В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке находится около 50 антидепрессантов различных фармакологических групп, позволяющих осуществлять рациональный выбор препарата конкретному больному.
Классификация антидепрессантов
Существует несколько классификаций антидепрессантов:
- по поколениям;
- химической структуре;
- механизму;
- направленности психотропного действия.
Общепринятой классификации по поколениям нет: разные авторы выделяют от двух до пяти поколений антидепрессантов. Чаще используют термины “старые антидепрессанты”, к которым относят ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) необратимого действия и трициклические антидепрессанты (ТЦА), и “новые антидепрессанты” – ингибиторы МАО обратимого действия, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН), препараты “двойного” действия (например, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – ИОЗСН) и др. Наиболее широкое распространение получила классификация, основанная на механизме действия (табл. 1). Последствия блокады основных рецепторов представлены в табл. 2.
Кроме того, практическое значение имеет подразделение антидепрессантов на препараты с седативным (тримипрамин, доксепин, амитриптилин, пипофезин, миансерин, миртазапин, тразодон, флувоксамин), стимулирующим (имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, флуоксетин, моклобемид) или сбалансированным (кломипрамин, мапротилин, сертралин, пиразидол) действием.
Ингибиторы моноаминооксидазы
Неселективные ингибиторы МАО (типов А и В) необратимого действия были первыми антидепрессантами, введенными в медицинскую практику. В настоящее время их применяют редко из–за частого развития побочных эффектов, необходимости соблюдения “бестираминовой” диеты, сложности дозирования и высокого риска летальных исходов при передозировке. По антидепрессантной активности ингибиторы МАО в целом аналогичны ТЦА, однако могут превосходить последние по эффективности при депрессии с выраженным симптомом усталости и у больных с высокой психологической чувствительностью к отверженности или неудаче межличностных отношений [3]. Они могут быть также полезны пациентам, не ответившим на лечение ТЦА [4].
Новые представители этой группы препаратов – селективные ингибиторы МАО–А (пиразидол, моклобемид) отличаются от предшественников значительно меньшей токсичностью и лучшей переносимостью. В ряде клинических исследований показаны их эффективность и безопасность при применении в общесоматической практике.
Мета–анализы клинических исследований моклобемида показали, что по эффективности при тяжелой депрессии, “двойной” депрессии (большое депрессивное расстройство [БДР], накладывающееся на дистимию) и депрессии, сопровождающейся симптомами тревоги и ажитации, он не уступает ТЦА [5, 6]. Особенно хороший ответ на лечение моклобемидом наблюдался у пациентов с БДР, имеющим меланхолический компонент.
Селегилин, обладающий в низких дозах (до 10 мг/сут) селективностью в отношении МАО типа В, преимущественно применяют для лечения болезни Паркинсона. В более высоких дозах, необходимых для лечения депрессии, селективность препарата в отношении МАО–В утрачивается и его свойства приближаются к свойствам “старых” ингибиторов МАО. При пероральном применении препарата в этих дозах необходимо исключение из питания продуктов, содержащих тирамин. Однако этот недостаток можно преодолеть, по крайней мере частично, при использовании трансдермальной лекарственной формы селегилина, одобренной FDA в конце февраля 2006 г. Основанием для ее разрешения стали результаты двух двойных слепых рандомизированных исследований с участием более 440 пациентов, в которых было показано, что пластырь, предназначенный для однократного применения в сутки и содержащий селегилин в дозе 6 мг, обладает выраженным антидепрессивным действием и не вызывает угнетения МАО в пищеварительной системе [7, 8]. При применении пластырей, содержащих более высокие дозы препарата (9 и 12 мг/сут), рекомендуется соблюдение тех же предосторожностей, что и при использовании пероральных неселективных ингибиторов МАО, включая “бестираминовую” диету.
Трициклические антидепрессанты
В группу ТЦА входит ряд препаратов, различающихся по химической структуре (вторичные и третичные амины), механизмам и направленности психотропного действия. ТЦА оказывают сильный антидепрессивный эффект и по эффективности при тяжелой депрессии превосходят некоторые более новые группы препаратов, в частности СИОЗС. Однако ТЦА значительно уступают антидепрессантам последующих поколений по безопасности и переносимости. Относительно неблагоприятный профиль побочных эффектов ТЦА обусловлен главным образом их антихолинергическими, антиадренергическими и антигистаминными свойствами. Антихолинергические и седативные свойства выражены у вторичных аминов (нортриптилин, дезипрамин) меньше, чем у третичных, поэтому они обычно лучше переносятся больными.
