Вторая половина XX века прошла в психиатрии под знаменем интенсивного изучения и внедрения в практику современных психотропных средств, важное место среди которых занимает тимоаналептическая или антидепрессивная терапия. Использование антидепрессантов является сегодня самым распространенным методом лечения различных расстройств депрессивного спектра. К числу последних относятся не только ядерные варианты эндогенной депрессии, но и ее стертые и атипичные формы, в т.ч. дистимическое расстройство, многочисленные маскированные и соматизированные депрессии, а также псевдодементные состояния позднего возраста, различные депрессивные и депрессивно-бредовые синдромы в рамках шизофрении и шизоаффективного психоза, периодические дипсомании у больных хроническим алкоголизмом, депрессии при токсикоманиях и т.д. Отсутствие отчетливого депрессивного аффекта при всех этих состояниях всегда вносило определенные сложности в их диагностику и терапию. Однако именно эффективность тимоаналептической терапии, использованной в качестве инструмента анализа психопатологической структуры, позволила отнести их к расстройствам аффективного спектра.
Кроме того, в последние годы эффективность антидепрессантов была выявлена при ряде синдромов и заболеваний, аффективная природа которых сомнительна. К ним относятся: ряд хронических психосоматических заболеваний (синдром раздраженной толстой кишки, пептическая язва, бронхиальная астма, нейродермиты и др.); обсессивно-компульсивное, паническое, тревожное расстройства, включая агорафобию и социальную фобию; посттравматическое стрессовое расстройство; соматоформные расстройства (соматизированное расстройство, ипохондрическое расстройство, болевые синдромы); нервная булимия; нарколепсия; энурез; расстройство привычек и влечений (трихотиломания, клептомания, пиромания, патологическая склонность к азартным играм) и некоторые другие состояния. Механизм действия антидепрессантов при всех этих состояниях остается недостаточно ясным, но во многих случаях он, по-видимому, связан с поливалентностью биологического действия препаратов и их антифобическими и антиноциптивными эффектами.
Более того, без преувеличения можно сказать, что именно антидепрессанты стояли у истоков создания современных классификаций психических расстройств и, в частности, выделения таких относительно непривычных для отечественных психиатров диагностических категорий, как дистимия, паническое, обсессивно-компульсивное и соматоформное расстройства. В самом деле, при всех этих состояниях хороший эффект оказывают кломипрамин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – флувоксамин, сертралин и пароксетин. Главной мишенью действия этих препаратов являются не только депрессия, но и навязчивости. Максимальный эффект они оказывают именно при сочетании этих расстройств. Аналогичные, хотя несколько менее однозначные взаимоотношения, проявляются при панических атаках, некоторых соматоформных нарушениях, в частности, при идиопатическом болевом синдроме, булимии и некоторых других состояниях. Всем этим симтомокомплексам свойственна достаточная устойчивость во времени и определенный стереотип реагирования на различные психотропные средства, что, отчасти, предопределило их диагностическую самостоятельность и выделение за рамки нозографической систематики в новых международных классификациях. Не исключено, что в основе всех этих расстройств лежат какие-то общие патогенетические закономерности, скорее всего, связанные с недостаточностью центральных серотонинергических структур.
До конца 50-х гг. прошлого века не существовало широко распространенного фармакологического способа лечения депрессий. Амфетамины применялись у больных с выраженной психомоторной заторможенностью, а барбитураты – при ажитированных формах. Успехи такой терапии были весьма скромными, по сравнению с достаточно высокой эффективностью электросудорожной терапии.
В середине 50-х гг., при лечении больных туберкулезом ипрониазидом, была подмечена его способность улучшать настроение и активизировать психомоторную сферу. Первое клиническое использование антидепрессантов в психиатрической практике относится к тому же периоду, что и нейролептиков. Практически одновременно началось применение ипрониазида [1], относящегося к ингибиторам МАО, и родоначальника группы трициклических антидепрессантов – имипрамина [2], предложенного сначала в качестве антипсихотического средства (вследствие структурного сходства с молекулой хлорпромазина), а затем – антигистаминного.
