ВВЕДЕНИЕ
Анализ наиболее распространенных болезней органов дыхания показывает, что в современной медицинской практике значительный процент приходится на долю хронических обструктивных заболеваний легких. Эта группа заболеваний включает бронхиальную астму, хронический обструктивный бронхит, эмфизему легких, облитерирующий бронхиолит, бронхоэктатическую болезнь и муковисцедоз [1].
Бронхиальная астма относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. Согласно современным представлениям, астма определяется как хроническое (вне зависимости от степени тяжести), воспалительное заболевание дыхательных путей, протекающее при участии эозинофилов и других клеток иммунной системы. Характерным патофизиологическим признаком болезни является обратимая обструкция дыхательных путей, которая может быть острой (спазм гладких мышц), подострой (отек слизистой оболочки дыхательных путей) и хронической (образование слизистых пробок, обтурирующих просвет дыхательных путей). В определении бронхиальной астмы сделан акцент на воспалительной природе заболевания, причем это воспаление сохраняется вне зависимости от его фазы [21]. Это положение подтверждено многочисленными исследованиями, в которых продемонстрировано, что морфологические признаки воспаления сохраняются, даже если больные находятся в состоянии стойкой ремиссии [3]. Данное обстоятельство подчеркивает необходимость проведения базисной противовоспалительной терапии в течение длительного времени. В этой связи в последние годы изменилась концепция стратегии лечения бронхиальной астмы, она перестала считаться неизлечимой в буквальном смысле этого слова [2],
Современные методы и лекарственные препараты, назначенные адекватно состоянию больного и выраженности воспалительного процесса, позволяют добиться высокого качества жизни, когда болезнь не ограничивает активности больного.
ОБЩИЕ СВОЙСТВА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ ДЛЯ МЕСТНОГО (ИНГАЛЯЦИОННОГО) ПРИМЕНЕНИЯ
Еще в конце 40-х гг. для лечения бронхиальной астмы врачи стали использовать системные глюкокортикостероиды, которые сыграли значительную роль в терапии этого заболевания. В крови глюкокортикостероиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. Их связывание происходит с альбумином плазмы и транскортином. Биологически активными являются только свободные кортикостероиды. На количество свободных кортикостероидов, т.е. метаболически активных гормонов, которые поступают в клетки, влияют 3 фактора:
- степень связывания с протеином плазмы;
- скорость их метаболизма;
- способность кортикостероидов связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами.
Механизм действия глюкокортикостероидов обусловлен их способностью связываться со специфическими глюкокортикоидными рецепторами в клеточной цитоплазме. Однако длительный прием системных кортикостероидов приводит к возникновению нежелательных системных эффектов: синдром Иценко-Кушинга, стероидные диабет и остеопороз, артериальная гипертензия, медикаментозные язвы желудка и кишечника, частое возникновение сопутствующей инфекции, миопатии, что ограничивает их клиническое применение.
В конце 60-х гг. были созданы аэрозоли водо-растворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако попытки лечить астму этими препаратами оказались малоэффективными в связи с тем, что они оказывали слабое противоастматическое и выраженное системное действие, сравнимое с эффектом таблетированных глюкокортикостероидов. В начале 70-х гг. была синтезирована группа жирорастворимых глюкокортикостероидов для местного аэрозольного применения, которые в отличие от водо-растворимых, обладали высокой местной противовоспалительной активностью и низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации. Наиболее существенным в местном противовоспалительном действии ингаляционных глюкокортикостероидов является [14,19,40]:
u торможение синтеза или снижение IgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;
- снижение выживания эозинофилов и образование колоний гранулоцитов и макрофагов;
- повышение активности нейтральной эндопептидазы - фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
- подавление опосредованной моноцитами и эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшение их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
- снижение проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
- снижение гиперреактивности бронхов;
- торможение м-холинергической стимуляции за счет снижения количества и эффективности ц-ГМФ.
Противовоспалительный эффект ингаляционных глюкокортикостероидов связан с их действием на биологические мембраны и уменьшением проницаемости капилляров. Они стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в стенке бронхиального дерева. Кроме того, глюкокортикостероиды угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов [18,25]. Ингаляционные глюкокортикостероиды подавляют образование антител и иммунных комплексов, уменьшают чувствительность эффекторных тканей к аллергическим реакциям, способствуют бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия бронхов [29], снижают неспецифическую бронхиальную гиперреактивность [27,34].
Ингаляционный путь введения глюкокортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных эффектов [7]. Такой путь применения препаратов у пациентов с зависимостью от системных глюкокортикостероидов снижает потребность в постоянном их приеме.
