ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Сложный пациент с акромегалией: расширяя горизонты возможностей

И.А. Иловайская (1, 2)

1) Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, отделение терапевтической эндокринологии, Москва, Россия; 2) Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, кафедра поликлинической терапии, Москва, Россия
Акромегалия считается хроническим нейроэндокринным заболеванием, нарушающим качество жизни и ее продолжительность. Современные методы лечения акромегалии включают нейрохирургическое вмешательство, медикаментозную терапию и лучевые методы воздействия. К медикаментозным препаратам первой линии лечения относятся аналоги соматостатина (АСС) первого поколения, которые применяются после операции и/или облучения, показавшие свою эффективность в качестве первичной терапии. Многоцентровое открытое исследование 3b-фазы продемонстрировало эффективность ланреотида Аутожеля в лечении 90 первичных пациентов с акромегалией. Тем не менее даже после комбинированного применения вышеописанных методов лечения до 30–40% пациентов с акромегалией остаются без биохимического контроля заболевания. Среди различных путей преодоления резистентности к АСС можно отметить переключение пациента на терапию пэгвисомантом – селективным антагонистом гормона роста (ГР). Препарат конкурентно связывается с рецепторами ГР на клеточных поверхностях, препятствует взаимодействию эндогенного ГР со своим рецептором и блокирует внутриклеточную трансдукцию его биологического сигнала, что проявляется значимым снижением уровня инсулиноподобного фактора роста 1 и
значительным уменьшением клинических симптомов акромегалии. Препарат может применяться при резистентности к АСС первого поколения, т.к. его эффективность не зависит от гистопатоморфологических свойств соматотропиномы. Еще одним преимуществом пэгвисоманта является возможность его применения при прогрессировании нарушений углеводного обмена на фоне терапии АСС. Появление в клинической практике для лечения акромегалии препарата пэгвисоманта, зарегистрированного в РФ в 2018 г., открывает новые терапевтические возможности для сложных пациентов с акромегалией.

Ключевые слова

акромегалия
ланреотид
резистентность к аналогам соматостатина
пэгвисомант

Введение

Акромегалия является хроническим нейроэндокринным заболеванием, значительно нарушающим качество жизни и ее продолжительность. Избыточные концентрации гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1) приводят к развитию метаболических, кардиоваскулярных и скелетно-мышечных нарушений, способствующих значительному повышению смертности [1–3]. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что в процессе лечения акромегалии должны быть достигнуты соответствующие полу и возрасту показатели ИРФ-1 и базальные уровни ГР ниже 2 нг/мл [4–6], т.к. именно эти показатели ассоциируются со снижением частоты осложнений акромегалии и восстановлением продолжительности жизни до общепопуляционных показателей.

Современные методы лечения акромегалии включают нейрохирургическое вмешательство, медикаментозную терапию и лучевые методы воздействия. Транссфеноидальная хирургия эффективна для 30% пациентов, если операция проводится без учета квалификации нейрохирурга, или для 50–60% пациентов при условии проведения операции в специализированных центрах [7, 8]. Признаком радикального удаления соматотропиномы считается не просто отсутствие визуализации остаточной опухолевой ткани по данным постоперационной магнитно-резонансной томографии (МРТ), но и достижение целевых показателей ГР в ходе теста с нагрузкой глюкозой, который можно проводить на 12-й неделе после операции. Данные последних крупных наблюдательных исследований показали уменьшение частоты осложнений и увеличение продолжительности жизни пациентов, у которых после нейрохирургической операции в ходе теста с нагрузкой глюкозой определяется уровень ГР<1 нг/мл при использовании стандартных диагностических наборов или <0,4 нг/мл при использовании сверхчувствительных диагностических наборов [9, 10]. На результаты теста влияют пол и возраст пациента, индекс массы тела, а также использование эстрогенов, при этом надо обязательно учитывать эти факторы при интерпретации результатов исследования [11–13]. Нейро- и радиохирургическое лечение к тому же может быть ассоциировано с развитием гипопитуитаризма и ряда других побочных эффектов. Поэтому в рутинной клинической практике значительное место отводится медикаментозному лечению акромегалии.

