Введение
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) у детей имеют существенные отличия от ИМП у взрослых. Во-первых, они являются маркерами клинически значимых аномалий развития мочеполовой системы (обструктивные уропатии, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и др.), способствующих развитию таких серьезных осложнений, как нефросклероз, артериальная гипертензия, почечная недостаточность. Во-вторых, диагностика ИМП у детей требует обязательного бактериологического подтверждения. В-третьих, их клинические проявления у детей, особенно раннего возраста, являются неспецифичными, поэтому педиатры должны проявлять высокую настороженность в отношении ИМП при наличии у пациентов высокой температуры. И наконец, в-четвертых, немаловажным является тот факт, что у детей, особенно до 5 лет, даже после одного эпизода ИМП значительно возрастает риск развития нефросклероза [1].
Эпидемиология ИМП у детей
ИМП занимают одно из ведущих мест (2–5 %) в структуре заболеваемости детей [2]. По данным Игнатовой М.С. и соавт., распространенность ИМП в детском возрасте составляет около 18 случаев на 1000 детского населения [3].
Частота ИМП зависит от возраста и пола, причем чаще они встречаются у детей первого года жизни. В неонатальном периоде частота ИМП у доношенных детей составляет примерно 1 %, тогда как у недоношенных она встречается приблизительно в 3 % случаев [4].
По данным Папаяна А.В. и соавт. [5], при обследовании 1762 новорожденных ИМП диагностировали в 2,4 % случаев, чаще – у мальчиков. После 1-го месяца жизни происходит снижение частоты ИМП у мальчиков, достигая 1–2 % в раннем, 0,5 % – в дошкольном и 0,1 % – в препубертатном возрасте. Частота ИМП у девочек на 1-м году жизни составляет 2,7 %, в дошкольном возрасте – 4,7 %, в школьном – 1,2–1,9 %.
Согласно данным других работ, в неонатальном периоде и в грудном возрасте ИМП у девочек и мальчиков встречаются в 6,5 и 3,3 % соответственно. В возрасте от года до 2 лет частота ИМП у девочек возрастает до 8,1 %, а у мальчиков снижается до 1,9 % [6]. Следует отметить, что частота развития ИМП у мальчиков без крайней плоти в 5–20 раз ниже, чем у мальчиков с ее наличием [7].
Частота рецидивов в течение первого года жизни после первого эпизода ИМП составляет 19 % у мальчиков и 26 % у девочек. В старшем возрасте она возрастает до 32 и 40 % соответственно, относительный риск развития рецидива зависит от количества обострений [8].
Этиология внебольничных ИМП у детей
В 80–90 % случаев возбудителем неосложненной ИМП у детей является Escherichia coli [9]. Грамположительные микроорганизмы, чаще Enterococcus spp. и Staphylococcus spp., выделяются в 5–7 % случаев. Другие возбудители – грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp. и др.), Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus – выявляются преимущественно у детей с осложненными ИМП [9, 28].
По данным эпидемиологического исследования, основными возбудителями внебольничных ИМП у детей в России являются представители семейства Enterobacteriaceae (81,3 %), главным образом E. coli, которая обнаруживалась в 53,1 % случаев, с колебаниями от 41,3 до 83,4 % в различных клинических центрах. Другие уропатогены выделялись значительно реже. Так, Proteus spp. и Enterococcus spp. были обнаружены у 8,5 %, Klebsiella pneumoniae – у 8,1 %, Enterobacter spp. – у 5,7 %, P. aeruginosa – у 5,4 %, Staphylococcus spp. – у 3,7 % детей [11].
У новорожденных ИМП нередко вызываются стрептококками группы A или B. В последнее время все чаще выделяется Staphylococcus saprophyticus, однако патогенная роль этого микроорганизма остается спорной [12].