С тех пор основным методом лечения депрессий, прежде всего эндогенного спектра, стало применение двух основных классов антидепрессантов: трициклических и ингибиторов МАО, которые оказываются эффективными в 60-70% случаев. Эта классификация устоялась, хотя и не является удачной, так как в ней смешано деление препаратов по химической структуре и механизмам действия. В последующем появились, также атипичные по химическому строению, препараты четырехциклической, а затем моно- и бициклической структуры, причем некоторые из них (например, пиразидол) обнаружили способность одновременно ингибировать МАО и обратный захват моноаминов.
Появление специфических тимоаналептических средств, несомненно, совершило переворот в терапии депрессий. Большинство больных в настоящее время могут лечиться амбулаторно, а электросудорожная терапия стала применяться лишь в исключительных, особо тяжелых или резистентных случаях.
Большинство применяемых антидепрессантов прошло тщательную проверку многолетним опытом практического использования. В настоящее время можно четко выделить три поколения антидепрессантов (табл. 1).
Первые антидепрессанты (имипрамин и ипрониазид) были открыты эвристическим путем. Тем не менее, их эффективность стала предпосылкой для создания новых, близких по структуре препаратов (II поколение) и множества биологических гипотез аффективных нарушений, патогенез которых до сих пор неясен. В настоящее время наибольшее распространение при лечении депрессий получили селективные ингибиторы пресинаптического захвата (III поколение).
Дальнейший прогресс тимоаналептической терапии (IV поколение) идет, с одной стороны, по пути повышения селективности препаратов в отношении отдельных подтипов рецепторов, а с другой, - за счет увеличения широты нейрохимического действия (блокаторы обратного захвата как норадреналина, так и серотонина), поскольку стимуляция какой-либо одной моноаминовой системы часто недостаточна для достижения полноценного клинического эффекта. И, наконец, появилось несколько эффективных антидепрессантов с неизвестным (немоноаминовым) механизмом действия (тианептин, S-аденозилметионин).
Большинство фармакологических эффектов антидепрессантов и их лекарственных взаимодействий происходит на уровне синаптической нейропередачи. Ингибиторы МАО блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а трициклические антидепрессанты – их обратный захват пресинаптической мембраной. Механизм обратного захвата в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов постсинаптической мембраны. В результате, в обоих случаях повышается содержание свободных нейромедиаторов в синаптической щели, вследствие чего увеличивается продолжительность и интенсивность их возбуждающего воздействия на постсинаптическую мембрану.
Первые теории, объясняющие механизм действия трициклических антидепрессантов, основывались исключительно на пресинаптическом уровне их действия. В качестве биохимической причины развития депрессии рассматривался дефицит нейромедиаторов либо в норадренергических, либо в серотонинергических синапсах [3-5].
С потенцированием серотонинергических структур мозга связывают основное, тимоаналептическое, действие антидепрессантов, а норадренергических – общее активирующее действие, в т.ч. на психомоторную сферу. В последние годы норадреналину приписываются функции нейромедиатора, поддерживающего уровень бодрствования (вигилитет) организма и участвующего в формировании когнитивных адаптационных реакций, а серотонину – контроль за импульсивными влечениями, половым поведением, снижением агрессивности, аппетита, облегчением засыпания, регуляцией циклов сна, уменьшением чувствительности к боли и др., поэтому последний иногда называют нейромедиатором «хорошего самочувствия».
При определении силы блокирующего влияния различных антидепрессантов на обратный захват нейромедиаторов радиолигандным методом было показано, что большинство из них в большей степени блокируют обратный захват норадреналина, чем серотонина [6-8]. Например, мапротилин блокирует обратный захват норадреналина сильнее в 470 раз, дезипрамин – в 380 раз, доксепин – в 15 раз, а классические трициклические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин – только в 3,2 и в 2,8 раза соответственно. Тразодон и кломипрамин, напротив, сильнее блокируют обратный захват серотонина, чем норадреналина: соответственно в 26 и 5 раз. Не так давно появилась новая группа антидепрессантов, еще более избирательно блокирующих обратный захват серотонина. К ним относятся: флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин и циталопрам.