Аналоги соматостатина первого поколения

Медикаментозными препаратами первой линии лечения являются аналоги соматостатина (АСС) первого поколения. В настоящее время в мировой и отечественной клинической практике накоплен достаточный опыт применения АСС первой линии – октреоида и ланреотида [15–17]. Назначение этих препаратов является обязательным для пациентов с нерадикальным удалением соматотропиномы, а также после проведения лучевого лечения до достижения эффекта от облучения [19].

В обзоре зарубежных исследований последних лет было показано, что на фоне лечения октреотидом длительного высвобождения уровень ГР≤2,5 нг/мл достигался у 60% больных и нормализация уровня ИРФ-1 отмечалась у 59%, на фоне лечения ланреотидом Аутожелем – 62 и 49% соответственно [17]. Однако АСС первого поколения доказали свою эффективность и в отношении пациентов с впервые выявленной акромегалией, не получавших ранее никакого лечения. Одно из последних исследований, многоцентровое открытое 3b-фазы, проведенное в 39 центрах 11 европейских стран, убедительно продемонстрировало эффективность ланреотида Аутожеля в лечении 90 первичных пациентов с ГР-продуцирующей макроаденомой гипофиза. На фоне введения ланреотида Аутожеля 120 мг 1 раз в 28 дней в течение 48 недель отмечалось быстрое (к 3-му месяцу лечения) и устойчивое снижение уровня ГР (на 71% к концу исследования) и ИРФ-1 (на 57%), значимое уменьшение объема соматотропиномы (на 27%) и значимое уменьшение тяжести симптомов акромегалии (по оценке PASQ) [19, 20].

Тем не менее даже после комбинированного применения вышеописанных методов лечения до 30–40% пациентов с акромегалией остаются без биохимического контроля заболевания. Среди факторов персистирования акромегалии можно назвать мужской пол пациента, молодой возраст, мутации гена AIP, высокую гормональную активность опухоли, гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных МР-изображениях, экстраселлярное распространение опухоли гипофиза, препятствующее ее радикальному удалению, изменение экспрессии соматостатиновых рецепторов, слабогранулированную опухоль, высокий индекс Ki -67 и др. [17, 21, 22].

Под резистентностью к АСС первого поколения в настоящее время подразумевается отсутствие снижения концентраций ГР и ИРФ-1 на 50% и более от исходных показателей (биохимический ответ), а также значимого уменьшения размера опухоли (на 20% и более от исходного у нелеченных ранее пациентов – опухолевый ответ) после 12 месяцев лечения максимальными дозами препарата [21, 22]. При применении АСС первого поколения примерно 25–35% пациентов достигают целевые значения ГР и ИРФ-1 на фоне уменьшения объема опухоли (т.е. отмечается полная чувствительность к АСС) и до 20% пациентов остаются полностью резистентными к проводимому лечению [22]. Значительная часть (до 45%) пациентов демонстрируют частичную резистентность – т.е. снижение уровней ГР и/или ИРФ-1 на 50% и более от исходных показателей без достижения целевых значений биохимического и/или без уменьшения размеров соматотропиномы. Таким образом, вопрос оптимизации лечения актуален для большинства больных акромегалией.

Среди возможных путей преодоления резистентности к АСС можно отметить:

  • комбинированную терапию максимальными дозами АСС и каберголином;
  • удаление большей части опухоли (до 75% объема опухоли) с последующим возобновлением лечения АСС первого поколения в максимальных дозах;
  • радиохирургические методы лечения;
  • переключение на антагониста ГР пэгвисомант;
  • переключение на АСС второго поколения – пазиреотид.

Добавление каберголина к АСС позволяет достигать целевых значений уровней ГР и ИРФ-1 примерно 30% пациентов, частично ответивших на монотерапию АСС и имеющих умеренно повышенные показатели ИРФ-1 [23, 24]. Однако необходимо отметить, что эта комбинация не является зарегистрированной и может применяться в первую очередь пациентами с акромегалией и гиперпролактинемией.

Нейрохирургическое вмешательство приемлемо только для пациентов, продемонстрировавших резистентность к АСС как к первой линии лечения. Если пациент оказался резистентным к АСС, назначенным после оперативного вмешательства, вероятность чувствительности к АСС после повторной операции оказывается минимальной.

