В зависимости от сроков и механизма развития выделяют три типа тошноты и рвоты, обусловленной проведением цитостатического лечения:
- Острая – развивается в первые 24 часа.
- Отсроченная – развивается в последующие за первыми сутками дни.
- Предшествующая – развивается до проведения цитостатического лечения.
Каждый тип тошноты и рвоты имеет свои механизмы развития, что обусловливает различные подходы и принципы их профилактики и лечения.
Одним из основных механизмов развития острой тошноты и рвоты после проведения противоопухолевого лечения является высвобождение серотонина (5-гидрокситриптамин или 5-НТ) при воздействии цитостатиков на слизистую оболочку тонкой кишки (основной резервуар этого медиатора). Выделившийся серотонин в дальнейшем стимулирует специфические 5-НТ3 рецепторы триггерной (пусковой) зоны ЦНС, импульсы из которой передаются в рвотный центр, что и приводит к развитию тошноты и рвоты. Кроме того, эффект серотонина реализуется через воздействие на периферические рецепторы блуждающего нерва с последующей передачей в рвотный центр. Помимо серотониновых, другие рецепторы (например, дофаминовые и нейрокининовые) также принимают участие в генезе острой рвоты. Механизмы развития отсроченной тошноты и рвоты изучены хуже, однако известно, что серотонин играет в них гораздо меньшую роль. Предшествующая тошнота и рвота представляет собой ситуационно обусловленную реакцию, развивающуюся по типу условного рефлекса, в основном у больных, имевших ранее неадекватный контроль острой и отсроченной тошноты и рвоты [1].
Без проведения адекватной противорвотной терапии некоторые цитостатики способны вызывать рвоту более чем у 90 % больных (высокоэметогенная химиотерапия) или у 30–90 % пациентов (среднеэметогенная химиотерапия). Из высокоэметогенных препаратов в клинической практике наиболее часто используются цисплатин ≥ 50 мг/м2, циклофосфамид ≥ 1500 мг/м2, дакарбазин; из среднеэметогенных – доксорубицин ≥ 60 мг/м2, карбоплатин, оксалиплатин, эпирубицин, ифосфамид, циклофосфамид ≤ 1500 мг/м2, цисплатин ≤ 50 мг/м2.
Острая тошнота и рвота
Создание противорвотных препаратов из группы антагонистов 5-НТ3 рецепторов произвело настоящую революцию в профилактике и лечении острой тошноты и рвоты, обусловленной проведением цитостатической терапии. Первым таким антиэметиком, продемонстрировавшим клиническую эффективность, стал Зофран (ондансетрон), который является наиболее изученным и широко применяемым в мире препаратом из этой группы. При изучении новых противорвотных препаратов во многих клинических исследованиях именно Зофран используется как стандарт противорвотной терапии.
Исследования, впервые доказавшие высокую эффективность Зофрана, были проведены еще в начале 1990-х гг. В этих работах Зофран использовался в/в либо в дозе 32 мг однократно перед введением цитостатиков, либо по 8 мг (0,15 мг/кг) 3 раза в сутки (за 30 минут до введения химиопрепаратов, через 4 часа и 8 часов после введения первой дозы). В ранних исследованиях было показано высокодостоверное преимущество Зофрана перед плацебо, что сделало неэтичным дальнейшее проведение исследований с плацебо-контролем.
В начале 1990-х гг. Зофран использовался в монотерапии. В этот период было проведено множество исследований, направленных на поиск оптимальной дозы препарата. В связи с малой токсичностью Зофрана используемые дозы варьировали в значительных пределах (8–32 мг), и основной задачей исследователей являлось определение не максимально переносимой, а наименьшей из клинически эффективных доз. В исследовании Beck и соавт. на примере 699 пациентов, получавших высокие (более 100 мг/м2) или средние дозы (50–70 мг/м2) цисплатина, было показано, что Зофран в дозе 32 мг, вводимый, однократно в/в перед цисплатином, был эффективнее Зофрана в дозе 8 мг. Частота достижения полного контроля острой рвоты при применении Зофрана в этих дозах в группе больных, получавших высокие дозы цисплатина, составила 48 против 35 %, а в группе получавших средние дозы – 73 и 50 % соответственно. Так же значительно различалась частота неудач противорвотной терапии (более 5 эпизодов рвоты в первые 24 часа): 20 и 34 % соответственно при высоких дозах цисплатина, 9 и 23 % – при его средних дозах. Также в этом исследовании была показана равноэффективность однократного в/в применения 32 мг Зофрана по сравнению с его 3-кратным назначением по 8 мг с интервалом 4 часа [2].
