Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – одно из самых распространенных заболеваний среди женщин репродуктивного возраста, частота заболеваемости варьирует от 5 до 20% в мире [1].
В 2004 г. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии / Американское общество репродуктивной медицины [2] разработали так называемые Роттердамские критерии, которые приобрели наибольшую популярность. Согласно данным критериям, для постановки диагноза СПКЯ требуется наличие минимум 2 из 3 критериев: 1) клинические или биохимические признаки гиперандрогении; 2) олиго- или ановуляция; 3) картина поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ).
Также на основании критериев диагностики Национального института здравоохранения США выделяют 4 фенотипа СПКЯ: А) классический (наличие гиперандрогении, олиго- или ановуляции, картины поликистозных яичников по УЗИ); B) ановуляторный (сочетание гиперандрогении и олиго-/ановуляции без признаков поликистоза по УЗИ); С) овуляторный (сочетание гиперандрогении и картины поликистозных яичников по УЗИ) при регулярном менструальном цикле; D) неандрогенный (сочетание олиго-/ановуляции и картины поликистозных яичников по УЗИ при отсутствии гиперандрогении).
Однако существующие критерии не затрагивают вопрос метаболического статуса пациентки, несмотря на его актуальность и значимость – до 75% таких женщин имеют инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, а также лишний вес/ожирение, что играет ключевую роль в патогенезе СПКЯ [3]. Всех пациенток с данным заболеванием можно условно разделить на 2 основные фенотипические группы – с ожирением и без (предположительно 80 и 20% соответственно) [4]. Инсулинорезистентность является основополагающим патогенетическим звеном как для пациенток с ожирением, так и c нормальным весом, а также имеет большое значение при выборе тактики лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ.
СПКЯ – комплексное заболевание, которое оказывает влияние на разные сферы жизни женщины и провоцирует различные проблемы – метаболические, репродуктивные, эстетические, психологические, сексуальные, что может серьезно ухудшать качество жизни.
Известно, что СПКЯ негативно влияет на фертильность женщины и является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний, приводящих к бесплодию, что обусловлено хронической ановуляцией. Нельзя оставить без внимания и психологический аспект, напрямую связанный с проблемой бесплодия. Результаты недавних исследований свидетельствуют о необходимости ведения данных пациенток с особой осторожностью, так как для женщин с СПКЯ характерна повышенная вероятность наличия любых признаков депрессии и тревоги [5, 6]; но в то же время такие пациентки показали более высокие показатели открытости новому опыту и продемонстрировали способность лучше справляться со стрессом [5]. Это позволило авторам предположить, что женщины с СПКЯ, возможно, будут более готовыми пробовать инновационные методы лечения и вступать в новые протоколы.
В некоторых случаях для восстановления овуляции достаточно неспецифической терапии – от изменения образа жизни и снижения массы тела до назначения препаратов, способствующих снижению инсулинорезистентности и уровня нейромедиаторов [7]. Однако перечисленные методы лечения не демонстрируют высокую эффективность и могут быть применены только у пациенток молодого возраста с непродолжительным бесплодием, ранее не получавших терапию.
Основной целью терапии, направленной на восстановление фертильности при СПКЯ, является индукция фолликулогенеза и овуляции.
Медикаментозная терапия
В клинической практике применяются следующие препараты для стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ.
Кломифена цитрат
Кломифена цитрат – это производное хлортрианизена, селективный модулятор рецепторов эстрогена, одновременно обладающий как эстрогенными (слабыми), так и антиэстрогенными (выраженными) свойствами [8]. На протяжении долгого времени кломифена цитрат считался препаратом первой линии для лечения ановуляции у пациенток с СПКЯ, однако в последние годы данное утверждение подвергается сомнению.
При отсутствии овуляции в течение трех циклов применения кломифена цитрата с назначением самой высокой дозы (150 мг/день) можно считать, что пациентка резистентна к данной терапии [9]; в таком случае следует назначить другой препарат для стимуляции функции яичников у данной категории пациенток.
Летрозол
Летрозол – специфический ингибитор ароматазы, который снижает синтез эстрогена; рассматривается как потенциально более лучшая альтернатива кломифена цитрату. В отличие от кломифена цитрата, летрозол не оказывает антиэстрогенного действия на эндометрий. Это подтверждается исследованиями, в которых сообщается о достаточной толщине эндометрия во время лечения летрозолом [10, 11]. Кроме того, летрозол гораздо быстрее выводится из организма, благодаря короткому периоду полувыведения (45 ч), что приводит к позднему повышению уровня циркулирующих эстрогенов, тем самым ускоряя развитие эндометрия, что, в свою очередь, увеличивает шансы на наступление беременности [12–14].
