и ИРФ-1 (на 57%), значимое уменьшение объема соматотропиномы (на 27%) и значимое уменьшение тяжести симптомов акромегалии (по оценке PASQ) [19, 20].
Тем не менее даже после комбинированного применения вышеописанных методов лечения до 30–40% пациентов с акромегалией остаются без биохимического контроля заболевания. Среди факторов персистирования акромегалии можно назвать мужской пол пациента, молодой возраст, мутации гена AIP, высокую гормональную активность опухоли, гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных МР-изображениях, экстраселлярное распространение опухоли гипофиза, препятствующее ее радикальному удалению, изменение экспрессии соматостатиновых рецепторов, слабогранулированную опухоль, высокий индекс Ki -67 и др. [17, 21, 22].
Под резистентностью к АСС первого поколения в настоящее время подразумевается отсутствие снижения концентраций ГР и ИРФ-1 на 50% и более от исходных показателей (биохимический ответ), а также значимого уменьшения размера опухоли (на 20% и более от исходного у нелеченных ранее пациентов – опухолевый ответ) после 12 месяцев лечения максимальными дозами препарата [21, 22]. При применении АСС первого поколения примерно 25–35% пациентов достигают целевые значения ГР и ИРФ-1 на фоне уменьшения объема опухоли (т.е. отмечается полная чувствительность к АСС) и до 20% пациентов остаются полностью резистентными к проводимому лечению [22]. Значительная часть (до 45%) пациентов демонстрируют частичную резистентность – т.е. снижение уровней ГР и/или ИРФ-1 на 50% и более от исходных показателей без достижения целевых значений биохимического и/или без уменьшения размеров соматотропиномы. Таким образом, вопрос оптимизации лечения актуален для большинства больных акромегалией.
Среди возможных путей преодоления резистентности к АСС можно отметить:
- комбинированную терапию максимальными дозами АСС и каберголином;
- удаление большей части опухоли (до 75% объема опухоли) с последующим возобновлением лечения АСС первого поколения в максимальных дозах;
- радиохирургические методы лечения;
- переключение на антагониста ГР пэгвисомант;
- переключение на АСС второго поколения – пазиреотид.
Добавление каберголина к АСС позволяет достигать целевых значений уровней ГР и ИРФ-1 примерно 30% пациентов, частично ответивших на монотерапию АСС и имеющих умеренно повышенные показатели ИРФ-1 [23, 24]. Однако необходимо отметить, что эта комбинация не является зарегистрированной и может применяться в первую очередь пациентами с акромегалией и гиперпролактинемией.
Нейрохирургическое вмешательство приемлемо только для пациентов, продемонстрировавших резистентность к АСС как к первой линии лечения. Если пациент оказался резистентным к АСС, назначенным после оперативного вмешательства, вероятность чувствительности к АСС после повторной операции оказывается минимальной.
Применение пэгвисоманта
АСС второго поколения пазиреотид демонстрирует высокую эффективность лечения акромегалии даже в тех случаях, когда есть резистентность к октреотиду и ланреотиду [22, 25]. Однако он не зарегистрирован в Российской Федерации для лечения акромегалии.
Селективный антагонист ГР пэгвисомант применяется для лечения акромегалии. Препарат конкурентно связывается с рецепторами гормона роста на клеточных поверхностях, препятствует взаимодействию эндогенного ГР со своим рецептором и блокирует внутриклеточную трансдукцию его биологического сигнала, что проявляется значимым снижением уровня ИРФ-1. Так как ИРФ-1 отвечает за формирование большинства симптомов акромегалии, лечение пегвисомантом сопровождается значительным уменьшением клинических проявлений метаболических симптомов акромегалии. Препарат может применяться при резистентности к АСС первого поколения, т.к. его эффективность не зависит от гистопатоморфологических свойств соматотропиномы в отличие от АСС. Пэгвисомант применяется подкожно, одобренные суточные дозы варьируются от 10 до 30 мг, в Российской Федерации в 2018 г. был зарегистрирован для использования в качестве монотерапии акромегалии в дозах 10, 15 и 20 мг. С учетом особенностей механизма действия препарата на фоне терапии пэгвисомантом оценивается только уровень ИРФ-1. В ряде клинических исследований по оценке эффективности и безопасности этого препарата была продемонстрирована нормализация уровня ИФР-1 практически на 90% пациентов [26–28], что свидетельствует о высокой эффективности пэгвисоманта. Однако в условиях реальной клинической практики доля пациентов, достигших нормализации уровня ИРФ-1, несколько ниже – до 60% пациентов. Возможно, это связано с недостаточной титрацией дозы препарата. Так, средняя доза пэгвисоманта составила 18 мг/сут, по данным исследования ACROSTUDY [29], что гораздо ниже максимально возможной суточной дозы.