В то же время в исследованиях Seynayeve и соавт. [3] и Ruff и соавт. [4] не было показано преимуществ Зофрана 32 мг перед 8 мг. Так, в исследовании [3] 535 пациентов, получивших цисплатин в дозе 50–120 мг/м2, были рандомизированы: 1 группа – Зофран 8 мг в/в + 24-часовая инфузия 1 мг/час, 2 группа – Зофран 32 мг в/в однократно и 3 группа – Зофран 8 мг в/в однократно. Полный и практически полный контроль острой рвоты (менее 2 эпизодов) были достигнуты в 74, 78 и 74 % случаев соответственно.
Помимо инъекционной формы Зофрана для контроля острой тошноты и рвоты широко применяется его таблетированная форма. Так, в исследовании Needles и соавт. сравнивали эффективность различных доз Зофрана, назначаемого внутрь, при высокоэметогенной химиотерапии, содержащей цисплатин в дозе ≥ 50 мг/м2: 1 группа – по 8 мг 2 раза в сутки, 2 группа – 24 мг однократно и 3 группа – 32 мг однократно. Контроль острой рвоты был достигнут в 55, 66 и 55 % случаев соответственно, а контроль острой тошноты – в 36, 56 и 50 %. На основании этого, а также ряда других исследований был сделан вывод о том, что наиболее адекватной дозой при проведении высокоэметогенной химиотерапии является 24 мг внутрь однократно за 30 минут до введения цисплатина [5]. В то же время при проведении среднеэметогенной химиотерапии назначение Зофрана в дозе 8 мг 2 раза в сутки позволяет добиться полного контроля острой рвоты в 61 % случаев, что не хуже, а по некоторым данным даже эффективнее перорального назначения Зофрана по 8 мг 3 раза в сутки.
Однако в настоящий момент контроль острой тошноты и рвоты, достигаемый при использовании Зофрана в монотерапии (полный контроль в 40–50 % случаев, более 5 эпизодов – отсутствие контроля – в 14–21 %), не может считаться удовлетворительным. Было проведено большое количество исследований, показавших, что добавление кортикостероидов к антагонистам 5-НТ3 рецепторов приводит к потенцированию противорвотного эффекта последних: частота полного контроля тошноты и рвоты при высокоэметогенной химиотерапии возрастает до 75–85 % (табл. 1) [6–8].
В этих исследованиях было показано, что использование кортикостероидов позволяет увеличивать противорвотную эффективность любых доз Зофрана. На основании этого в настоящее время считается, что они должны назначаться в любом случае, когда эметогенный потенциал химиотерапии делает необходимым назначение 5-НТ3 антагонистов. В связи с минимальной минералокортикоидной активностью в клинической практике наиболее широко используется дексаметазон. С противорвотной целью кортикостероиды назначаются коротким курсом, что делает развитие их побочных эффектов маловероятным. Тем не менее не следует забывать об адекватной гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией и необходимости жесткого контроля над уровнем глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.
В то же время ряд исследователей все же продолжают использовать Зофран в монорежиме. Так, в недавно проведенном сравнительном исследовании по изучению эффективности нового антагониста 5-НТ3 рецепторов – палоносетрона при среднеэметогенной химиотерапии в контрольной группе (стандартное противорвотное лечение) использовался Зофран в дозе 32 мг в/в однократно перед введением химиопрепаратов. Во всех исследуемых группах профилактическое использование кортикостероидов не допускалось. Несмотря на то что лишь 18 % больных, включенных в исследование, получали цисплатинсодержащую терапию, полного контроля острой рвоты в группе Зофрана удалось добиться лишь у 68,6 % пациентов [15]. Такая эффективность, сопоставимая или даже уступающая эффективности контроля острой рвоты у больных, получавших высокие дозы цисплатина на фоне профилактики комбинацией Зофран + дексаметазон, не может считаться адекватной в соответствии с современными стандартами.