Особенности патогенеза ИМП у детей
В норме мочевыводящие пути (МВП), за исключением дистального отдела уретры, являются стерильными. В настоящее время общепризнанно, что основной путь инфицирования МВП – восходящий; на фоне бактериемии возможно гематогенное инфицирование паренхимы почек, однако значение этого пути крайне ограничено [13]. Считается, что последний механизм имеет место в развитии ИМП у новорожденных и детей до года. Однако все больше доказательств того, что даже у данной категории пациентов инфицирование МВП происходит восходящим путем [14].
Ключевым фактором в патогенезе неосложненных ИМП является колонизация периуретральной области уропатогенными штаммами E. сoli, которые представляют собой селектированные клоны из фекальной микрофлоры, обладающие какими-либо дополнительными факторами вирулентности, способствующими адгезии к эпителиальным клеткам. Штаммы, продуцирующие наибольшее количество факторов вирулентности и пролиферирующие в моче на фоне мочеиспускания, обладают потенциальной способностью к восходящему распространению по МВП [15].
Восходящему развитию ИМП способствуют такие факторы, как неполное опорожнение мочевого пузыря, обструкции различных отделов МВП, инородные тела, пузырно-мочеточниковый рефлюкс [13, 15].
При инфекциях, вызываемых высоковирулентными микроорганизмами, вслед за адгезией происходит инвазия тканей хозяина. У некоторых штаммов E. coli, вызывающих гастроэнтериты, описаны белки-инвазины, обеспечивающие активное внедрение микроорганизма в клетки эпителия желудочно-кишечного тракта, однако у уропатогенных штаммов продукции инвазинов не выявлено. Из факторов вирулентности, повреждающих эпителий МВП, у уропатогенных штаммов E. coli известны цитотоксический некротизирующий фактор 1, гемолизин, аэробактин и др.
У штаммов E. coli, выделяемых как при циститах, так и при пиелонефритах, наблюдают выраженную ассоциацию между продукцией факторов, опосредующих адгезию и вызывающих повреждение эпителия МВП [16]. Факторы вирулентности обнаруживаются, как правило, у штаммов, вызывающих ИМП с развернутой клинической картиной; при бессимптомной бактериурии продукцию таких факторов удается выявлять значительно реже [17]. Феномен ассоциации продукции факторов адгезии и повреждения эпителия объясняется тем, что кодирующие их гены локализуются на плазмидах.
Уропатогенные штаммы E. coli способны формировать биопленки, причем не только на слизистой оболочке МВП, но и внутри (!) эпителиальных клеток мочевого пузыря. При электронной микроскопии они выглядят в виде гладких коконообразных выпячиваний на поверхности слизистой оболочки, внутри которых располагаются встроенные в цитоплазматический матрикс бактерии. Их отличительной особенностью является полная рефрактерность к 3–10-дневным курсам антибактериальной терапии [18]. Указанные образования могут выступать в качестве одного из нескольких возможных источников развития повторных эпизодов ИМП.
Особенности микробиологической диагностики
Основной целью бактериологического исследования мочи при ИМП является определение степени бактериурии и обнаружение этиологически значимого микроорганизма.
Наиболее информативным методом оценки бактериурии является микробиологическое исследование образца мочи с выделением в диагностическом титре возбудителя инфекции. Обладая высокой чувствительностью, культуральный метод дает возможность отличить инфекцию, вызываемую одним видом микроорганизма, от контаминации (вызываемой, как правило, несколькими видами). Кроме того, он позволяет определять чувствительность возбудителя, что имеет большое значение для правильного выбора антибактериальных препаратов, и обеспечивает врача эпидемиологическими данными как о структуре возбудителей, так и об их антибиотикорезистентности.
Для получения достоверных результатов необходимо перед забором мочи произвести туалет половых органов обычной водой с туалетным мылом. Не рекомендуется использовать антисептики, т. к. это может привести к искусственному снижению числа колониеобразующих единиц (КОЕ) и вследствие этого – к искажению результатов. В идеале моча должна быть исследована не позднее 1 часа от момента забора. Если это невыполнимо, допустимо ее хранение при температуре 4 ‡С, но не более 24 часов [19].