Amer et al. [15] провели рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование для сравнения эффективности применения кломифена цитрата и летрозола у пациенток с СПКЯ. В исследование были включены 159 женщин, которые были разделены методом рандомизации на 2 группы: 1-я группа (n=79) получала кломифена цитрат, 2-я группа (n=80) – летрозол. Лечение начинали с одной таблетки (50 мг кломифена цитрата и 2,5 мг летрозола), увеличивая до двух таблеток у пациенток, не ответивших на стимуляцию, и продолжали до наступления беременности или применяли в течение 6 овуляторных циклов, если беременность не наступила. Пациентки, резистентные к терапии, попадали в другую группу после 6-недельного перерыва. Во время исследования 10 пациенток были исключены, в 1-й и 2-й группах осталось 74 и 75 женщин соответственно. В результате в группе пациенток, принимавших летрозол, была продемонстрирована статистически значимо более высокая частота наступления беременности – 61% против 43% в группе кломифена цитрата (p=0,22). Среднее число циклов лечения до достижения беременности было статистически значимо ниже в группе летрозола (4) по сравнению с группой кломифена цитрата (6) (p=0,038). Показатели живорождения статистически значимо не отличались в двух группах (p=0,089), однако был отмечен тренд на более высокую частоту живорождения в группе летрозола (48,8%) по сравнению с группой кломифена цитрата (35,4%). После перекрестного исследования частоты беременности и живорождения при применении летрозола (n=45; 28,9 и 24,4% соответственно) статистически значимо не отличались от применения кломифена цитрата (n=31; 22,6 и 19,4%) (p=0,539 и p=0,601). Результаты исследования позволяют сделать вывод о большей эффективности применения летрозола в качестве индуктора овуляции у женщин с бесплодием, обусловленным СПКЯ, по сравнению с применением кломифена цитрата.
Meji et al. [16] провели рандомизированное контролируемое исследование для сравнения эффективности применения комбинации летрозола и кломифена цитрата и только летрозола для индукции овуляции у пациенток с СПКЯ, в которое были включены 75 женщин с данным диагнозом и бесплодием. Пациентки были разделены методом рандомизации на 2 группы по 35 человек в каждой: 1-я группа получала только летрозол в дозировке 2,5 мг каждый день с 3-го по 7-й дни менструального цикла; 2-я группа получала комбинацию летрозола 2,5 мг и кломифена цитрата 50 мг ежедневно с 3-го по 7-й дни менструального цикла. Конечной точкой была овуляция, определяемая как концентрация прогестерона в сыворотке крови >3 нг/мл в середине лютеиновой фазы менструального цикла. Как показали результаты, у женщин, получавших комбинацию летрозола и кломифена цитрата, частота овуляции была статистически значимо выше, чем у получавших только летрозол (27/35 (77%) женщин против 15/35 (43%)). Ни в одной из групп не было отмечено серьезных побочных эффектов или многоплодной беременности.
Метформин и инозитол
Наиболее широко используемым препаратом, повышающим чувствительность к инсулину, является метформин. Это бигуанид, который применяется для лечения сахарного диабета 2 типа, благодаря своему свойству снижать выработку глюкозы печенью и увеличивать периферическую утилизацию глюкозы [17]. Положительный эффект метформина при гиперандрогении, вызванной СПКЯ, может быть связан: 1) со снижением секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом; 2) снижением секреции андрогенов яичниками и/или надпочечниками [18]; 3) повышением уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в печени [19].
Есть данные, что по сравнению с плацебо метформин снижает уровень тестостерона в сыворотке крови и увеличивает частоту наступления спонтанной овуляции, оказывает положительное влияние на регуляцию менструального цикла у пациенток с СПКЯ, а также положительно влияет на увеличение частоты наступления беременности и частоту живорождения [20]. Также необходимо отметить, что нет связи между приемом метформина и частотой выкидышей, но вероятность появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта выше, чем при применении плацебо или кломифена цитрата.
Использование метформина возможно только у молодых женщин с ановуляцией, обусловленной СПКЯ, без других факторов бесплодия, причем пациентка должна быть информирована, что существуют более эффективные препараты [21]. Метформин не рекомендуют в качестве терапии первой линии из-за низкой эффективности в сравнении с кломифена цитратом и летрозолом [9, 22].