ТЦА могут вызывать разнообразные нежелательные эффекты со стороны сердечно–сосудистой системы: тахикардию, нарушения проводимости, ортостатическую гипотензию. Уже в терапевтических дозах они могут приводить к удлинению интервалов PQ, QRS и QT, особенно у пациентов с исходными нарушениями проводимости [9]. Удлинение интервала QT способствует развитию желудочковой аритмии по типу пируэта (torsades de pointes). Ее риск значительно возрастает при одновременном применении ТЦА с другими препаратами, удлиняющими QT. ТЦА могут вызывать атриовентрикулярную блокаду I и II степеней, асистолию и внезапную кардиальную смерть, риск которой повышается при применении доз, эквивалентных более 100 мг амитриптилина [10].
У больных ИБС применение ТЦА ассоциируется с повышением риска заболеваемости, включая инфаркт миокарда, и смертности [11, 12]. Поэтому препараты этой группы не рекомендуют назначать пациентам с выраженной кардиоваскулярной патологией [11–13]. Применения ТЦА также рекомендуется избегать у больных со склонностью к ортостатической гипотонии и у пациентов, получающих антигипертензивную терапию. Опасность для кардиологических больных могут представлять и последствия лекарственных взаимодействий ТЦА, например с клонидином, антиаритмическими препаратами, варфарином и ацетилсалициловой кислотой. В период лечения ТЦА рекомендуется мониторировать концентрации препаратов в крови, артериальное давление и ЭКГ [14].
Выраженная холинолитическая активность обусловливает неблагоприятное влияние ТЦА на когнитивные функции (ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, затруднение интеллектуальной деятельности), что особенно опасно для лиц пожилого возраста и больных с исходными когнитивными нарушениями. ТЦА противопоказаны пациентам с глаукомой, гипертрофией предстательной железы, непроходимостью кишечника, судорожными припадками и делирием в анамнезе.
К недостаткам ТЦА относятся также узкий терапевтический индекс, высокий риск летальности при передозировке и необходимость титрации дозы. Угрожающие жизни кардиотоксические эффекты, в т. ч. с летальным исходом, могут возникать уже при десятикратном превышении терапевтической дозы ТЦА. Этим обусловлена нежелательность применения препаратов этой группы у больных с суицидальными мыслями.
Плохая переносимость ТЦА зачастую вынуждает снижать их дозы или отменять лечение. На практике только 20–25 % пациентов получают адекватные дозы ТЦА, что в свою очередь способствует снижению эффективности терапии [15].
С учетом плохой переносимости ТЦА и наличия на рынке более безопасных альтернатив их применение в настоящее время рекомендуют резервировать для тяжелых, рефрактерных и резистентных случаев депрессии.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СИОЗС обладают широким спектром фармакологической активности, оказывая выраженные антидепрессивный, анксиолитический, антипанический и анальгетический эффекты.
СИОЗС несколько менее эффективны, чем ТЦА, при тяжелой депрессии и депрессии с меланхолическим компонентом, но равно эффективны с ними при легких и среднетяжелых депрессиях. У больных с выраженными физическими симптомами или болью СИОЗС могут уступать ТЦА и селективным ИОЗН [16]. Однако они более эффективны, чем селективные ИОЗН, у лиц молодого возраста (18–24 года) [17], а флуоксетин является единственным антидепрессантом с доказанной эффективностью у детей и подростков [18].
СИОЗС рекомендуют отдавать предпочтение перед ТЦА у лиц с биполярной депрессией, т. к. ТЦА могут индуцировать у этой категории больных манию или гипоманию. Благоприятное соотношение эффективность/безопасность, подтвержденное в многочисленных адекватных клинических исследованиях, позволяет рассматривать СИОЗС в качестве препаратов первого ряда в общесоматической практике, в т. ч. у кардиологических больных [14, 19], лиц пожилого возраста [20], беременных и кормящих грудью женщин [21, 22].