Выбор адекватного метода сбора мочи имеет решающее значение в диагностике ИМП у детей. Наиболее распространено взятие средней порции мочи во время обычного мочеиспускания, получение мочи путем катетеризации мочевого пузыря и надлобковой пункции.
Несмотря на то что микробиологическое исследование средней порции мочи является надежным методом диагностики ИМП у взрослых и детей старшего возраста, данная методика не приемлема для детей дошкольного возраста, особенно с неразвитыми туалетными навыками. Полученные этим способом образцы мочи у детей дошкольного возраста обычно контаминированы в 30 % случаев [20].
Надлобковая пункция является “золотым” стандартом для взятия мочи у детей до 5 лет и методом с наименьшей вероятностью контаминации. Однако в рутинной клинической практике он широко не используется, т. к., с одной стороны, являясь инвазивной процедурой (макрогематурия, перфорация кишечника), он часто не приемлем для родителей, а с другой – у многих клиницистов отсутствуют навыки выполнения этой манипуляции. Кроме того, данный метод противопоказан детям с анатомическими аномалиями мочеполовой системы [21].
Трансуретральная катетеризация мочевого пузыря – инвазивная процедура, при которой возможно занесение инфекции. Чувствительность этого метода составляет 95 %, специфичность – 99 %. Он более предпочтителен для многих клиницистов по сравнению с надлобковой пункцией. Наименее инвазивным методом является взятие мочи с помощью мочеприемника. Однако высокий риск контаминации (частота ложноположительных результатов —более 85 %) не позволяет использовать его для диагностики ИМП у детей [6].
Для подтверждения диагноза ИМП у детей принято считать клинически значимым присутствие ‡ 105 КОЕ этиологически значимого возбудителя в 1 мл мочи. Этот критерий был адаптирован для детей в зависимости от метода сбора мочи (табл. 1).
Выбор антимикробных препаратов, тактика лечения
Выбор антимикробных препаратов (АМП) для лечения ИМП определяется следующими факторами:
- Ј локальными данными по чувствительности основных возбудителей;
- Ј фармакокинетическими параметрами;
- Ј локализацией инфекции;
- Ј переносимостью.
Разумеется, эффективность АМП должна быть доказана в клинических исследованиях.
Чувствительность уропатогенов
Антибиотикорезистентность является на сегодняшний день одним из основных критериев при эмпирическом выборе терапии внебольничных ИМП у детей. Исследования, проводимые в мире в последние годы, убедительно показывают рост числа резистентных микроорганизмов, вызывающих ИМП. Учитывая, что ИМП у детей в 80–90 % случаев вызываются E. coli, для формирования представления о состоянии устойчивости уропатогенов к АМП в первую очередь необходимо иметь данные о резистентности кишечной палочки. Во многих странах мира в последние годы отмечается тенденция к значительному росту ее устойчивости к ампициллину и ко-тримоксазолу, которые на протяжении многих лет были препаратами выбора для лечения ИМП [23, 24].
В России, согласно полученным в ходе многоцентрового исследования АРМИД данным, у детей с внебольничными ИМП также выявлен высокий уровень резистентности E. coli к ампициллину (51,5 %) и ко-тримоксазолу (35,5 %) [25]. С учетом того, что при уровне резистентности уропатогенов выше 15–20 % антибиотик не может использоваться для эмпирической терапии ИМП, можно с уверенностью утверждать, что указанные АМП в настоящее время нельзя рассматривать в качестве средств первого ряда для лечения внебольничных ИМП у детей [11].