Отсроченная тошнота и рвота
Использование комбинации антагонистов 5-НТ3 рецепторов с кортикостероидами позволило в значительной степени решить проблему острой тошноты и рвоты. В то же время отсроченная тошнота и рвота до сих пор представляют серьезную клиническую проблему.
В профилактике и лечении этого осложнения антагонисты 5-НТ3 рецепторов имеют гораздо меньшую эффективность, которая, по данным большинства исследований, сопоставима с эффективностью стандартных доз метоклопрамида [16]. В настоящий момент в качестве ключевых препаратов для профилактики отсроченной тошноты и рвоты рассматриваются кортикостероиды [17–19], а антагонисты 5-НТ3 рецепторов или метоклопрамид приводят лишь к незначительному увеличению их эффективности (табл. 2).
Как было указано выше, в комбинации с дексаметазоном эффективность метоклопрамида и антагонистов 5-НТ3 рецепторов сопоставима, и выбор препарата для добавления к дексаметазону должен основываться на стоимости и переносимости. Рекомендуемая доза Зофрана для профилактики отсроченной тошноты и рвоты – по 8 мг 2 раза в сутки в течение 2–5 суток.
В то же время, как следует из приведенных данных, далеко не у всех пациентов, получающих цисплатинсодержащую терапию, удается добиться контроля отсроченной тошноты и рвоты даже путем назначения комбинации дексаметазон + антагонист 5-НТ3 рецепторов. Одним из предполагаемых механизмов развития рвоты является воздействие нейрокинина субстанции Р на специфические NK1 рецепторы ЦНС. В рандомизированных исследованиях было показано, что антагонисты NK1 рецепторов увеличивают эффективность контроля острой отсроченной тошноты и рвоты [21, 22]. В связи с этим тройная комбинация (антагонист субстанции Р + антагонист 5-НТ3 рецепторов + кортикостероид) в последнем консенсусе MASCC от 2004 г. признана стандартом адекватной противорвотной терапии при высокоэметогенной химиотерапии.
На основании заключений ряда консенсусных конференций разработаны и приняты следующие принципы профилактики и лечения тошноты и рвоты в зависимости от степени эметогенности химиотерапии (табл. 3).
Учитывая наличие разногласий в отношении доз и режимов введения Зофрана, используемых для профилактики тошноты и рвоты при проведении высоко- и среднеэметогенной химиотерапии, было проведено несколько консенсусных конференций, где был сделан вывод о том, что для профилактики острой рвоты адекватной является доза 8 мг в/в однократно в комбинации с дексаметазоном. Однако, согласно рекомендациям NCI и официальной инструкции для Зофрана в США, должна быть использована доза 32 мг в/в однократно или по 8 мг 3 раза в/в в комбинации с дексаметазоном или без него. Более подробно эти данные представлены в табл. 4 и 5.
Крайне важным является назначение адекватной противорвотной профилактики с первого курса химиотерапии, так как у пациентов, испытывавших тошноту и рвоту во время первого введения цитостатиков, значительно повышается риск развития этих осложнений в дальнейшем [1].
Предшествующая тошнота и рвота
По результатам анализа, проведенного Burish и соавт., предшествующая тошнота и рвота к моменту получения 4 курса химиотерапии наблюдается у 30 % пациентов [23]. Симптомы могут появляться за пределами клиники, в клинике, при разговоре о химиотерапии или при ощущении пациентом специфических запахов и вкуса. Противорвотные препараты, используемые для лечения острой и отсроченной тошноты и рвоты, обычно неэффективны при развитии предшествующей. Для лечения предшествующей тошноты и рвоты в зарубежных руководствах рекомендуется использовать суггестивные методы – психотерапию, релаксацию, гипноз, а также препараты из группы бензодиазепинов [24, 25]. Основным методом профилактики предшествующей тошноты и рвоты является адекватный контроль острой и отсроченной тошноты и рвоты уже с первого курса химиотерапии.