Применение пэгвисоманта

АСС второго поколения пазиреотид демонстрирует высокую эффективность лечения акромегалии даже в тех случаях, когда есть резистентность к октреотиду и ланреотиду [22, 25]. Однако он не зарегистрирован в Российской Федерации для лечения акромегалии.

Селективный антагонист ГР пэгвисомант применяется для лечения акромегалии. Препарат конкурентно связывается с рецепторами гормона роста на клеточных поверхностях, препятствует взаимодействию эндогенного ГР со своим рецептором и блокирует внутриклеточную трансдукцию его биологического сигнала, что проявляется значимым снижением уровня ИРФ-1. Так как ИРФ-1 отвечает за формирование большинства симптомов акромегалии, лечение пегвисомантом сопровождается значительным уменьшением клинических проявлений метаболических симптомов акромегалии. Препарат может применяться при резистентности к АСС первого поколения, т.к. его эффективность не зависит от гистопатоморфологических свойств соматотропиномы в отличие от АСС. Пэгвисомант применяется подкожно, одобренные суточные дозы варьируются от 10 до 30 мг, в Российской Федерации в 2018 г. был зарегистрирован для использования в качестве монотерапии акромегалии в дозах 10, 15 и 20 мг. С учетом особенностей механизма действия препарата на фоне терапии пэгвисомантом оценивается только уровень ИРФ-1. В ряде клинических исследований по оценке эффективности и безопасности этого препарата была продемонстрирована нормализация уровня ИФР-1 практически на 90% пациентов [26–28], что свидетельствует о высокой эффективности пэгвисоманта. Однако в условиях реальной клинической практики доля пациентов, достигших нормализации уровня ИРФ-1, несколько ниже – до 60% пациентов. Возможно, это связано с недостаточной титрацией дозы препарата. Так, средняя доза пэгвисоманта составила 18 мг/сут, по данным исследования ACROSTUDY [29], что гораздо ниже максимально возможной суточной дозы.

У пациентов с акромегалией по сравнению с общей популяцией значительно повышена частота развития любых нарушений углеводного обмена – гипергликемии натощак, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета – СД [30–34]. Это может ограничивать применение АСС, т.к. препараты этой группы не только снижают секрецию ГР (и таким образом повышают чувствительность к инсулину), но и подавляют продукцию инсулина [35], поэтому у ряда пациентов с уже имеющимися нарушениями углеводного обмена может отмечаться ухудшение показателей гликемии, несмотря на снижение уровня ГР и ИРФ-1. Итальянская группа исследователей отметила меньшее диабетогенное влияние ланреотида по сравнению с октреотидом [36]. Также в post hoc-анализе исследования Primarys было показано, что у пациентов с акромегалией и СД на фоне приема ланреотида снижался уровень глюкозы крови натощак с 9 до 7,1 ммоль/л и уровень гликозилированного гемоглобина – с 8 до 6,8%, в то время как у пациентов без СД никаких изменений не отмечалось [37]. Тем не менее при прогрессировании нарушений углеводного обмена на фоне терапии АСС международная группа экспертов рекомендует переключать пациента с терапии АСС на терапию пэгвисомантом [38].

Пэгвисомант не оказывает влияния на секрецию инсулина, но при этом блокирует эффекты ГР на органы-мишени, в т.ч. печень и жировую ткань, что приводит к повышению чувствительности к инсулину без снижения синтеза этого гормона. По сравнению с АСС первого поколения, на фоне лечения пэгвисомантом отмечаются лучшие показатели гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину, как это было показано в исследованиях с переключением с депонированных форм октреотида на пегвисомант [39, 40]. Это позволяет без опасений использовать пэгвисомант пациентам с нарушениями углеводного обмена. В недавно опубликованном наблюдательном ретроспективном исследовании эффективности лечения пэгвисомантом пациентов с акромегалией с/без СД было показано, что доля пациентов с нормализацией ИРФ-1 через 1 год терапии не различалась среди больных с/без СД и составила 52,1 и 57,4% соответственно. Абсолютные значения ИРФ-1 были сходными [41]. Средние дозы пэгвисоманта, необходимые для нормализации ИРФ-1, выше у больных СД по сравнению без СД [41,42]. Суммируя позитивные эффекты пэгвисоманта на углеводный обмен, можно сказать, что антагонист ГР представляет хорошую опцию лечения при неконтролируемом СД и резистентности к АСС первого поколения [43].