На сегодняшний день они являются наиболее широкоприменяемыми антидепрессантами в первичном звене оказания медицинской помощи во всем мире [23].
Более низкий риск кардиотоксичности СИОЗС по сравнению с ТЦА обусловлен практически полным отсутствием антихилинергического, антиадренергического и антигистаминного действий. Более того, результаты клинических исследований позволяют предположить наличие кардиопротективного эффекта у пароксетина, флуоксетина и сертралина, которое связывают с истощением под их влиянием запасов серотонина в тромбоцитах и блокадой внутриклеточной мобилизации кальция. В самом большом (n = 369) исследовании СИОЗС в кардиологии – The Sertraline Antidepressant Heart Randomized Trial (SADHART) – прослеживалась тенденция к снижению смертности больных острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией с БДР, получавших сертралин [24]. Частота неблагоприятных кардиоваскулярных явлений составила в группе сертралина 14,5 против 22,4 % в группе плацебо.
К достоинствам СИОЗС относятся отсутствие у них выраженной поведенческой токсичности, возможность проведения лечения фиксированными дозами или минимальная потребность в титрации, а также высокая безопасность при передозировке. Превышение суточной дозы СИОЗС до 30 раз ассоциируется с минимальным количеством неблагоприятных симптомов или их полным отсутствием, более высокая передозировка обычно приводит к сонливости, тремору, тошноте и рвоте. При превышении суточной дозы более чем в 75 раз возможно развитие таких осложнений, как судороги, изменения на ЭКГ и нарушение сознания. Описан случай превышения дозы сертралина в 270 раз без серьезных последствий. Летальные исходы при применении СИОЗС почти во всех случаях обусловлены их взаимодействиями с алкоголем или другими лекарственными средствами [25, 26].
Несмотря на более высокую цену СИОЗС по сравнению с ТЦА, стоимость лечения препаратами этих групп аналогична. Это обусловлено тем, что применение СИОЗС сопряжено с меньшим количеством побочных эффектов, требующих медикаментозной коррекции, и меньшей частотой переключения на антидепрессанты других групп [27].
Препараты группы СИОЗС в целом обладают сходной эффективностью при депрессии. В мета–анализе клинических исследований было выявлено лишь небольшое, но достоверное превосходство сертралина над флуоксетином [28]. Для СИОЗС характерен и сходный спектр безопасности, хотя частота отдельных побочных эффектов при применении разных препаратов может различаться [29]. Так, флуоксетин чаще вызывает нервозность, беспокойство, дерматологические реакции, снижение аппетита и массы тела, сертралин – диарею, а пароксетин – сухость во рту [30]. Для пароксетина характерен также более тяжелый синдром отмены, чем для других СИОЗС [31].
Различия в частоте и выраженности побочных эффектов СИОЗС обусловлены как фармакодинамическими, так и фармакокинетическими особенностями этих препаратов. Наряду с основным механизмом действия, связанным с угнетением обратного захвата серотонина, практически все препараты имеют дополнительные механизмы: пароксетин обладает антихолинергическими свойствами и угнетает кальцийзависимую синтетазу NO (NOS), флуоксетин является агонистом 5–HT2–рецепторов, сертралин ингибирует обратный захват дофамина. Большинство СИОЗС имеют достаточно длительный период полувыведения (около суток), позволяющий применять их 1 раз в день, что благоприятно влияет на аккуратность соблюдения пациентом назначенного режима лечения. Исключение составляет флувоксамин, который необходимо принимать 2 раза в сутки. Самый длительный период полувыведения характерен для флуоксетина (T½ препарата – 2–3 суток, активного метаболита – 5–21 сутки). Длительный период полувыведения флуоксетина обусловливает меньший риск развития синдрома отмены в случае резкого прекращения лечения и полезен недисциплинированным пациентам, плохо соблюдающим назначенный режим терапии [32]. Кроме того, после отмены флуоксетина требуется более продолжительный (5 недель) период “отмывания” перед назначением других лекарственных средств, влияющих на серотонинергические процессы, например ингибиторов МАО или суматриптана, а побочные эффекты флуоксетина могут персистировать в течение более длительного времени, чем таковые других СИОЗС [33].