Наиболее активными в отношении E. coli АМП оказались амикацин, фосфомицин (отсутствие резистентности), цефалоспорины II–IV поколений (0,0–3,9 % резистентных штаммов), амоксициллин/клавуланат (3,9 %), ципрофлоксацин (2,7 %) и нитрофурантоин (2,1 %). Несколько меньшей активностью обладали налидиксовая кислота, гентамицин и нетилмицин (7,0; 9,7 и 5,4 % соответственно) [11].
Фармакокинетические характеристики
При ИМП следует назначать АМП, обеспечивающие при приеме 1–2 раза в сутки высокие (выше МПК возбудителя) концентрации как в моче, так и в почечной паренхиме (табл. 2). Препараты, быстро выводящиеся из организма, могут оказывать меньший терапевтический эффект по сравнению с длительно сохраняющимися в моче в высоких концентрациях. Возможность назначения АМП 1–2 раза в сутки повышает комплаентность лечения.
Локализация инфекции
Уровень поражения МВП также следует учитывать при выборе АМП. Способность препарата создавать высокие концентрации в моче является основным требованием при инфекциях нижних отделов МВП (фосфомицин, нитрофурантоин, нефторированные хинолоны), тогда как при инфекциях верхних отделов необходимо создание высоких концентраций в паренхиме почек (амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II–IV поколений, фторхинолоны, аминогликозиды, карбапенемы).
Лекарственная безопасность
Не менее важными требованиями при выборе АМП являются его безопасность и хорошая переносимость. Особое значение критерий безопасности имеет в педиатрической практике. Например, применение сульфаниламидов и ко-тримоксазола сопряжено с риском развития аллергических реакций со стороны кожи, в т. ч. таких тяжелых, как синдромы Стивенса–Джонсона и Лайелла. При использовании нитрофуранов в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может развиться гемолитическая анемия, поэтому данная группа противопоказана новорожденным. Применение цефтриаксона связано с повышенным риском ядерной желтухи у новорожденных и осложнений со стороны желчевыводящих путей в детском возрасте.
Фторхинолоны вследствие хондротоксичности официально не разрешены в России для применения у детей до 18 лет. Однако, несмотря на имеющиеся противопоказания, некоторые препараты этой группы (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) стали применяться в педиатрии для лечения тяжелых инфекций через 5–6 лет после их внедрения в клиническую практику. В Японии было проведено специальное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности норфлоксацина у детей, и он с 1992 г. разрешен в этой стране для применения в педиатрии. К настоящему времени использование ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина и норфлоксацина с положительным эффектом описано более чем у 10 тыс. детей разных возрастных групп, в т. ч. новорожденных [26]. При этом не получено каких-либо сведений, включая данные катамнеза, о повреждении фторхинолонами хрящевой и костно-мышечной ткани или нарушении роста и развития пациентов. В США в 2004 г. Управление по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) разрешило применение ципрофлоксацина при осложненных ИМП у детей в качестве препарата второго ряда [27].
В целом при выборе АМП для лечения ИМП у детей важно соизмерять возможный риск развития нежелательных реакций и тяжесть состояния ребенка.
Доказанная в клинических исследованиях эффективность
В настоящее время в клинической практике для лечения ИМП применяются около 30 АМП, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях.
Основными целями терапии ИМП являются быстрое купирование микробно-воспалительного процесса в почечной ткани и МВП; предотвращение или сведение к минимуму повреждения почечной паренхимы, а также предупреждение рецидивов и связанных с ними осложнений. С учетом особенностей антибиотикорезистентности основных уропатогенов, а также фармакокинетики и безопасности препаратами выбора при инфекциях нижних отделов МВП (цистит) у детей являются ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, ампициллин/сульбактам) и пероральные цефалоспорины II–III поколений (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефтибутен, цефиксим). Альтернативой являются нитрофурантоин, ко-тримоксазол 1 и фосфомицина трометамол. При инфекциях верхних отделов МВП (пиелонефрит) к препаратам выбора относятся ингибиторозащищенные пенициллины и парентеральные цефалоспорины II–IV поколений (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефепим), к препаратам второго ряда – ко-тримоксазол 1, ампициллин 2 в комбинации с аминогликозидом (гентамицин, нетилмицин, амикацин), карбапенемы (меропенем) [11].