Несмотря на то что пэгвисомант зарегистрирован в качестве монотерапии акромегалии, есть опыт применения комбинированного лечения АСС первой генерации и пегвисомантом [43–46]. Комбинация АСС и пегвисоманта может нормализовать уровни ИРФ-1 у значительной части (до 74%) пациентов, резистентных к монотерапии АСС [44–45]. Одним из преимуществ комбинированной терапии является контроль размера опухоли у подавляющего большинства пациентов; к основным побочнымиэффектам комбинированного лечения относятся желудочно-кишечные симптомы, липогипертрофия и преходящие повышенные трансаминазы печени [43, 46].

В рамках ретроспективного обсервационного многоцентрового исследования ACROCOMB, включившего пациентов с активной акромегалией на комбинированной медикаментозной терапии из 44 отделений эндокринологии Испании, были проанализированы данные 47 пациентов, получавших ланреотид и пэгвисомант [47].

Средний возраст пациентов составил 42,7 года, ранее проводилась монотерапия либо АСС (29 пациентов), либо пегвисомантом (16 больных). Медиана продолжительности комбинированного лечения составила 2,1 года. Медиана значения ИРФ-1 составила 156% от верхней границы референсных значений и уменьшилась до 86% (p<0,0001) в конце. Нормальные в соответствии с полом и возрастом значения ИРФ-1 были получены от 70% пациентов, получавших ланреотид/пегвисомант, при этом не было никаких существенных изменений печеночных проб, показателей сердечной деятельности или гликемических параметров. Это исследование продемонстрировало, что в клинической практике комбинация ланреотида и пэгвисоманта остается оптимальным вариантом для пациентов с акромегалией, когда монотерапия недостаточна. Эта комбинация обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Заключение

Несмотря на длительный период изучения акромегалии, сохраняются проблемы с курацией пациентов с этим заболеванием. Персистенция заболевания может отмечаться и после удачного нейрохирургического вмешательства, проведенного опытным специалистом, и после радиохирургический методов лечения, и на фоне медикаментозного лечения максимальными дозами АСС первой генерации. Поэтому появление новых методов лечения акромегалии весьма востребованно. Появление в клинической практике пэгвисоманта с его высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности, безусловно, открывает новые терапевтические возможности для пациентов с акромегалией.

Список литературы

1. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M., et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008;3:61–7.

2. Reid T.J., et al. IGF-1 levels across the spectrum of normal to elevated in acromegaly: relationship to insulin sensitivity, markers of cardiovascular risk and body composition. Pituit. 2015;18:808–19.

3. Mercado M., et al. Successful mortality reduction and control of comorbidities in patients with acromegaly followed at a highly specialized multidisciplinary clinic. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:4438–46.

4. Giustina A., et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95:3141–48. Doi: 10.1210/jc.2009-2670.

5. Holdaway I.M., et al. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly Eur J Endocrinol. 2008;159:89–95. Doi: 10.1530/EJE-08-0267.

6. Mercado M., et al. Successful mortality reduction and control of comorbidities in patients with acromegaly followed at a highly specialized multidisciplinary clinic. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:4438–46.

7. Phan K., Xu J., Reddy R., et al. Endoscopic endonasal versus microsurgical transphenoidal approach for growth hormone-secreting pituitary adenomas – systematic review and meta-analysis. Word Neurosurg. 2016;(Suppl.):1878–87.

8. Starnoni D., Daniel R.T., Marino L., et al. Surgical treatment of acromegaly according to the 2010 remission criteria: systematic review and meta-analysis. Acta Neurochir. (Wien). 2016;158(11):2109–21.

9. Babu H., et al. Long- term endocrine outcomes following endoscopic endonasal transsphenoidal surgery for acromegaly and associated prognostic factors. Neurosurg. 2017;81:357–66.