Исходя из механизмов действия антидепрессантов, была сформулирована унитарная теория патогенеза развития депрессии, предполагающая дисбаланс серотонин-норадренергических систем мозга.
При оценке спектра фармакологической активности антидепрессанта нужно иметь в виду, что избирательность действия не равнозначна силе блокирующего влияния на обратный захват нейромедиатора. Наиболее мощным воздействием на обратный захват норадреналина в экспериментальных условиях обладает дезипрамин, который почти в 4 раза превосходит идущие вслед за ним нортриптилин, амоксапин и мапротилин. Существенно блокируют обратный захват норадреналина также имипрамин, доксепин, амитриптилин и кломипрамин. Остальные препараты достаточно слабо действуют на обратный захват норадреналина.
Блокирующее влияние на обратный захват серотонина особенно выражено у пароксетина, сертралина и кломипрамина, причем последний по силе блокирующего действия в 2 раза превосходит известный серотонинергический антидепрессант флувоксамин и в 4 раза - флуоксетин [8]. Далее следуют амитриптилин и имипрамин. При этом амитриптилин действует в 3 раза сильнее тразодона, который является высоко избирательным, но слабым блокатором обратного захвата серотонина. За ним идет основная группа антидепрессантов.
Также выяснилось, что антидепрессанты способны непосредственно блокировать рецепторы постсинаптической мембраны, препятствуя действию на них нейромедиаторов. Прямое действие препаратов на постсинаптическую мембрану в настоящее время признается важной составной частью антидепрессивного эффекта.
Антидепрессанты связываются с различными рецепторами как в центральной, так и периферической нервной системе. Однако сила их действия, по сравнению с более специфическими средствами, используемыми в соматической медицине, относительно невелика. Так, тропность гетероциклических антидепрессантов к альфа1, альфа2, и бета-адренорецепторам варьирует от слабой до сильной, а к серотониновым рецепторам – от слабой до средней выраженности (у амоксапина, тразодона и миансерина). Большинство антидепрессантов, за исключением амоксапина, слабо блокируют дофаминовые рецепторы. Однако многие препараты клинически значимо блокируют мускариновые и гистаминовые рецепторы. Кроме того, в последние годы появились данные о том, что некоторые трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин) могут связываться и с опиатными рецепторами. Этим, вероятно, объясняются их антиноцептивные (аналгезирующие) свойства.
Важная роль в механизмах развития эффекта антидепрессантов принадлежит изменению в процессе лечения рецепторной чувствительности. Этим, в частности, объясняется «отложенность» на 2-3 недели их клинического эффекта. В эксперименте практически все антидепрессанты после 3-недельного применения приводят к уменьшению числа постсинаптических бета-адренергических рецепторов, хотя при однократном введении не оказывают на них никакого влияния, а также снижают выработку цАМФ. Согласно данным большинства исследований, трициклические антидепрессанты вызывают гиперчувствительность альфа1-адренергических рецепторов (увеличение плотности) и снижают чувствительность (уменьшение плотности и функциональной активности) бета-адренергических рецепторов в кортикальных структурах мозга. Они также снижают чувствительность ГАМК-ергических (тип В), альфа2-адренергических и серотониновых (тип С2) рецепторов на постсинаптической мембране, снижают функциональную активность дофаминовых ауторецепторов, увеличивают плотность, но уменьшают активность лимбических серотониновых (тип С2) рецепторов. Интересно, что к сходным изменениям, за исключением увеличения чувствительности серотониновых С2-рецепторов, приводит курсовое применение электросудорожной терапии [9].