СОВРЕМЕННЫЕ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Современные ингаляционные глюкокортикостероиды являются базисными препаратами при лечении больных бронхиальной астмой. Их необходимо назначать уже при легкой персистирующей астме. Доза препарата может варьироваться от 800 мкг до 2 мг в сутки в зависимости от тяжести течения заболевания. На фоне длительного использования ингаляционных глюкокортикостероидов улучшается функция легких, уменьшается разброс колебаний пиковой скорости выдоха, снижается частота обострений и госпитализаций, а также потребность в пероральных глюкокортикостероидах и дополнительных ингаляциях бронхолитиков [9,10,15].
Выраженное местное действие ингаляционных глюкокортикостероидов зависит от активности их молекул, степени сродства к глюкокортикостероидному рецептору, силы противовоспалительного действия [30], локальных фармакокинетических свойств препарата в органах-мишенях. Высокая местная противовоспалительная и минимальная минералокортикоидная активность ингаляционных глюкокортикостероидов определяется следующими их свойствами: липофильностью; способностью препарата задерживаться в тканях; неспецифическим тканевым сродством; сродством к глюкокортикостероидным рецепторам; способностью быстрой инактивации в печени при первичном прохождении; длительностью связи с клетками-мишенями [20,26,31].
Изменение фармакокинетических свойств в сторону увеличения липофильности и скорости инактивации после абсорбции с укорочением периода полувыведения из плазмы крови путем модификации и галогенизации стероидной структуры привело к созданию современных препаратов местного (ингаляционного) использования. К ним относятся флунизолид (Ингакорт), триамсинолона ацетонид (Азмакорт), беклометазона дипропионат (Бекотид, Бекломет) и препараты последнего поколения: будесонид (Пульмикорт, Бенакорт) и флутиказона пропионат (Фликсотид).
Для ингаляционного применения глюкокортикостероиды выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры с соответствующим устройством для использования, растворов и суспензий для небулайзеров. Эти препараты широко применяются в мировой пульмонологической практике.
Фактором, определяющим эффективность и безопасность современных ингаляционных глюкокортикостероидов, является их селективность по отношению к дыхательным путям, т.е. наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности. Соотношение этих двух показателей определяет терапевтический индекс препаратов. Чем больше терапевтический индекс, тем выше соотношение выгода/риск. Наиболее благоприятный индекс имеет будесонид - 1,0. У флунизолида он составляет 0,05, у беклометазона дипропионата - 0,1, у триамсинолона - 0,05 [6].
Важным свойством ингаляционных глюкокортикостероидов, определяющим их местную активность, является липофильность [42]. Более липофильные препараты могут депонироваться на слизистой оболочке дыхательных путей и увеличивать продолжительность противовоспалительного действия. Наибольшей липофильностью обладает флутиказона пропионат, за ним следуют беклометазона дипропионат и будесонид [16,23].
При использовании дозированных аэрозолей или сухой пудры 90% дозы задерживается в ротоглотке, проглатывается и абсорбируется в кишечнике, часть препарата всасывается в дыхательных путях, за счет чего ингаляционные глюкокортикостероиды оказывают умеренно выраженное системное воздействие [20].
На абсорбцию из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц (< 0.3 ммк откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток). Процент доставки препарата в дыхательные пути увеличивается при использовании спейсера большого объема (0.8 л) [11,24,28]. После инактивации в печени (80%) в системный кровоток попадает незначительная часть дозы ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов, главным образом, в виде неактивных метаболитов, за исключением метаболита беклометазона дипропионата - беклометазона 17-монопропионата. Небольшая часть дозы (~ 23% триамсинолона ацетонида и ~1% флутиказона пропионата) поступает в системный кровоток в неизмененном виде [31]. Таким образом, выраженность системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов зависит от общей биодоступности препаратов, которая складывается из оральной и ингаляционной биодоступности. Оральная биодоступность современных глюкокортикостероидов очень низка, а у флутиказона пропионата приближается к нулю. Общая биодоступность флунизолида она составляет ~ 60%, триамсинолона ацетонида - около 45%, беклометазона дипропионата - 40%, будесонида - 36% и флутиказона пропионата - 16-30% [6]. Одним из факторов, минимизирующих нежелательные системные эффекты ингаляционных глюкокортикостероидов, является их быстрый клиренс. Его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока. Быстрый клиренс обеспечивает препаратам этой группы высокий терапевтический индекс.