Флуоксетин является мощным ингибитором CYP2 D62 и 2C9/10, а также взаимодействует с другими изоферментами цитохрома Р450 – 2C19 и 3A¾, что обусловливает высокий риск неблагоприятных последствий лекарственных взаимодействий, включая серотониновый синдром [33]. Минимальный риск лекарственных взаимодействий характерен для сертралина, циталопрама и эсциталопрама, оказывающих слабое действие на изоферменты цитохрома Р450.
Ко многим побочным эффектам СИОЗС в течение нескольких недель развивается толерантность. Например, в начале лечения достаточно частым побочным эффектом, связанным с повышением серотонинергической активности в желудочно–кишечном тракте является тошнота, однако она, как правило, проходит в течение первой недели лечения [29].
Благодаря благоприятному соотношению польза/риск, доказанному в многочисленных клинических исследованиях, мета–анализах и при многолетнем широком практическом применении, СИОЗС рассматриваются в качестве препаратов выбора у большинства больных с нетяжелой депрессией, особенно в общесоматической практике.
Игибиторы обратного захвата норадреналина
К антидепрессантам, преимущественно угнетающим обратный захват норадреналина, относятся препараты из группы ТЦА, – нортриптилин, мапротилин и дезипрамин, а также селективный ИОЗН – ребоксетин.
При БДР ребоксетин в целом сходен по эффективности с ТЦА и СИОЗС [34]. В клинических исследованиях он превосходил имипрамин у больных депрессией с меланхолическим компонентом и флуоксетин – при тяжелых БДР [35]. Ребоксетин демонстрировал также существенные преимущества перед флуоксетином в отношении улучшения социального функционирования больных. Результаты небольших исследований позволяют предположить, что клинический эффект ребоксетина развивается быстрее (начало – в среднем через 10 дней), чем у антидепрессантов других групп. Возможно, он лучше СИОЗС устраняет симптомы тревоги у больных БДР [36].
Ребоксетин значительно превосходит ТЦА по переносимости. Он обладает слабым антихолинергическим действием, поэтому значительно реже ТЦА вызывает сухость во рту и запоры. В клинических исследованиях побочные эффекты ребоксетина носили преимущественно легкий или умеренный характер. Он не приводил к нарушению жизненно важных функций и лабораторных показателей. В исследованиях короткой продолжительности частота отмены препарата не отличалась от таковой плацебо. Ребоксетин не вызывает выраженной тошноты, диареи, гипотензии и седативного эффекта. Нарушения сексуальной функции наблюдаются у небольшой части пациентов, преимущественно при применении дозы выше 8 мг/сут. Ребоксетин не обладает кардиотоксичностью, не нарушает когнитивных функций и не ассоциируется с повышенным риском судорог или ортостатической гипотензии. В сравнительном исследовании с флуоксетином он превосходил последний по желудочно–кишечной и центральной (ажитация/нервозность/тревога) переносимости [37].
Достоинствами ребокситина являются низкий потенциал лекарственных взаимодействий и отсутствие синдрома отмены.
При депрессивных расстройствах ребоксетин рассматривается в качестве эффективной и безопасной альтернативы СИОЗС и ТЦА. Кроме того, он может быть новой опцией для лечения булимии [38].
Антидепрессанты “двойного” действия
К препаратам, примерно в равной степени угнетающим обратный захват серотонина и норадреналина, относятся некоторые ТЦА, в частности имипрамин и амитриптилин. Новыми ИОЗСН являются венлафаксин, дулоксетин и милнаципран. Они блокируют переносчики моноаминов более избирательно, чем ТЦА, в связи с чем не влияют на сердечную проводимость [34]. Между собой эти препараты различаются селективностью действия: милнаципран в равной степени блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, а дулоксетин (в 10 раз) и венлафаксин (в 30 раз) сильнее блокируют захват серотонина, чем норадреналина [39].