В целом тимоаналептический эффект любого антидепрессанта, особенно при длительном применении, реализуется посредством комплексного воздействия на большинство нейромедиаторных и рецепторных систем мозга. Эти эффекты могут быть объяснены в свете взаимодействия между различными моноаминергическими системами мозга. Стимуляция одной системы приводит к быстрым или «отложенным» по времени изменениям в другой системе моноаминов. Поэтому индивидуальный спектр психотропного, нейротропного и соматотропного эффектов антидепрессантов зависит от соотношения первичности и силы этих воздействий. Их совокупный учет часто позволяет подобрать единственно верный в каждом конкретном случае препарат, что, в конечном итоге, и определяет клинический успех терапии.
В экспериментах с использованием радиолигандного метода была определена тропность различных антидепрессантов к рецепторным местам связывания [6-8,10]. Эти данные суммированы и для удобства сравнения представлены в ранжированном виде в таблице 2. Учитывалась лишь сила отдельных антидепрессантов относительно друг друга, но не в сравнении со стандартными применяющимися в клинике препаратами, которые оказывают максимальное блокирующее влияние на рецепторы того или иного типа. М-холиноблокирующая активность антидепрессантов была значительно (иногда несравнимо) слабее, чем у атропина. По блокирующему действию на D2-дофаминовые рецепторы они аналогичным образом уступали нейролептику галоперидолу.
Парной к таблице 2 является таблица 3, в которой представлены фармакологические свойства и возможные клинические эффекты различных антидепрессантов. Сравнение этих двух таблиц позволяет врачу легко определить примерный профиль клинического действия любого антидепрессанта и сделать правильный выбор в каждом конкретном случае. Приведем несколько примеров.
Указанные в таблицах фармакологические свойства антидепрессантов определяют как их терапевтический эффект, так и нежелательные побочные действия. Например, блокада обратного захвата норадреналина, наряду с ослаблением выраженности симптомов депрессии, может вызывать у некоторых больных тремор и тахикардию, а у мужчин – нарушение половой функции. Этот же механизм действия трициклических антидепрессантов, по-видимому, ответственен за снижение антигипертензивного эффекта симпатолитика гуанетидина, а также за потенцирование прессорных эффектов прямых симпатомиметиков (адреналин, мезатон, фентоламин и др.). Антидепрессанты с выраженным блокирующим действием на обратный захват норадреналина (табл. 2) в большей степени способны вызывать эти побочные явления.
Блокада обратного захвата серотонина приводит к ослаблению стержневой депрессивной симптоматики (ангедония, суточно-витальные проявления и др.), уменьшению выраженности обсессивно-фобической симптоматики, усилению контроля за импульсивно-компульсивными действиями, подавлению агрессивного и аутоагрессивного поведения. Она ответственна и за другие психические (временное усиление ажитации и бессонницы, ослабление влечения к алкоголю), неврологические («серотониновый» синдром, нередко развивающийся при сочетании этих препаратов с ингибиторами МАО – табл. 3) и соматические эффекты (тошнота, рвота и другие диспептические расстройства вследствие периферической блокады обратного захвата серотонина в кишечной стенке), а также за уменьшение порога болевой чувствительности.
С блокадой обратного захвата дофамина нервными окончаниями связывают стимулирующий эффект антидепрессантов и, прежде всего, активацию психомоторной сферы. При гиперстимуляции дофаминовой системы может усилиться ажитация, а у больных шизофренией – психотическая (галлюцинаторно-бредовая) симптоматика. Эти фармакологические эффекты некоторых антидепрессантов находятся в антагонистических отношениях с действием нейролептиков, поэтому при сочетанном применении эффективность последних может существенно снижаться. Вместе с тем, дискинетические побочные эффекты и паркинсонические расстройства могут ослабляться.
Наибольшую тропность в отношении рецепторной блокады трициклические антидепрессанты обнаруживают к гистаминовым Н1-рецепторам и в несколько меньшей степени – к мускариновым рецепторам, блокада которых, в основном, обусловливает хорошо знакомые клиницистам холинолитические побочные эффекты.