По результатам сравнения применения метформина с кломифена цитратом последний демонстрирует более высокие показатели индукции овуляции, что позволяет предположить, что кломифена цитрат более эффективен, чем метформин, особенно у женщин с индексом массы тела 30 кг/м2 или выше [23].
Для женщин, резистентных к терапии кломифена цитратом, эффективность индукции овуляции может быть повышена за счет добавления метформина к кломифена цитрату [21, 24].
Доказательств для выявления положительного эффекта при применении метформина по сравнению с летрозолом или в комбинации с ним на показатели овуляции, наступления клинической беременности и частоту живорождений недостаточно.
Инозитолы и их производные – это сахарные спирты, которые принадлежат к семейству витаминов B, представляющие собой девять стереоизомеров циклогексан-1,2,3,4,5,6-гексола.
Уровни мио-инозитола в крови и в фолликулярной жидкости показывают положительную корреляцию с качеством ооцитов и частотой наступления клинической беременности [25]. Было показано, что назначение мио-инозитола женщинам перед гормональной стимуляцией в циклах ЭКО повышает качество ооцитов и эмбрионов и в то же время уменьшает необходимую дозу фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и количество дней стимуляции [26, 27].
Кроме того, исследования среди женщин с СПКЯ показали, что мио-инозитол оказывает положительное влияние на регулярность менструального цикла, резистентность к инсулину, а также на качество и зрелость ооцитов [27–29]. Также при лечении мио-инозитолом и фолиевой кислотой снижается количество зародышевых пузырьков и дегенеративных ооцитов при пункции без уменьшения общего количества ооцитов, аспирированных у пациенток с СПКЯ, в стандартных протоколах ЭКО/ИКСИ [30].
Agrawal et al. [31] провели рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнили применение метформина с инозитолом против назначения только метформина для индукции овуляции у пациенток с бесплодием и СПКЯ. В исследование были включены 120 женщин, которые были разделены методом рандомизации на 2 группы – группа 1 получала метформин 500 мг + мио-инозитол 600 мг 3 раза в день; группа 2 получала метформин 500 мг 3 раза в день. Пациенткам рекомендовали пробовать забеременеть естественным путем, и тем, у кого беременность не наступила в течение 3 месяцев, были проведены три цикла индукции овуляции с последующей внутриматочной инсеминацией. Наблюдалось значительное улучшение регулярности менструальных циклов (продолжительность цикла и дни кровотечений) в группе 1 по сравнению с группой 2. Увеличение индекса инсулинорезистентности было значительно выше в группе 1 по сравнению с группой 2 через 3 месяца (p=0,03). Показатели живорождения были значительно выше в группе 1 по сравнению с группой 2 (55% (33/60); 26,67% (16/60); p=0,002). На основании этого исследователями было сделано заключение, что частота живорождения выше среди женщин, получавших комбинацию метформин+инозитол, по сравнению с монотерапией метформином. В группе 1 общая частота наступления клинической беременности составила 63,3%, в группе 2 – 33,3% соответственно после 6 месяцев, и разница была статистически значимой (p=0,001). В группе 1 и группе 2 частота живорождения составила 55% (33/60) и 26,67% (16/60) соответственно, и разница также была статистически значимой (p=0,002). Частоты гестационного сахарного диабета и артериальной гипертонии были сопоставимы между двумя исследуемыми группами. Средняя масса тела детей при рождении составила 2908,6±329,8 г в группе 1 и 2861,6±393,5 г в группе 2, и разница не была статистически значимой (p=0,66). Всего у пяти пациенток в группе 1 наблюдался синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ): у трех женщин после индукции овуляции с помощью кломифена цитрата и у двух – после применения гонадотропинов. В 1 случае из 5 отмечен СГЯ с ранним началом из-за назначенного триггера овуляции хорионического гонадотропина (ХГЧ), в остальных – СГЯ с поздним началом из-за эндогенного ХГЧ в связи с наступлением беременности (многоплодная беременность). В группе 2 не было зарегистрировано ни одного случая СГЯ.
Гонадотропины
Гонадотропины с последующим естественным оплодотворением/внутриматочной инсеминацией могут применяться в качестве терапии второй линии у тех пациенток с ановуляцией и бесплодием, которые оказались резистентными к кломифена цитрату [32], либо ответы на стимуляцию уменьшали шансы на наступление беременности (персистирующая гиперсекреция ЛГ, антиэстрогенные эффекты на эндометрий) [24].