В клинических исследованиях венлафаксин превосходил ТЦА и флуоксетин по эффективности лечения острого эпизода тяжелой депрессии, способности предупреждать рецидивы заболевания [40–42]. Он также превосходил СИОЗС у пациентов с тяжелыми БДР и резистентной депрессией. Дулоксетин проявлял сходную эффективность с пароксетином [43], милнаципран – с СИОЗС и имипрамином [44–46]. Помимо депрессии новые ИОЗСН также эффективны при тревожных расстройствах.
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что терапевтический эффект ИОЗСН развивается быстрее, чем СИОЗС [47].
По переносимости новые ИОЗСН превосходят ТЦА, что связано прежде всего с отсутствием у них влияния на вегетативную нервную систему. Венлафаксин, по–видимому, переносится хуже, чем дулоксетин и милнаципран [48]. Он вызывает седативный эффект, тошноту, нарушение сексуальной функции, дозозависимое (> 200 мг/сут) повышение АД и синдром отмены. В открытом сравнительном исследовании с четырьмя СИОЗС переносимость венлафаксина при длительном применении в максимально переносимых дозах не отличалась от таковой препаратов сравнения [49]. Однако риск летальных исходов при передозировке венлафаксина выше, чем при применении других серотонинергических препаратов, поэтому его надо с осторожностью назначать больным с суицидальными намерениями [50]. При применении венлафаксина следует соблюдать также бдительность в отношении серотонинового синдрома. Для предупреждения синдрома отмены дозы венлафаксина надо снижать постепенно.
Профиль побочных эффектов дулоксетина сходен с таковым СИОЗС [51]. В клинических исследованиях он вызывал побочные эффекты легкой и средней тяжести, которые носили преимущественно транзиторный характер [52]. Основной причиной отмены дулоксетина была тошнота. Он вызывал также небольшое повышение АД и частоты сердечных сокращений, которое, по мнению некоторых авторов, не имеет клинического значения [52]. Тем не менее гипертоникам его следует назначать с осторожностью [51]. Применение дулоксетина не рекомендовано больным с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и/или нарушением функции печени [51].
Милнаципран отличается благоприятными фармакокинетическими свойствами. Он быстро всасывается в желудочно–кишечном тракте, имеет высокую биодоступность и низкую степень связывания с белками плазмы. Препарат быстро выводится из организма, подвергаясь глюкуронированию в печени и на 90 % выделяясь в неизмененном виде с мочой. Благоприятная фармакокинетика способствует повышению безопасности препарата. Фармакокинетическими преимуществами милнаципрана перед большинством других антидепрессантов являются небольшие межиндивидуальные колебания концентраций в крови, слабое влияние на систему цитохрома Р450 и низкий потенциал лекарственных взаимодействий [53]. Возможно, по переносимости милнаципран несколько превосходит СИОЗС [54]. В частности, он реже СИОЗС вызывает желудочно–кишечные побочные эффекты и тревогу, но чаще – головную боль, сухость во рту и дизурию [55]. Дизурия наблюдается примерно у 7 % мужчин, получающих милнаципран [56]. Отсутствие кардиотоксичности при передозировке обусловливает значительно более высокую безопасность милнаципрана по сравнению с ТЦА [57].
Антидепрессанты “двойного” действия, угнетающие обратный захват серотонина и норадреналина, могут быть рекомендованы больным с выраженной соматизированной тревогой и патологическим аффектом. Преимуществом новых ИОЗСН перед СИОЗС является более высокая эффективность в облегчении хронической боли, как ассоциированной с депрессией, так и не зависимой от нее [58]. Показана эффективность венлафаксина и дулоксетина при боли, обусловленной диабетической нейропатией, и боли при первичной или вторичной депрессии [59–61]. Дулоксетин официально одобрен FDA для лечения боли, ассоциированной с диабетической периферической нейропатией у взрослых [62]. Дулоксетин и милнаципран представляются перспективными препаратами для лечения фибромиалгии. В клинических исследованиях они устраняли не только боль, но и другие симптомы фибромиалгии у 60 % пациентов [63].