Тошнота и рвота, обусловленные облучением
В зависимости от риска возникновения тошноты и рвоты лучевую терапию рекомендовано подразделять на высокоэметогенную (тотальное терапевтическое облучение тела, облучение верхней половины тела, облучение всего живота и забрюшинного пространства), среднеэметогенную (облучение нижней половины грудной клетки или эпигастральной области, облучение таза, облучение нижней половины тела), и низкоэметогенную (облучение головы, шеи, конечностей) [26]. При высокоэметогенной лучевой терапии антагонисты 5-НТ3 рецепторов являются препаратами выбора [27]. В то же время в отличие от химиотерапии лучевая терапия обычно проводится длительно (недели), что делает предпочтительным использование неинъекционных форм препаратов. Благодаря наличию разнообразных лекарственных форм (см. ниже), Зофран, возможно, является наиболее оптимальным антагонистом 5-НТ3 рецепторов для профилактики тошноты и рвоты при проведении высоко- и среднеэметогенной лучевой терапии. Для использования с данной целью может быть рекомендован Зофран (в таблетках или лингвальных таблетках) в дозе 8 мг 3 раза в сутки.
Тошнота и рвота на фоне многодневных курсов химиотерапии
При использовании многодневных режимов основной проблемой в первый день является острая рвота, в последующем большее значение приобретают отсроченная тошнота и рвота. Наиболее оптимальным при многодневной высоко- или среднеэметогенной химиотерапии считается назначение антагониста 5-НТ3 рецепторов (Зофран) в комбинации с дексаметазоном на протяжении всего периода лечения (профилактика острой рвоты) с последующим использованием дексаметазона для профилактики отсроченной рвоты [28].
Рефрактерная тошнота и рвота
Несмотря на успехи современной противорвотной терапии некоторые пациенты все же испытывают тошноту и рвоту в период проведения лучевой и химиотерапии. Наиболее очевидной причиной этого может быть несоблюдение рекомендаций (неадекватная доза антагонистов 5-НТ3 рецепторов, отсутствие кортикостероидов в схеме противорвотной терапии и т. д.). Обычно такая проблема достаточно легко решается и требует лишь противорвотной терапии к общепринятым стандартам. Если пациент уже получает адекватную терапию, вероятность подбора эффективной противорвотной комбинации невелика. В различных исследованиях были предложены следующие подходы: введение дополнительной дозы антагониста 5-НТ3 рецепторов, использование другого препарата из этой группы при последующих циклах химиотерапии, седация [29–32]. Применение этих методов позволяло добиться противорвотного эффекта у 30–33 % больных, ранее не ответивших на стандартную противорвотную терапию. В то же время они не могут быть рекомендованы в качестве стандартов в связи с малым числом больных, включенных в исследования.
Особые лекарственные формы Зофрана
Помимо традиционных форм Зофрана (таблетки и ампулы) в арсенале онкологов имеются и такие непарентеральные формы препарата, как лингвальные таблетки и суппозитории, обладающие определенными преимуществами.
Так, лингвальные таблетки в течение нескольких секунд всасываются слизистой оболочкой полости рта, что обеспечивает более быстрое наступление эффекта. Данное преимущество позволяет широко применять лингвальные таблетки Зофрана у больных с нарушенным актом глотания. LeBourgeois J.P. и соавт. показали эффективность данной формы Зофрана у пациентов, получающих лучевую терапию. В этом исследовании больные были рандомизированы в 3 группы: пациенты первой из них получали лингвальные таблетки Зофрана в дозе 8 мг каждые 12 часов, второй – в дозе 16 мг каждые 12 часов, третьей – плацебо. Не было обнаружено статистически достоверных различий в эффективности между двумя лечебными группами. В то же время больные, получавшие лингвальные таблетки (независимо от дозы), статистически значимо реже отмечали рвоту во время проведения лучевой терапии по сравнению с группой плацебо [33].
