Несмотря на постоянно декларируемую высокую безопасность парацетамола, пожалуй, наиболее широко применяемого во всем мире лекарственного средства, входящего в состав множества противопростудных и обезболивающих препаратов, например, только в Великобритании это вещество ежегодно становиться причиной приблизительно 70 тыс. случаев самоотравления, достаточно часто намеренного, причем тенденции к снижению этого показателя не наблюдается [3, 5]. По этому показателю парацетамол лидирует среди других лекарственных средств. Является он лидером и по числу запросов в британскую Национальную информационную службу по отравлениям.
В Великобритании передозировки парацетамола являются наиболее частой причиной развития острой печеночной недостаточности (по крайней мере, 50 % всех ее случаев).
В целях снижения риска повреждения печени при передозировке парацетамола, согласно рекомендациям британских клинических протоколов и руководств, антидотную терапию следует начинать еще до направления пациентов в специальные лечебные учреждения. При этом отмечается, что антидот ацетилцистеин следует назначать всем пациентам, у которых сывороточная концентрация парацетамола выше 200 мг/л через 4 часа после его приема. Рекомендуемая продолжительность применения ацетилцистеина составляет 10 часов, а задача этой терапии состоит в снижении концентрации парацетамола до 25 мг/л [4].
Если антидот своевременно не назначается, то у более чем 60 % пациентов с указанной критической концентрацией парацетамола возможно развитие тяжелых повреждений печени, почти в 5 % случаев приводящих к летальному исходу. Однако и при позднем начале применения (через 16 часов после приема парацетамола) ацетилцистеин способен снизить частоту полиорганной недостаточности и уровень смертности даже у пациентов с уже развившейся энцефалопатией.
Крупные клинические испытания по лечению передозировок парацетамола, характеризовавшихся его начальной высокой сывороточной концентрацией, продемонстрировали высокую антидотную эффективность ацетилцистеина: при его внутривенном введении частота серьезных поражений печени не превышала 2 %, причем они возникали, главным образом, у больных со сверхвысокой начальной концентрацией парацетамола (выше 300 мг/л) и не приводили к летальному исходу [6].
Таким образом, при правильном лечении передозировки парацетамола, в настоящее время обычно проводимом в отделениях неотложной и интенсивной терапии, тяжелые поражения печени возникают не часто, а летальные исходы должны рассматриваться как чрезвычайные события.
Ряд факторов повышает риск гепатотоксического действия парацетамола. К ним, в частности, относятся злоупотребление алкоголем, нарушения питания и применение некоторых лекарственных средств - индукторов печеночных ферментов. У этих категорий пациентов антидотная терапия передозировки парацетамола обычно проводится и в тех случаях, когда его концентрация в сыворотке крови ниже критического уровня в 200 мг/л, что, как правило, предопределяет успех лечения.
Тем не менее, время от времени появляются сообщения о случаях фатальной острой печеночной недостаточности при передозировке парацетамола у пациентов с его относительно низкой исходной сывороточной концентрацией и отсутствием дополнительных факторов риска. Причинами этого, как представляется, могут быть утаивание пациентом истинного времени передозировки и числа принятых таблеток или повышенная чувствительность печени к повреждающему действию парацетамола не выясненной пока природы.
Bridger et al. (1998) приводят в своей статье описания четырех подобных случаев.
У всех пациентов (2 мужчин, 2 женщин) при поступлении в отделения неотложной помощи через 4-6 часов после передозировки парацетамола (10-32 г) его сывороточная концентрация находилась на уровне 122-178 мг/л [1]. У 3 пациентов отсутствовали факторы риска, повышающие гепатотоксичность парацетамола, 1 молодой мужчина регулярно потреблял алкоголь в относительно небольших количествах. Трое пациентов после осмотра были выписаны из отделений, причем двум из них назначался активированный уголь. 1 больной после приема 50 таблеток парацетамола был для дальнейшего наблюдения переведен в психиатрическую палату.
В последующем состояние всех 4 пациентов прогрессивно ухудшалось, начиная с конца первых суток после передозировки, и они вновь были госпитализированы (в среднем еще через сутки) с наличием признаков нарастающей печеночной недостаточности (от желтухи с геморрагическим синдромом до уже развившейся энцефалопатии). Поздно начатая антидотная терапия, которая осуществлялась в двух случаях, оказалась неэффективной. Одной больной была произведена пересадка печени, также оказавшаяся безуспешной. Все пациенты погибли через 6-15 суток после передозировки парацетамола из-за острой печеночной недостаточности, осложненной различными сопутствующими осложнениями (почечная недостаточность, пневмония, желудочковые аритмии, грибковый сепсис и др.).
Анализируя выше приведенные случаи, авторы публикации делают вывод, что их фатальный исход может быть связан как с ошибками при ведении больных (неточное определение времени передозировки, отсутствие наблюдения за 3 пациентами после первой выписки), так и с гиперчувствительностью к гепатотоксическому действию парацетамола. Имеются исследования, свидетельствующие, что различия в интенсивности глукоронидной и сульфатной конъюгации парацетамола между отдельными субпопуляциями пациентов могут достигать 3-кратной величины, а по степени его метаболической активации - даже 60-кратной [2]. Отмечается также, что назначение активированного угля при передозировке парацетамола не является оправданным, так как эффективность этого метода не доказана.
Bridger et al. призывают пересмотреть рекомендации в отношении показаний к антидотной терапии, которую, по их мнению, следует начинать при передозировке парацетамола, если его ранняя сывороточная концентрация превышает 150 мг/л (100 мг/л - при наличии факторов риска), как это обычно делается в США. Подчеркивается, что связанное с этим относительно незначительное повышение стоимости лечения передозировки несопоставимо с пользой, обусловленной недопущением развития острой печеночной недостаточности и гибели пациентов, не говоря уже об экономических потерях при лечении таких больных, включая трансплантацию печени.
Однако, если субпопуляция пациентов с гиперчувствительностью к парацетамолу все же существует, то предложенные меры по расширению показаний к антидотной терапии его передозировки могут не принести ожидаемого эффекта. В пользу этого предположения косвенно свидетельствует тот факт, что предпринятые в Великобритании меры по ограничению доступности парацетамола (1998 г.), хотя и привели к среднему уменьшению его дозы и сывороточной концентрации при передозировке, но не снизили частоту тяжелой печеночной недостаточности, в т. ч. и с летальным исходом [5]. Очевидно, что реального снижения этих показателей можно достигнуть только путем отказа от чрезмерно широкого неоправданного применения этого лекарственного средства в целом.
В.П.