10. Starke R.M., et al. Endoscopic versus microsurgical transsphenoidal surgery for acromegaly: outcomes in a concurrent series of patients using modern criteria for remission. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3190–98.

11. Clemmons D.R. Consensus statement on the standardization and evaluation of growth hormone and insulin- like growth factor assays. Clin Chem. 2011;57:555–59.

12. Arafat A.M., et al. Growth hormone response during oral glucose tolerance test: the impact of assay method on the estimation of reference values in patients with acromegaly and in healthy controls, and the role of gender, age, and body mass index. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1254–62.

13. Abu Dabrh A.M., Asi N., Farah W.H., et al. Radiotherapy versus radiosurgery in treating patients with acromegaly: a systematic review and meta-analysis. Endocr Pract. 2015;21(8):943–56. Doi: 10.4158/EP14574.OR.

14. Verhelst J.A., Pedroncelli A.M., Abs R., et al. Slow-release lanreotide in the treatment of acromegaly: a study in 66 patients. Eur J Endocrinol. 2000;143:577–84.

15. Freda P.U., Katznelson L., van der Lely A.J., et al. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4465–73.

16. Молитвословова Н.Н. Роль длительно действующего аналога соматостатина, Соматулина, в лечении акромегалии. Фарматека. 2005;12.

17. Colao A., Auriemma R.S., Pivonello R., et al. Interpreting biochemical control response rates with first-generation somatostatin analogues in acromegaly. Pituit. 2016;19(3):235–47. Doi: 10.1007/s11102-015-0684-z PRIMARYS.

18. Katznelson L., Laws E.R., Melmed S., et al. Acromegaly: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):3933–51. Doi: 10.1210/jc.2014-2700. .

19. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S., et al. Effects of lanreotide Autogel primary therapy on symptoms and quality-of-life in acromegaly: data from the PRIMARYS Study. Pituit. 2016;19(2):149–57. Doi 10.1007/s11102-015-0693-y.

20. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S., et al. Tumor Shrinkage with Lanreotide Autogel 120 mg as Primary Therapy in Acromegaly: Results of a Prospective Multicenter Clinical Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1282–90. Doi: 10.1210/jc.2013-3318.

21. Gola M, Bonadonna S., Mazziotti G., et al. Resistance to somatostatin analogs in acromegaly: an evolving concept? J Endocrinol Invest. 2006;29(1):86–93. Doi: 10.1007/BF03349183.

22. Colao A., Auriemma R.S., Lombardi G., Pivonello R.Resistance to somatostatin analogues in acromegaly. Endocr Rev. 2011;32(2):247–71. Doi: 10.1210/er.2010-0002.

23. Sandret L., Maison P., Chanson P. Place of cabergoline in acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1327–35. Doi: 10.1210/jc.2010-2443.

24. Kuhn E., Chanson P. Cabergoline in acromegaly. Pituit. 2017;20(1):121–28. Doi: 10.1007/s11102-016-0782-6.

25. Gadelha M.R., Wildemberg L.E., Bronstein M.D., et al. Somatostatin receptor ligands in the treatment of acromegaly. Pituit. 2017;20(1):100–8. Doi: 10.1007/s11102-017-0791-0.

26. Stewart P.M. Pegvisomant: an advance in clinical efficacy in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2003;148(2):27–32. Doi: 10.1530/eje.0.148s027.

27. van der Lely A.J., Hutson R.K., Trainer P.J., et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet. 2001;358(9295):1754–59. Doi: 10.1016/S0140-6736(01)06844-1.

28. Trainer P.J., Drake W.M., Katznelson L., et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone–receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med. 2000;342(16):1171–77. Doi: 10.1056/NEJM200004203421604.

29. van der Lely A.J., Biller B.M.K., Brue T., et al. Long-term safety of pegvisomant in patients with acromegaly: comprehensive review of 1288 subjects in ACROSTUDY. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1589–97. Doi: 10.1210/jc.2011-2508.

30. Alexopoulou O., et al. Prevalence and risk factors of impaired glucose tolerance and diabetes mellitus at diagnosis of acromegaly: a study in 148 patients. Pituit. 2014;17:81–9. Doi: 10.1007/s11102-013-0471-7.