Существуют 2 типа гистаминовых рецепторов – Н1 и Н2. Их нейромедиаторная роль в ЦНС в настоящее время выяснена недостаточно. В периферической нервной системе Н1-гистаминовые рецепторы отвечают за развитие аллергических и анафилактических реакций, а Н2-рецепторы регулируют секрецию желудочного сока. Первый синтезированный трициклический антидепрессант – имипрамин – первоначально разрабатывался как антагонист Н1-гистаминовых рецепторов. Наиболее мощное антигистаминное действие оказывают известные антидепрессанты доксепин, тримипрамин и амитриптилин, в связи с чем их применяют для лечения аллергических и дерматологических расстройств. По терапевтическому эффекту они не уступают такому классическому Н1-гистаминовому антагонисту, как дифенилгидрамин (Димедрол). На Н2-гистаминовые рецепторы антидепрессанты, в сравнении с циметидином, оказывают незначительное влияние.
Клинически эффекты блокады Н1-гистаминовых рецепторов проявляются развитием седации и сонливости (табл. 2). Кроме того, у некоторых больных могут наблюдаться увеличение массы тела вследствие усиления аппетита (гистамин оказывает прямое угнетающее действие на гипоталамус) и ортостатическая гипотония. Возможно усиление эффекта центральных депрессантов.
Седация и сонливость, по-видимому, связаны и с другими механизмами действия антидепрессантов, например, с блокадой фльфа1-адренорецепторов. Это может объяснить частое развитие седации и сонливости при применении слабого гистаминового антагониста тразодона, обладающего относительно сильным блокирующим влиянием на альфа1-адренорецепторы.
Антидепрессанты оказывают сильное воздействие на мускариновые рецепторы, к которым относится большинство холинергических рецепторов ЦНС. На никотиновые рецепторы они практически не влияют. Считается, что мускариновые рецепторы участвуют в механизмах памяти. Они также имеются в различных органах (например, в желудочно-кишечном тракте), где регулируют процессы сокращения гладкой мускулатуры. Наиболее активным в отношении блокады мускариновых рецепторов является амитриптилин. Сила его действия составляет примерно 15% от таковой атропина. Блокада антидепрессантами мускариновых рецепторов «ответственна» за развитие наибольшего числа побочных эффектов, таких как двоение в глазах, сухость во рту, запоры, задержка мочи, синусовая тахикардия, нарушение памяти. В более тяжелых случаях, особенно у пожилых людей, возможно развитие холинолитического делирия. При появлении этих расстройств врачу следует остановить свой выбор на средствах, обладающих минимальными холинолитическими свойствами (пирлиндол, тразодон, миансерин, мапротилин, сертралин, флуоксетин или флувоксамин). Следует избегать применения антидепрессантов с выраженным холинолитическим действием у больных глаукомой (возможно повышение внутриглазного давления) и простатитами (возможно усиление задержки мочи).
Решающую роль в регуляции артериального давления играют альфа1-и альфа2-адренорецепторы, присутствующие как в центральной, так и в периферической нервной системе. Наибольшим сродством к альфа1-адренорецепторам среди антидепрессантов обладают амитриптилин, доксепин и тразодон. По силе действия трициклические антидепрессанты сопоставимы с неселективным альфа-адреноблокатором фентоламином. Антидепрессанты с сильным альфа1-блокирующим действием могут вызывать ортостатическую гипотонию с сопутствующим головокружением и рефлекторной тахикардией. При их сочетании с празозином, который является мощным альфа1-адреноблокатором, может усиливаться антигипертензивный эффект.
На альфа2-адренорецепторы антидепрессанты оказывают относительно слабое влияние, поэтому в клинике эти эффекты встречаются крайне редко. Однако нужно иметь в виду возможность снижения антигипертензивного действия агонистов центральных альфа2-рецепторов – клофелина, метилдопы, гуанфацина. Наибольшим сродством к альфа2-адренорецепторам обладают миансерин и тразодон. Влиянием на альфа2-адренорецепторы в сочетании с практическим отсутствием антагонистического действия в отношении мускариновых рецепторов можно объяснить случаи развития приапизма при применении тразодона.