Пациентки с СПКЯ имеют повышенный риск развития СГЯ по причине одновременной стимуляции роста большого количества фолликулов [23, 33]. Это достаточно редкое, но грозное осложнение, которое может привести к серьезным последствиям вплоть до летального исхода. Чтобы избежать рисков развития СГЯ и наступления многоплодной беременности, используют низкодозированные step-up протоколы со стартовой дозой ФСГ 50–75 МЕ и последующим повышением дозировки [34]; триггер ХГЧ не используют при наличии трех и более фолликулов размером минимум 14 мм [21].
По данным литературы, гонадотропины показали большую эффективность по частоте наступления беременности по сравнению с кломифена цитратом при применении последующей внутриматочной инсеминации или при естественном оплодотворении [35]. Также при терапии гонадотропинами были отмечены лучшие показатели наступления овуляции, достижения беременности, живорождения по сравнению с комбинированной терапией метформин + кломифена цитрат у пациенток, резистентных к кломифена цитрату [36]. Есть данные о небольшом положительном эффекте добавления метформина к терапии гонадотропинами [37], но для каких-либо выводов требуются большие качественные исследования в этом направлении; в то же время добавление метформина к терапии гонадотропинами в программе ЭКО не повысило эффективность лечения [38].
Хирургическое лечение
При отсутствии эффекта от лечения кломифена цитратом и наличии каких-либо других факторов бесплодия, кроме СПКЯ, в качестве терапии второй линии для индукции овуляции может быть использован лапароскопический дриллинг яичников [24].
Debras et al. [39] провели ретроспективное обсервационное исследование, в которое были включены 289 женщин с бесплодием, обусловленным СПКЯ. Беременность была достигнута не менее чем у 137 (47,4%) женщин после дриллинга яичников, причем 71 (51,8%) из этих беременностей наступили самостоятельно; у 48 (16,6%) женщин были достигнуты как минимум две беременности после дриллинга яичников, и 27 (56,3%) из них наступили самостоятельно. Прогностическими факторами эффективности были нормальный индекс массы тела, длительность бесплодия менее трех лет, число антральных фолликулов менее 50 и возраст менее 35 лет. Повторный дриллинг яичников был выполнен 33 женщинам. Среди них у 19 (57,6%) женщин наступила беременность, у 10 (52,6%) из них она наступила самостоятельно. Также было отмечено, что второй дриллинг был эффективным либо когда первая операция была успешной (наступила беременность), либо когда она не удалась в случае большого числа антральных фолликулов (более 55).
ЭКО/ИКСИ
Применение программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у пациенток с СПКЯ является терапией третьей линии и может быть рекомендовано при отсутствии эффекта от других, описанных выше методов лечения или при наличии других сочетанных факторов бесплодия.
Главной проблемой классических программ ЭКО/ИКСИ у пациенток с СПКЯ является высокий риск развития СГЯ. В связи с этим для таких пациенток применяют протоколы с заменой триггера ХГЧ на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [40, 41]. Также, несмотря на большое количество фолликулов у женщин с СПКЯ, в программах ЭКО/ИКСИ у таких пациенток зачастую получают незрелые или некачественные ооциты [42].
Krishna et al. [43] провели проспективное рандомизированное контролируемое исследование с целью определить, является ли агонист ГнРГ лучшей альтернативой ХГЧ для предотвращения развития СГЯ. В исследование были включены 227 бесплодных пациенток с СПКЯ, которые были разделены путем рандомизации на 2 группы: у пациенток группы А в качестве триггера овуляции применялся агонист ГнРГ в дозе 0,2 мг, у пациенток группы В триггером овуляции являлся ХГЧ в дозе 250 мкг за 35 ч до пункции; цикл был сегментированным, перенос эмбриона не осуществлялся. Результаты показали, что частота развития СГЯ средних и тяжелых форм составила 37,6% в группе В и 0% в группе А (p=0,001). В группе А было получено статистически значимо большее количество ооцитов (19,1±11,7 против 14,1±4,3), большее количество оплодотворенных ооцитов (15,6±5,6 против 11,7±3,6) и большее количество качественных эмбрионов 3-го дня развития (12,9±4,7 против 7,5±4,3). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что агонист ГнРГ является лучшей альтернативой ХГЧ в качестве триггера овуляции в программах ЭКО/ИКСИ у пациенток с СПКЯ.
Имеются литературные данные, свидетельствующие о положительном эффекте применения метформина до и после программ ВРТ у пациенток с СПКЯ на снижение частоты развития СГЯ [21, 44].
Также было установлено, что не имеет значения, какой именно ФСГ применяется в протоколах ЭКО/ИКСИ – рекомбинантный или мочевой [21].