Путь введения
При нетяжелой ИМП предпочтительным является пероральный прием. При среднетяжелой и тяжелой формах пиелонефрита используется ступенчатая терапия – в течение 3–5 дней АМП вводится парентерально, а далее, при улучшении состояния ребенка, производится переход на пероральный прием.
Длительность терапии
При остром цистите длительность лечения составляет 7 дней, увеличение его продолжительности существенно не влияет на эффективность, но повышает риск развития нежелательных реакций. В отличие от взрослых у детей не применяются короткие (трехдневные) курсы лечения цистита. Исключение составляет фосфомицина трометамол, используемый однократно.
Добиться эрадикации возбудителя при поражении паренхимы почек сложнее, чем при поверхностном поражении слизистой оболочки. Поэтому при первичном пиелонефрите АМП назначаются в течение не менее 14 дней, а при вторичном – длительность их применения зависит от характера уродинамических расстройств и клинико-лабораторных показателей [11, 28].
Показания к госпитализации
Дети с острым циститом, а также при легком течении острого или обострении хронического пиелонефрита обычно лечатся в амбулаторных условиях. При среднетяжелом и тяжелом течении пиелонефрита у детей первых двух лет жизни, наличии выраженных симптомов интоксикации, высокой лихорадке необходима госпитализация ребенка в нефрологическое отделение. Дети с вторичным пиелонефритом также получают лечение в стационаре, которое обычно согласуется с детским хирургом или детским урологом [11].
Специфическая профилактика
При частых рецидивах (более 2 обострений в течение 6 месяцев) необходимо проводить профилактическую терапию. Для этого используют продолжительный прием низких доз нитрофурантоина, ко-тримоксазола, цефаклора. Желательно предварительное проведение бактериологического исследования мочи с определением чувствительности микрофлоры к АМП.
В нашей стране популярным методом профилактики ИМП является фитотерапия. К сожалению, на сегодняшний день в клинических исследованиях не доказано, что применение различных травяных сборов эффективно для лечения и профилактики ИМП. В последнее время возросло количество публикаций, посвященных применению клюквы или ее сока для профилактики рецидивирующих ИМП у женщин, но пока нет достаточно убедительных сведений, подтверждающих эффективность такого подхода [29]. Следует отметить, что данный вопрос не изучался в детской популяции.
Ошибки при терапии ИМП
Несмотря на достаточное число практических рекомендаций последних лет, посвященных теме рациональной антимикробной терапии ИМП у детей, следует отметить, что у пациентов с внебольничными ИМП адекватный выбор АМП осуществляется, к сожалению, только в 29,2 % случаев [25]. Наиболее частыми ошибками являются назначения в 37,8 % случаев препаратов с неизученной или недоказанной эффективностью и безопасностью (нитроксолин, фуразолидон, метронидазол, тетрациклин, макролиды) и в 30,1 % случаев – препаратов, для которых характерен высокий уровень резистентности ведущих уропатогенов (ко-тримоксазол, ампициллин, амоксициллин). Типичные примеры нерациональных подходов при лечении ИМП у детей представлены в табл. 3.
Заключение
ИМП у детей имеют ряд особенностей в этиологии, патогенезе, микробиологической диагностике и подходах к антибактериальной терапии. Основополагающими критериями при эмпирической терапии ИМП у детей являются низкий уровень резистентости основных возбудителей, в частности E. сoli, и безопасность применяемых АМП. В настоящее время этим требованиям соответствуют ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины II–IV поколений, карбапенемы, аминогликозиды, нитрофураны и фосфомицина трометамол. Важно учитывать фармакокинетические параметры АМП в зависимости от их применения при различных формах ИМП.