Антидепрессанты способны проявлять конкурентный антагонизм по отношению к дофаминовым рецепторам, но это их действие выражено крайне слабо. Наибольшее сродство к D2-дофаминовым рецепторам имеет амоксапин – производное нейролептика локсапина. Это оправдывает его применение при психотической депрессии и различных депрессивно-бредовых состояниях. Отрицательные стороны блокады D2-дофаминовых рецепторов могут проявляться экстрапирамидными двигательными расстройствами (прежде всего, акатизией, которая усиливается при сочетании с эстрогенными препаратами), а также нарушениями эндокринной функции, что связано со стимуляцией выработки пролактина (галакторея, дисменорея, сексуальная дисфункция, включая развитие импотенции).
Наиболее интенсивно в последние годы изучалось влияние антидепрессантов на различные механизмы функционирования центральной серотонинергической системы. Как известно, серотонин взаимодействует с несколькими подтипами специфических рецепторов (в настоящее время известно, по крайней мере, 15 таких подтипов). Агонисты постсинаптических 5НТ1а-рецепторов (например, тандоспирон, флезиноксан, гепирон, ипсапирон, буспирон) и антагонисты 5НТ2-рецепторов (например, сетоперон, кетансерин, амисергид, нефазодон, миансерин, миртазапин) проявляют отчетливые анксиолитические и некоторые тимоаналептические свойства. Воздействие на 5НТ2-рецепторы, по-видимому, также частично ответственно за антиагрессивный, антипсихотический и антидефицитарный эффекты атипичных нейролептиков – рисперидона, оланзапина, кветиапина, клозапина. С воздействием на постсинаптические 5НТ1а-рецепторы связывают антимигренозный эффект суматриптана, который также, возможно, оказывает антиагрессивное и антиобсессивное действие; с блокадой 5НТ1в-рецепторов – антиагрессивный эффект эльтопразина; с блокадой 5НТ1с-рецепторов – антипсихотические свойства бефиперидина [12,13].
Многие антидепрессанты способны конкурентно блокировать серотонинергические рецепторы, в большей степени оказывая влияние на их второй тип (табл. 1). Клинические последствия блокады этих рецепторов точно неизвестны. Возможно, что, помимо психотропных эффектов, она обусловливает повышение аппетита (увеличение массы тела) и улучшение сна [14]. Блокада 5НТ2-рецепторов может также привести к нарушениям эякуляции у мужчин. Механизм гипотензивного действия некоторых антидепрессантов может быть аналогичен таковому у кетансерина (антигипертензивное средство) и связан с влиянием на 5НТ2-серотониновые рецепторы. Кроме того, серотонин вызывая сокращение гладкой мускулатуры сосудистой стенки, принимает, вероятно, участие в возникновении цереброваскулярных головных болей, устранению которых способствует известный серотонинергический антагонист метисергид. По силе блокирующего действия на 5НТ2-рецепторы амоксапин превосходит метисергид в 11 раз, а тразодон, нефазадон и миансерин очень близки к нему. Не исключено, что антидепрессивный эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина также, отчасти, связан с воздействием на гиппокампальные постсинаптические 5НТ2-рецепторы. Антагонисты лимбических постсинаптических 5НТ3-рецепторов – ондасетрон, трописетрон, гранисетрон – обладают отчетливыми анксиолитическими, антиэметическими и антипсихотическими свойствами, а также оказывают положительный эффект при деменциях.