К препаратам с двойным механизмом действия относят и бупропион, угнетающий обратный захват норадреналина и дофамина [1]. По эффективности он близок ТЦА [34] и СИОЗС [64]. Отсутствие у бупропиона влияния на серотонинергические процессы обусловливает отличия в профиле его побочных эффектов от СИОЗС. Он реже вызывает тошноту, диарею, сонливость и ухудшение сексуальной функции. Напротив, препарат может стимулировать сексуальную активность. Это позволяет применять бупропион для усиления эффектов СИОЗС или профилактики их побочных эффектов. Бупропион может быть эффективной альтернативой СИОЗС, в т. ч. у больных, не ответивших на лечение этими препаратами [65, 66]. Он нашел широкое применение для облегчения отвыкания от табакокурения.
В дозах, не превышающих 450 мг/сут, бупропион способствует инверсии фазы у больных с биполярной депрессией в меньшей степени, чем другие антидепрессанты [67].
К числу серьезных побочных эффектов бупропиона при применении в высоких дозах (однократная доза более 200 мг или суточная более 450 мг) и/или у пациентов с припадками в анамнезе относятся судороги. Риск их развития уменьшается при делении суточной дозы на несколько приемов [30], однако такой режим применения может привести к снижению приверженности пациентов лечению.
Стимуляторы обратного захвата серотонина
В группу стимуляторов обратного захвата серотонина входит один препарат – тианептин. По химической структуре он является трициклическим соединением дибензотиазепинового типа. Механизм действия тианептина остается не до конца ясным. Показано, что он стимулирует обратный захват серотонина при однократном и длительном введении, но не влияет на постсинаптические серотониновые рецепторы. В последнее время широко обсуждается влияние тианептина на нейропластические процессы в головном мозге, в частности в гиппокампе. У животных с экспериментальной моделью депрессии на фоне хронического стресса он приводил к нормализации различных параметров пластичности гиппокампа, а также повышал устойчивость к стрессу [68, 69].
В краткосрочных исследованиях (продолжительностью от 4 недель до 3 месяцев) тианептин проявлял сходную эффективность с ТЦА и СИОЗС. Он не уступал амитриптилину, импрамину и флуоксетину по устранению тревоги у больных БДР, биполярными расстройствами и дистимией, превосходя в этом отношении мапротилин [70]. Следует отметить, что амитриптилин и мапротилин применялись в этих исследованиях в субмаксимальных дозах.
Длительная терапия тианептином позволяла эффективно предупреждать рецидивы депрессии. Препарат эффективен у больных эндогенной депрессией и у лиц с синдромом отмены алкоголя [71].
Тианептин не влияет на альфа1–адренергические Н1–гистаминовые рецепторы, в значительной мере определяющие седативные свойства антидепрессантов, а также на М–холинорецепторы. Он оказывает сбалансированное действие на ЦНС, обладая при этом анксиолитическими свойствами [72]. Препарат не оказывает существенного влияния на сердечно–сосудистую систему. В клинических исследованиях при его применении наблюдалось небольшое уменьшение частоты сердечных сокращений, не сопровождавшееся изменениями проводимости [73], и в редких случаях – ортостатическая гипотензия [70]. Производитель указывает, что при применении препарата возможны тахикардия, экстрасистолия, стенокардия и загрудинная боль, однако в большом фармакоэпидемиологическом исследовании КОМПАС, проведенном в России в 2002 г., тианептин зарекомендовал себя безопасным средством лечения депрессивных состояний у больных с сопутствующими соматическими заболеваниями, включая сердечно–сосудистые [74].
Тианептин не оказывает негативного влияния на когнитивные функции. Напротив, есть сведения, что он может способствовать улучшению памяти, концентрации внимания и улучшению ориентации. Он не изменяет психомоторную активность и в отличие от большинства других антидепрессантов мало влияет на сексуальную функцию [75].
Тианептин хорошо переносится больными при кратковременном и длительном применении. В клинических исследованиях он реже амитриптилина вызывал такие побочные эффекты, как сухость во рту (20 против 38 %), запор (15 против 19 %), головокружение/синкопе (13 против 23 %), сонливость (10 против 17 %), и ортостатическую гипотензию (3 против 8 %), но чаще – бессонницу и кошмарные сновидения (20 против 7 %) [70]. Препарат редко вызывает гепатотоксические реакции. Прием тианептина может сопровождаться небольшим увеличением массы тела [76].