При использовании высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (1,6-1,8 мг/сут) или их комбинации с системными, риск развития системных побочных эффектов возрастает. Воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у пациентов, которые их ранее не получали, значительно ниже, чем у больных, уже использовавших такие препараты [37]. Частота и степень выраженности супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы увеличивается при использовании высоких доз у больных, получающих одновременно системную и ингаляционную глюкокортикостероидную терапию, и при замене длительной терапии системными стероидами на ингаляционные в высоких дозах [17,41]. Возникшая супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть устранена, однако этот процесс может потребовать до трех и более лет. Замедление роста у некоторых детей больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды, чаще связано с нарушениями, возникающими в пубертатном периоде, а не зависит от стероидной ингаляционной терапии [8,32,38]. Признается, что высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов способны проникать через плацентарный барьер, оказывая тератогенное и эмбриотоксическое действие. Однако клиническое использование низких и средних терапевтических доз этих препаратов беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой, не отражается на увеличении частоты врожденных аномалий у новорожденных.
ВОПРОСЫ ДОЗИРОВКИ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ И ИХ КОМБИНАЦИИ С СИСТЕМНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Установлено, что степень тяжести бронхиальной астмы коррелирует со степенью чувствительности к ингаляционным глюкокортикостероидам [35]. Низкие дозы ингаляционных препаратов являются эффективными и надежными у больных легкой астмой, при непродолжительном заболевании и у большинства пациентов с умеренно тяжелой хронической астмой. Повышение дозы является необходимым для быстрого достижения контроля над симптомами астмы [13]. Продолжать лечение высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов следует до достижения нормализации или улучшения показателей функции внешнего дыхания [39], что дает возможность части больных прекратить прием системных стероидных препаратов или снизить их дозу. При клинической необходимости комбинированного использования ингаляционных и системных глюкокортикостероидов следует использовать минимально эффективную дозу каждого из препаратов [33,36]. У больных тяжелой астмой, имеющих зависимость от системных препаратов, а также у части больных умеренно тяжелой хронической астмой при отсутствии эффекта от применения низких или средних доз ингаляционных глюкокортикостероидов, необходимо переходить к использованию их высоких доз до 1,6-1,8 мг/сут. У таких больных оправданна комбинация ингаляционных и системных препаратов. Для выбора оптимальной дозы и режима применения ингаляционных глюкокортикостероидов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Для длительного поддержания ремиссии астмы дозы ингаляционных препаратов могут колебаться от 0,2 мг до 1,8 мг в сутки. В связи с тем, что при использовании низких доз отсутствуют системные эффекты, оправданно их профилактическое назначение на ранней стадии бронхиальной астмы, что позволяет задержать прогрессирование заболевания [22,39]. У больных легкой астмой снижение гиперреактивности бронхов и стабилизация заболевания достигаются в течение трех месяцев приема ингаляционных глюкокортикостероидов [4]. Больным астмой средней тяжести, получающим беклометазона дипропионат и будесонид, в среднем требуется 9 месяцев лечения для достижения достоверного снижения показателя гиперреактивности дыхательных путей [5]. В редких случаях такое уменьшение достигается лишь после 15 месяцев лечения. При резкой отмене ингаляционных глюкокортикостероидов у больных астмой средней тяжести, которые лечились низкими дозами этих препаратов, в 50% случаев рецидив заболевания возникает через 10 дней и в 100% случаев - через 50 дней [36]. С другой стороны, длительное и регулярное использование ингаляционных глюкокортикостероидов может увеличивать период ремиссии заболевания до 10 и более лет (12).
В связи с разнообразием устройств для ингаляций современных глюкокортикостероидов местного действия и недостаточного умения пациентов пользоваться ингаляторами, необходимо учитывать, что количество препарата, доставляемого в дыхательные пути, определяется не только номинальной дозой стероида, но и типом ингалятора, а также техникой ингаляции.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, современные ингаляционные глюкокортикостероиды - наиболее эффективные и безопасные препараты для лечения бронхиальной астмы и повышения качества жизни больных этим заболеванием. Их производство в виде различных фармакологических форм (аэрозоли, сухая пудра, растворы для небулайзеров) и разнообразие устройств для ингаляций позволяет индивидуально подходить к выбору лечения. Основным правилом глюкокортикостероидной терапии является применение препаратов в минимально эффективной дозе и в течение наиболее короткого периода времени, необходимого для достижения максимального эффекта. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, так как оптимальная доза варьирует у отдельных больных и может изменяться с течением времени. Для выбора оптимальной дозы и режима применения ингаляционных глюкокортикостероидов следует ориентироваться на показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Дозу ингаляционных глюкокортикостероидов следует снижать постепенно. Постоянное наблюдение за больными, получающими ингаляционные препараты, чрезвычайно важно для выявления нежелательных побочных эффектов и обеспечения регулярности лечения. Правильная ингаляционная техника обеспечивает 50% успеха лечения. Необходимо помнить, что обострение бронхиальной астмы может свидетельствовать о неэффективности противовоспалительной терапии хронически протекающего заболевания и требует пересмотра проводимой поддерживающей терапии и дозировок используемых препаратов.