Каждый рецептор связан со своей системой вторичных внутриклеточных медиаторов: 5НТ1 активирует аденилатциклазу, приводя к выбросу цАМФ, 5НТ2 – фосфолипазу С, продуцируя эффекты диацилглицерола и инозитолтрифосфата. 5НТ3-рецептор непосредственно связан с ионным каналом, напрямую влияя на его проницаемость. Различные подтипы рецепторов встречаются по всему мозгу, где они выполняют разные физиологические функции. Более того, некоторые серотониновые рецепторы были найдены в областях, контролируемых другими нейромедиаторами. Это позволяет предположить, что серотонин играет важную роль модулятора других нейросистем. Несомненно, что дальнейшее изучение центральных механизмов серотонинергической системы позволит синтезировать препараты, более избирательно действующие на различные клинико-патологические состояния. Уже сейчас в список расстройств, при которых оказались эффективны серотонинергические антидепрессанты, входят не только депрессии, но и панические реакции, обсессивно-компульсивные нарушения, посттравматическое стрессовое расстройство и другие тревожные и фобические синдромы.
Описанные фармакологические эффекты антидепрессантов, связанные с влиянием на различные моноамины, проявляются после введения начальной дозы препарата. При их длительном применении (2-3 недели) нередко развивается адаптация и могут наблюдаться побочные эффекты. Это происходит вследствие, главным образом, снижения чувствительности и плотности пресинаптических альфа2- и бета2-адренорецепторов, некоторого усиления чувствительности постсинаптических альфа1-адренорецепторов и серотониновых рецепторов, увеличения числа мускариновых рецепторов, а также усиления высвобождения норадреналина и серотонина. Однако и в этом отношении антидепрессанты неоднородны. Так, селективный ингибитор обратного захвата серотонина – флуоксетин и блокатор обратного захвата дофамина – бупропион не вызывают изменения плотности и функциональной активности кортикальных бета-рецепторов [13,15].
Исследователи постоянно сталкиваются с чрезвычайной сложностью (как структурной, так и функциональной) регуляции эмоциональной сферы. В ЦНС были обнаружены различные нейромедиаторы, обеспечивающие передачу процессов возбуждения или торможения, а также ряд веществ, потенциально претендующих на роль нейромедиаторов, многочисленные рецепторы и специфические ферменты. Найдены фармакологические агенты с различной степенью избирательности, стимулирующие или подавляющие те или иные функции, в частности, блокирующие пресинаптический захват норадреналина, серотонина или дофамина, но не влияющие на гистаминовые, холиновые и адренергические постсинаптические рецепторы. На этой основе созданы антидепрессанты с более высокой селективностью действия, не вызывающие тех или иных побочных эффектов классических препаратов (III поколение).
В настоящее время в мире синтезировано более 100 антидепрессантов с различными особенностями фармакологического и клинического спектра. Однако по основному, психотропному, действию новые препараты оказались не более эффективными, чем классические, или даже уступали им.
В соответствии с современными представлениями можно предложить следующую нейрохимическую классификацию антидепрессантов (в скобках представлены препараты, зарегистрированные в России) [16]:
- Трициклические антидепрессанты и другие препараты гетероциклической структуры (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, миансерин, пипофезин, тразодон);
- Обратимые ингибиторы МАО типа А (моклобемид, пирлиндол);
- Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (милнаципран, миртазапин, венлафаксин, нефазодон);
- Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ребоксетин);
- Антидепрессанты другого механизма действия (адеметионин, тианептин).
Недостаток необходимой объективной сравнительной информации вызвал определенную растерянность у врачей перед обилием предлагаемых на рынке лекарственных средств с тимоаналептическим действием и многообразием показаний к их применению. Здоровый консерватизм заставляет врачей избегать применения новых, мало известных препаратов. Вместе с тем, каждый третий пациент с депрессией, что называется, «не идет» на терапии, и нередко виноват в этом не антидепрессант, а неумение им пользоваться. Специально проведенные исследования показывают, что около 50% случаев неэффективности тимоаналептической терапии связано с ее неадекватным применением.