Данные литературы свидетельствуют о том, что для пациенток с СПКЯ в протоколах ЭКО/ИКСИ предпочтителен сегментированный цикл, но наибольшую эффективность такой подход обеспечивает пациенткам, у которых было получено 15 и более ооцитов [45]. Также результаты различных исследований свидетельствуют о преимуществе переноса размороженных эмбрионов пациенткам с СПКЯ в программах ВРТ [46].
Chen et al. [47] опубликовали проспективное рандомизированное контролируемое исследование для сравнения эффективности программ ВРТ при переносе свежего эмбриона против переноса размороженного эмбриона в программах ВРТ у пациенток с СПКЯ, поскольку данные предыдущих исследований свидетельствовали о лучших результатах в сегментированных циклах. В исследование были включены 1508 женщин, которые были распределены на 2 группы методом рандомизации – пациенткам из первой группы переносили эмбрион 3-х суток развития в свежем цикле программ ВРТ, пациенткам из второй группы осуществляли перенос размороженного эмбриона. Результаты исследования продемонстрировали увеличение частоты живорождения при переносе размороженного эмбриона по сравнению с группой, где осуществлялся перенос эмбриона в свежем цикле ВРТ (49,3% против 42,0%; ОР=1,17 (95% ДИ: 1,05–1,31; p=0,004)). Также в группе с переносом размороженного эмбриона наблюдалась более низкая частота невынашивания беременности (22,0% против 32,7%; ОР=0,67 (95% ДИ: 0,54–0,83; p<0,001)) и СГЯ (1,3% против 7,1%; ОР=0,19 (95% ДИ: 0,10–0,37; p<0,001)). Однако в группе с переносом размороженного эмбриона наблюдалась более высокая частота преэклампсии (4,4% против 1,4%; ОР=3,12 (95% ДИ: 1,26–7,73; p=0,009)). Не было значительных различий между группами по частоте других осложнений беременности и родов. Зарегистрировано пять случаев смерти новорожденных в группе с переносом размороженного эмбриона и ни одного случая смерти в группе с переносом эмбриона в свежем цикле ВРТ (p=0,06).
Deepika et al. [48] провели проспективное обсервационное когортное исследование для сравнения эффективности переноса размороженных эмбрионов в протоколах с использованием ХГЧ и в протоколах с заменой триггера овуляции на агонист ГнРГ, в которое были включены пациентки из предыдущего исследования авторов – группа A (92 пациентки) с триггером ХГЧ и группа В (101 пациентка) с триггером агонист ГнРГ. Результаты показали, что частота живорождения после первого переноса была 34,6% и 22,9% (ОR=1,77; 95% ДИ: 0,89–3,48; p=0,097) в группе с агонистом ГнРГ и ХГЧ соответственно, без значительных различий для 2-й и 3-й программ переноса эмбрионов. Также было обнаружено, что шансы кумулятивной частоты живорождения на 1 пациентку стремятся к увеличению для группы с триггером агонистом ГнРГ по сравнению с группой с триггером ХГЧ (ОR=2,15; 95% ДИ: 1,2–3,83; p=0,008).
In vitro maturation
Также в последние годы получила известность инновационная методика in vitro maturation (IVM), суть которой заключается в минимальной стимуляции пациентки с извлечением незрелых фолликулов и их последующим дозреванием in vitro. По результатам недавних исследований, данная методика может стать достойной альтернативой классической программе ЭКО у бесплодных пациенток с большим числом антральных фолликулов, которая позволит избежать рисков развития СГЯ, улучшить исходы программ ВРТ за счет получения большего количества зрелых ооцитов и эмбрионов хорошего качества, а также может быть потенциально более комфортной для пациента и финансово выгодной [49, 50]. Но на данном этапе недостаточно научных данных для получения достоверных выводов об эффективности данного метода, требуются дальнейшие исследования.
Заключение
Терапия бесплодия, обусловленного СПКЯ, по-прежнему остается актуальной областью для исследований. Это касается и методов выбора оптимальной тактики лечения, и оптимизации существующих схем, в частности, изменения стандартных схем индукции овуляции в программах ВРТ, и применения инновационных эмбриологических методик, так как существующие классические протоколы ведения пациенток с СПКЯ в программах ВРТ не всегда высокоэффективны и безопасны относительно развития осложнений. Поэтому необходимы дальнейшие исследования на больших группах пациенток для улучшения исходов лечения бесплодия у пациенток данной группы.