31. Arosio M., et al. Predictors of morbidity and mortality in acromegaly: an Italian survey. Eur J Endocrinol. 2012;167:189–98. Doi: 10.1530/EJE-12-0084.

32. Dal J., et al. Acromegaly incidence, prevalence, complications and long-term prognosis: a nationwide cohort study. Eur J Endocrinol. 2016;175:181–90. Doi: 10.1530/EJE-16-0117.

33. Dreval A.V., et al. Prevalence of diabetes mellitus in patients with acromegaly. Endocr. Connect. 2014;3:93–8. Doi: 10.1530/EC-14-0021.

34. Mestron A., et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA). Eur J Endocrinol. 2004;151:439–46.

35. Parkinson C., et al Gender and age influence the relationship between serum GH and IGF‐I in patients with acromegaly Clin Endocrinol. 2002;57(1):59–64. Doi: 10.1046/j1365-2265.2002.01560.x.

36. Baroni, et al. Italian society of the study of diabetes/Italian Endocrinological Society guidelines on the treatment of hyperglycemia on Cushing’s syndrome and acromegaly. J Endocrinol Invest. 2016;39:235–55.

37. Caron P.J. Glucose and lipid levels with lanreotide autogel 120 mg in treatment-naïve patients with acromegaly: data from the PRIMARYS study. Clin Endocrinol. 2016. Doi: 10.1111/cen.13285.

38. Melmed S., et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat. Rev. Endocrinol. 2018;14(9):552–61. Doi: 10.1038/s41574-018-0058-5.

39. Barkan A.L., Burman P., Clemmons D.R., et al. Glucose homeostasis and safety in patients with acromegaly converted from long-acting octreotide to pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5684–91. Doi: 10.1210/jc.2005-0331.

40. Drake W.M., Rowles S.V., Roberts M.E., al. Insulin sensitivity and glucose tolerance improve in patients with acromegaly converted from depot octreotide to pegvisomant. Eur J Endocrinol. 2003;149:521–27. Doi: 10.1530/eje.0.1490521.

41. Brue T., et al. Diabetes in patients with acromegaly treated with pegvisomant: observations from acrostudy Endocrine. 2019;63(3):563–72. Doi: 10.1007/s12020-018-1792-0.

42. Droste M., Domberg J., Buchfelder M., et al. Therapy of acromegalic patients exacerbated by concomitant type 2 diabetes requires higher pegvisomant doses to normalise IGF1 levels. Eur J Endocrinol. 2014;171:59–68. Doi: 10.1530/EJE-13-0438.

43. Giustina A., Arnaldi G., Bogazzi F., et al. Pegvisomant in acromegaly: an update. J Endocrinol Invest. 2017;40:577–89. Doi: 10.1007/s40618-017-0614-1.

44. Boguszewski C.L., Huayllas M.KP., Vilar L., et al. Brazilian multicenter study on pegvisomant treatment in acromegaly. Arch Endocrinol Metab. 2019;63(4):328–36. Doi: 10.20945/2359-3997000000159.

45. Basavilbaso N.X.G., et al. Pegvisomant in acromegaly: a multicenter real-life study in Argentina. Arch Endocrinol Metab. 2019;63(4):320–27. Doi: 10.20945/2359-3997000000160.

46. Franck S.E., Muhammad A., van der Lely A.J., Neggers S.J. Combined treatment of somatostatin analogues with pegvisomant in acromegaly. Endocrine. 2016;52(2):206–13. Doi: 10.1007/s12020-015-0810-8.

47. Puig-Domingo M., Soto A., Venegas E., et al. ACROCOMB study group. Use of lanreotide in combination with cabergoline or pegvisomant in patients with acromegaly in the clinical practice: The ACROCOMB study. Endocrinol Nutr. 2016;63(8):397–408. Doi: 10.1016/j.endonu.2016.05.010.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И.А. Иловайская, д.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии лечебного факультета, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова; ст. науч. сотр. отделения терапевтической эндокринологии, Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия; e-mail: irena.ilov@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3261-7366; Scopus Author ID: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6506067338; eLibrary SPIN: 7006-5669; ResearcherID: I-1159-2014
Адрес: 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.