Наиболее распространенными ошибками, помимо несоблюдения клинических показаний и противопоказаний к применению препарата, являются проведение шаблонной (без учета индивидуальных особенностей) терапии низкими дозами или, наоборот, частая смена препаратов без соблюдения необходимой длительности их использования. У многих больных эффект развивается постепенно, не ранее 4-6 недель терапии, а в некоторых случаях (в т.ч. при применении новых серотонинергических антидепрессантов) – не ранее 6-12 недель. Кроме того, у большинства больных в течение ближайших 6 месяцев после отмены терапии развивается рецидив депрессии, который может оказаться резистентным к прежнему лечению. Это делает необходимым продолжение активной тимоаналептической терапии еще, по крайней мере, в течение 4-6 месяцев после редукции основной фазовой симптоматики. Депрессия, как правило, является хроническим рецидивирующим заболеванием (у 70% больных наблюдаются повторные эпизоды). Поэтому основной задачей врача после купирования фазы является проведение длительной профилактической терапии (антидепрессантами – при униполярном течении, нормотимиками – при биполярном течении аффективного психоза), которая, по данным специальных проспективных исследований, в течение 3 лет предотвращает развитие повторного эпизода у 80% больных.
Другой причиной, часто (до 30%) вызывающей рецидивы и способствующей формированию терапевтической резистентности, является несоблюдение больным рекомендуемого режима лечения (самопроизвольная отмена терапии, снижение дозы, пропуски приема таблеток и т.д.). Но и здесь психотерапевтическая поддержка врача (внимательное отношение к проблемам больного, разъяснение причин заболевания, механизмов действия лекарств, возможных последствий проводимой терапии и т.д.) становится решающим фактором достижения успеха.
Тем не менее, около 30% депрессий остаются резистентными к любой адекватной фармакотерапии, что требует дополнительной тщательной верификации диагноза и проведения противорезистентных мероприятий, основные принципы которых могут быть сформулированы следующим образом:
- в целом при типичнах вариантах эндогенной депрессии тимоаналептические средства III поколения (селективные ингибиторы пресинаптического захвата моноаминов) могут рассматриваться, наряду с классическими трициклическими антидепрессантами, в качестве препаратов выбора;
- в случае сопутствующей соматической патологии, известной из анамнеза непереносимости препаратов определенной химической структуры, у детей, подростков или лиц старшего возраста, а также при депрессивных состояниях невротического уровня с обсессивно-фобической или ипохондрической симптоматикой показаны серотонинергические препараты;
- при дистимиях, атипичных депрессиях следует назначать ингибиторы МАО;
- при стертых, маскированных или соматизированных вариантах предпочтительнее применение новых антидепрессантов;
- при тяжелых или особо резистентных эндогенных депрессиях или неэффективности парентерального лечения мощными трициклическими антидепрессантами более целесообразно, по-видимому, применение ингибиторов МАО, проведение специальных противорезистентных мероприятий или электросудорожной терапии.
Вместе с тем, внушает оптимизм, что поток новых антидепрессантов, активно разрабатываемых фармацевтическими компаниями (в т.ч. с новыми механизмами действия) не иссякает, и они являются сегодня наиболее динамично развивающимся классом психотропных средств. Кроме того, постоянно расширяются показания к применению этих препаратов. Классическим примером может служить высокая эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при лечении панического, обсессивно-компульсивного и других тревожных расстройств.
В настоящее время усилия ученых, по-видимому, должны быть сконцентрированы на разработке более эффективных, избирательных, быстродействующих и безопасных антидепрессантов. Наиболее актуальными клиническими задачами представляются: снижение суицидального риска в период проведения терапии, поиск надежных клинико-биологических предикторов эффективности терапии, уточнение сравнительной эффективности и спектров психотропной активности отдельных препаратов, разработка новых дифференцированных показаний (в т.ч. не относящихся к расстройствам аффективного спектра) и решение различных проблем, связанных с длительным, профилактическим применением антидепрессантов (профилактика не только ближайших, но и отдаленных рецидивов, предупреждение развития быстрой цикличности при биполярном течении аффективного психоза, сокращение числа поздних побочных эффектов, определение оптимальных доз и режима длительной терапии и т.д.).