В одном из исследований, включавшем 427 больных, получавших среднеэметогенную химиотерапию с включением циклофосфамида, было показано, что при назначении Зофрана в лингвальной форме по 8 мг за 2 часа до начала химиотерапии, затем по 8 мг каждые 12 часов в течение 3 суток частота полного и частичного противорвотного контроля (64 и 14 %) была сопоставима с таковой в группе пациентов, получавших в аналогичном режиме таблетки Зофрана (63 и 17 %). Сопоставимым в обеих группах был и полный контроль рвоты в течение 3 дней (64 и 63 % соответственно) [34].
Рекомендации по применению лингвальных таблеток.
- Для контроля острой рвоты при проведении среднеэметогенной химиотерапии – по 8 мг 2 раза в сутки (за 1–2 часа до введения химиопрепаратов и через 12 часов).
- Для профилактики отсроченной тошноты и рвоты – по 8 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
- Для профилактики тошноты и рвоты во время проведения средне- и высокоэметогенной лучевой терапии – по 8 мг 2 раза в сутки (перед сеансом лучевой терапии и через 12 часов после него).
- Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты – 16 мг однократно перед началом анестезии или 8 мг за 1 час до анестезии + по 8 мг через 8 и 16 часов после оперативного вмешательства.
Другой особой неинъекционной формой Зофрана являются суппозитории. Показано, что при среднеэметогенной терапии назначение Зофрана в суппозиториях (16 мг за 2 часа до начала химиотерапии, затем 1 раз в сутки в течение 3 дней) позволяет достигнуть полного противорвотного контроля в первые сутки у 73–87 % больных по сравнению с 81–92 % при применении таблеток Зофрана (8 мг за 2 часа до введения химиопрепаратов, затем по 8 мг каждые 12 часов в течение 3 дней) [35, 36]. Более того, максимальная концентрация препарата в крови отмечается уже через 3,5 часа и достаточно длительное время удерживается на высоком уровне. Это позволяет применять Зофран в суппозиториях 1 раз в сутки для профилактики отсроченной тошноты и рвоты.
Рекомендации по применению суппозиториев.
- Для контроля острой тошноты и рвоты при среднеэметогенной химиотерапии – 16 мг за 1 час до введения цитостатиков.
- Для контроля отсроченной тошноты и рвоты – по 16 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней.
Профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты
Хотя большинство случаев развития тошноты и рвоты в онкологической практике обусловлено химио- или лучевой терапией, не следует забывать, что и хирургические вмешательства с общей анестезией также могут приводить к развитию данных осложнений.
В отличие от других антиэметиков из группы антагонистов 5-НТ3 рецепторов, лишь Зофран (в виде сиропа, инъекций, таблеток или лингвальных таблеток) рекомендован для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты не только при высоком, но и низком риске ее развития. В предоперационном периоде Зофран можно назначать как в пероральной, так и инъекционной форме. В послеоперационном периоде Зофран назначается только в виде инъекций, что позволяет снизить риск развития повторных эпизодов тошноты и рвоты.
В официальной инструкции к Зофрану (для США) рекомендовано однократное назначение 4 мг Зофрана в/в непосредственно перед началом анестезии (в исследованиях не было показано преимуществ назначения 8 мг) или 16 мг внутрь. Для профилактики повторных эпизодов тошноты и рвоты в послеоперационном периоде у больных, не получивших предоперационную профилактику и уже отмечавших эпизоды рвоты, рекомендовано однократное внутривенное назначение Зофрана в дозе 4 мг.
Применение Зофрана у беременных
Недавно проведенное Einarson А. [37] исследование показало, что применение Зофрана в качестве противорвотного препарата во время токсикоза беременности не повышает риск развития серьезных пороков развития плода. Учитывая, что в настоящее время проведение противоопухолевого лечения не требует обязательного прерывания беременности, полученные данные позволяют рекомендовать Зофран в качестве противорвотного препарата у этой категории больных.
Таким образом, Зофран (ондансетрон) является эффективным и безопасным антиэметиком из группы антагонистов 5-НТ3 рецепторов, а благодаря наличию новых лекарственных форм (лингвальные таблетки, сироп, суппозитории) позволяет удобно использовать его практически в любых клинических ситуациях.