Тианептин имеет достаточно благоприятный фармакокинетический профиль (высокая биодоступность, отсутствие метаболизма при первом проходе через печень, ограниченное распределение и быстрое выведение), обеспечивающий ему существенные преимущества перед типичными ТЦА. Однако его быстрое выведение из организма повышает значение строгого соблюдения назначенного режима лечения и ограничивает применение тианептина у недисциплинированных больных [71]. После прекращения лечения тианептином синдром отмены развивается очень редко [77].
Тианептин рекомендуют для лечения невротических, соматоформных расстройств, депрессии у лиц пожилого возраста или тревожных и депрессивных расстройств в период абстиненции у больных хроническим алкоголизмом [70, 71, 78].
Антидепрессанты со смешанным механизмом действия
Митразапин блокирует центральные пресинаптические альфа2–адренергические ауто– и гетерорецепторы и усиливает адрено– и серотонинергическую передачу в ЦНС. Стимулируя передачу импульсов через серотониновые 5–HT1–рецепторы, он угнетает 5–HT2– и 5–HT3–рецепторы [79]. Препарат слабо влияет на альфа1–адренорецепторы и холинорецепторы, умеренно блокирует гистаминовые H1–рецепторы. Он угнетает также альфа–адренорецепторы и М–холинорецепторы на периферии, что приводит к развитию ортостатической гипотензии и антихолинергических побочных эффектов.
Эффективность миртазапина у больных БДР была установлена в плацебо–контролируемых и сравнительных исследованиях с амитриптилином, кломипрамином, доксепином, флуоксетином, пароксетином, циталопрамом и венлафаксином. Показана его эффективность при депрессиях, резистентных к СИОЗС и ТЦА, и у больных с непереносимостью препаратов этих групп [80, 81]. Миртазапин эффективен при депрессии с сопутствующими симптомами тревоги и нарушениями сна. Он показан также пациентам с пониженной массой тела [82].
Клинический эффект препарата развивается достаточно быстро – через 1–2 недели, что может объясняться его двойным механизмом действия [83].
Наиболее частыми побочными эффектами миртазапина являются дозозависимая сонливость (54 %), сухость во рту (25 %), головокружение (7 %), повышение аппетита (17 %) и массы тела (12 %) [84]. Выраженность некоторых побочных эффектов, например сонливости и прибавки веса, имеет тенденцию к уменьшению при длительном применении препарата и повышении дозы. Миртазапин обладает низкой кардиотоксичностью и редко вызывает ортостатическую гипотензию [85]. В отличие от СИОЗС он крайне редко вызывает сексуальную дисфункцию. В период лечения миртазапином может наблюдаться умеренное повышение уровня холестерина, триглицеридов и аланиноаминотрансферазы. Самым серьезным побочным эффектом препарата является агранулоцитоз, который встречается с частотой 1 : 1000 и носит обратимый характер [84]. Митразапин подвергается интенсивному метаболизму в печени с участием CYP 1A2, 2D6 и 3A4, однако обладает низким риском лекарственных взаимодействий.
Место миртазапина в клинической практике окончательно не установлено, хотя в большинстве случаев его рассматривают как препарат второго ряда. В качестве препарата первого ряда он может применяться у пациентов с тяжелой тревогой или бессонницей [84].
Миансерин является тетрациклическим антидепрессантом, оказывающим антагонистический эффект по отношению к постсинаптическим
5–НТ2–рецепторам, а также угнетающим альфа1– и альфа2–адренорецепторы.
Препарат обладает антидепрессивными и седативными свойствами и рекомендован для лечения депрессивных расстройств, в т. ч. сопровождающихся тревогой. Он может применяться совместно с СИОЗС для усиления их эффекта [86].
По эффективности миансерин сопоставим с ТЦА, но оказывает значительно более слабое антихолинергическое действие, не обладает кардиотоксичностью и относительно безопасен при передозировке [87, 88]. Его применение ассоциируется с повышением риска лейкопении и агранулоцитоза [89].
В целом миансерин хорошо переносится больными с сердечно–сосудистыми заболеваниями, в т. ч. перенесшими инфаркт миокарда, и пожилыми пациентами [87]. В клинических исследованиях частота отмены миансерина у соматических больных с депрессией была достоверно ниже, чем при применении плацебо [90]. Тем не менее при использовании препарата у пожилых следует помнить о возможном неблагоприятном влиянии на когнитивные функции – ухудшении внимания и способности концентрироваться [91].