У пациентов с акромегалией по сравнению с общей популяцией значительно повышена частота развития любых нарушений углеводного обмена – гипергликемии натощак, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета – СД [30–34]. Это может ограничивать применение АСС, т.к. препараты этой группы не только снижают секрецию ГР (и таким образом повышают чувствительность к инсулину), но и подавляют продукцию инсулина [35], поэтому у ряда пациентов с уже имеющимися нарушениями углеводного обмена может отмечаться ухудшение показателей гликемии, несмотря на снижение уровня ГР и ИРФ-1. Итальянская группа исследователей отметила меньшее диабетогенное влияние ланреотида по сравнению с октреотидом [36]. Также в post hoc-анализе исследования Primarys было показано, что у пациентов с акромегалией и СД на фоне приема ланреотида снижался уровень глюкозы крови натощак с 9 до 7,1 ммоль/л и уровень гликозилированного гемоглобина – с 8 до 6,8%, в то время как у пациентов без СД никаких изменений не отмечалось [37]. Тем не менее при прогрессировании нарушений углеводного обмена на фоне терапии АСС международная группа экспертов рекомендует переключать пациента с терапии АСС на терапию пэгвисомантом [38].
Пэгвисомант не оказывает влияния на секрецию инсулина, но при этом блокирует эффекты ГР на органы-мишени, в т.ч. печень и жировую ткань, что приводит к повышению чувствительности к инсулину без снижения синтеза этого гормона. По сравнению с АСС первого поколения, на фоне лечения пэгвисомантом отмечаются лучшие показатели гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину, как это было показано в исследованиях с переключением с депонированных форм октреотида на пегвисомант [39, 40]. Это позволяет без опасений использовать пэгвисомант пациентам с нарушениями углеводного обмена. В недавно опубликованном наблюдательном ретроспективном исследовании эффективности лечения пэгвисомантом пациентов с акромегалией с/без СД было показано, что доля пациентов с нормализацией ИРФ-1 через 1 год терапии не различалась среди больных с/без СД и составила 52,1 и 57,4% соответственно. Абсолютные значения ИРФ-1 были сходными [41]. Средние дозы пэгвисоманта, необходимые для нормализации ИРФ-1, выше у больных СД по сравнению без СД [41,42]. Суммируя позитивные эффекты пэгвисоманта на углеводный обмен, можно сказать, что антагонист ГР представляет хорошую опцию лечения при неконтролируемом СД и резистентности к АСС первого поколения [43].
Несмотря на то что пэгвисомант зарегистрирован в качестве монотерапии акромегалии, есть опыт применения комбинированного лечения АСС первой генерации и пегвисомантом [43–46]. Комбинация АСС и пегвисоманта может нормализовать уровни ИРФ-1 у значительной части (до 74%) пациентов, резистентных к монотерапии АСС [44–45]. Одним из преимуществ комбинированной терапии является контроль размера опухоли у подавляющего большинства пациентов; к основным побочнымиэффектам комбинированного лечения относятся желудочно-кишечные симптомы, липогипертрофия и преходящие повышенные трансаминазы печени [43, 46].
В рамках ретроспективного обсервационного многоцентрового исследования ACROCOMB, включившего пациентов с активной акромегалией на комбинированной медикаментозной терапии из 44 отделений эндокринологии Испании, были проанализированы данные 47 пациентов, получавших ланреотид и пэгвисомант [47].
Средний возраст пациентов составил 42,7 года, ранее проводилась монотерапия либо АСС (29 пациентов), либо пегвисомантом (16 больных). Медиана продолжительности комбинированного лечения составила 2,1 года. Медиана значения ИРФ-1 составила 156% от верхней границы референсных значений и уменьшилась до 86% (p<0,0001) в конце. Нормальные в соответствии с полом и возрастом значения ИРФ-1 были получены от 70% пациентов, получавших ланреотид/пегвисомант, при этом не было никаких существенных изменений печеночных проб, показателей сердечной деятельности или гликемических параметров. Это исследование продемонстрировало, что в клинической практике комбинация ланреотида и пэгвисоманта остается оптимальным вариантом для пациентов с акромегалией, когда монотерапия недостаточна. Эта комбинация обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью.
Заключение
Несмотря на длительный период изучения акромегалии, сохраняются проблемы с курацией пациентов с этим заболеванием. Персистенция заболевания может отмечаться и после удачного нейрохирургического вмешательства, проведенного опытным специалистом, и после радиохирургический методов лечения, и на фоне медикаментозного лечения максимальными дозами АСС первой генерации. Поэтому появление новых методов лечения акромегалии весьма востребованно. Появление в клинической практике пэгвисоманта с его высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности, безусловно, открывает новые терапевтические возможности для пациентов с акромегалией.