Нефазодон помимо антагонизма с 5–HT2–рецепторами умеренно угнетает также обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина. По эффективности он близок СИОЗС, но реже вызывает сексуальную дисфункцию и расстройства сна [92, 93]. Нефазодон обладает анксиолитическими свойствами и оказывает благоприятное влияние на структуру сна. Наиболее частый побочный эффект препарата – седация. Он может вызывать также головную боль, сухость во рту, тошноту, головокружение, ортостатическую гипотензию и повышение массы тела.
Нефазодон особенно показан женщинам с послеродовой депрессией, пациентам с тяжелой депрессией и с резистентными к лечению БДР с тревогой [1]. Однако его применение ограничивают редкие случаи тяжелой гепатотоксичности, ставшие причиной добровольного отзыва производителем с мирового фармацевтического рынка оригинального препарата нефазодон.
Близкий по химической структуре нефазодону тразодон угнетает 5–HT2–рецепторы и альфа1–адренорецепторы. Он имеет ограниченное самостоятельное применение в качестве антидепрессанта. Чаще его назначают в сочетании с СИОЗС при депрессиях, в структуре которых существенное место занимают тревога и нарушение сна. В низких дозах (50–100 мг) препарат используют для лечения бессонницы. Однако соотношение риск/польза при применении тразодона в качестве снотворного средства у лиц, не страдающих депрессией, особенно пожилого возраста, не определено [94]. Его выраженные седативные свойства способствуют сонливости, снижению активности пациентов и затруднению выполнения ими повседневных обязанностей и профессиональной деятельности. Помимо седации тразодон вызывает головокружение и психомоторные нарушения, часто являющиеся причиной его отмены. У пожилых пациентов он может снижать способность к концентрации внимания [91]. В редких случаях тразодон вызывает приапизм. Недавно описан случай приапизма, потребовавший урологического вмешательства после однократного приема тразодона в дозе 100 мг [95]. При применении в более высоких дозах (300–600 мг), необходимых для лечения депрессии, переносимость препарата еще в большей степени ухудшается. В этих дозах он часто вызывает чрезмерную седацию или гипотензию. При постмаркетинговом фармаконадзоре получены сообщения о развитии сердечных аритмий при лечении тразодоном, чаще возникающих на фоне его передозировки [96]. Этот эффект связывают с ингибирующим действием тразодона на быстрые калиевые каналы.
Другие антидепрессанты
Во многих европейских странах к антидепрессантам первого ряда при легкой и умеренной депрессии относят препараты, действующим веществом которых является Hypericum perforatum (зверобой) [97]. Данные ряда клинических исследований позволяют предположить, что у больных легкой и умеренной депрессией Hypericum perforatum превосходит по эффективности плацебо и, возможно, не уступает стандартным антидепрессантам, значительно превосходя последние по переносимости [98]. Показано, что механизм действия Hypericum perforatum связан с нарушением обратного захвата серотонина, а не блокадой МАО, как предполагали раньше. Желудочно–кишечные побочные эффекты зверобоя, как правило, можно предупреждать путем деления суточной дозы (900 мг) на три приема. Осторожность следует соблюдать в отношении многочисленных лекарственных взаимодействий Hypericum perforatum. В случае отсутствия эффекта в течение 3–6 месяцев рекомендуется перевод больного на стандартный антидепрессант.
Заключение
В целом эксперты приходят к мнению, что существующие в настоящее время антидепрессанты у большинства больных обладают сходной эффективностью и различаются преимущественно профилем побочных эффектов [30]. Выбор препарата конкретному больному определяется потенциальной безопасностью и переносимостью, предполагаемой приверженностью лечению и эффективностью терапии в анамнезе (при наличии такого опыта). Для проявления клинического эффекта антидепрессантов обычно требуется 2–6 недель. Неудачи лечения чаще бывают обусловлены не резистентностью к терапии, а несоблюдением режима лечения, неадекватной дозой антидепрессанта или неадекватной продолжительностью лечения [97].
