В настоящее время распространенность женского бесплодия в мире достигла 46,3% (метаанализ 32 исследований с низким риском систематической ошибки, 124 556 женщин) [1]. В России бесплодие у женщин и мужчин в 2022 г. привело к потерям 21% потенциальных рождений (заболеваемость по обращаемости в г. Москве, отчетная форма ФСН № 12 МЗ РФ) [2]. В структуре причин инфертильности доля бесплодия, связанного с отсутствием овуляции (N97.0), составляет 20–27%, причем синдром поликистозных яичников (СПЯ) выявляют в 55–91% случаев [3]. Ожирение (без СПЯ) также является фактором риска отсутствия овуляции (относительный риск (ОР) 2,7), и вероятность беременности снижается на 5% на единицу индекса массы тела (ИМТ) выше 29 кг/м2 [4].
Среди женщин репродуктивного возраста СПЯ встречается у 7–15% (по некоторым данным – до 21%), ожирение – у 32–40%, в патогенезе которых важную роль играют метаболические нарушения [5–7]. ОР ановуляторного бесплодия выше и при других заболеваниях с измененным метаболическим статусом – при гипертонии (распространенность заболевания – 14–36%, ОР 1,53), гипергликемии (10%, ОР 1,82), дислипидемии (40%, ОР 1,12), метаболическом синдроме (12–30%, ОР 1,79) [7–11].
Lu F.F. et al. идентифицировали 39 метаболитов в различных классах и установили причинно-следственную связь с развитием бесплодия, ассоциированного с эндокринными расстройствами – ановуляцией, СПЯ и эндометриозом. Авторы отмечают, что в клинической практике значимость метаболического статуса для фертильности недооценивается [12].
Метаболические нарушения как причина ановуляции наиболее изучены при СПЯ; они связаны с ожирением, дислипидемией, инсулинорезистентностью (ИР), которые можно классифицировать как метаболический синдром, и гиперандрогенией (ГА). В настоящее время используемые методы лечения не устраняют все симптомы, предлагается лишь терапия, нацеленная на отдельные проявления [13]. К основным методам лечения относятся: снижение массы тела как первопричины гормональных и метаболических нарушений; комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – для регуляции менструального цикла; КОК и/или антиандрогены – для устранения симптомов ГА, таких как гирсутизм и акне; метформин, обычно используемый при диабете 2 типа, – для снижения ИР и веса. В зависимости от целей лечения может быть предложено несколько методов одновременно, однако целесообразность такой тактики поддерживают не все авторы [13].
При заинтересованности в беременности первой линией терапии является кломифена цитрат, который используется для стимуляции овуляции у пациенток с овуляторной дисфункцией. От применения метформина для лечения бесплодия у женщин с СПЯ и/или ожирением в настоящее время предлагается отказаться, поскольку его действие ограничено только снижением ИР, связано с высокой частотой побочных эффектов, а также в связи с появлением нового подхода к лечению с использованием инозитола [5].
Инозитол представляет собой шестиатомный спирт, имеющий 9 стереоизомеров. Из них наиболее изученными и значимыми для репродукции являются два – миоинозитол (МИ) и D-хироинозитол (D-ХИ). МИ составляет до 99% всего инозитола в клетках человека, оставшийся 1% представлен D-ХИ [14].
В 2013 г. выполнен биоинформационный анализ протеома человека; выявлено 120 инозитол-фосфат-зависимых белков и определена их роль в различных физиологических процессах – участие в передаче сигнала и активации ключевых ферментов, влияющих на внутриклеточные метаболические процессы [15].
Всплеск интереса к инозитолу возник в 90-е гг. прошлого столетия. Как отмечают исследователи, инозитолы являются многообещающим терапевтическим вариантом для лечения СПЯ и других заболеваний, таких как сахарный диабет, гипертония, атеросклероз, остеопороз, психические и аллергические заболевания, некоторые виды рака, гестационный сахарный диабет [16]. Было показано, что инозитол улучшает чувствительность к инсулину и способствует восстановлению фертильности. Однако, несмотря на доступность и безопасность инозитола, соотношение МИ/D-ХИ, дозы и четкие показания для их использования все еще не установлены, и отсутствует определенность относительно их эффективности при женском бесплодии [17]. Кроме того, потенциальные негативные эффекты избыточного D-ХИ и проблема резистентности к МИ требуют дальнейших исследований [18].
Особо обращает на себя внимание вопрос о соотношении МИ/D-ХИ, которое в разных добавках составляет от 3,6:1 до 100:1, что привело к многочисленным дискуссиям относительно того, какая доза D-ХИ необходима [19]. Carlomagno G. et al. предположили, что локальный дефицит МИ, возникающий в результате его преобразования в D-ХИ, отвечает за плохое качество ооцитов [20]. В работе Isabella R. et al. «Нужен ли яичнику D-хироинозитол?» (2012) изучалось влияние доз D-ХИ 300, 600, 1200 и 2400 мг у женщин с СПЯ и показано, что увеличение дозы ухудшает функцию яичников и качество ооцитов [21]. Однако показательным является решение суда от 2018 г. об отзыве этой публикации [22].
Более того, подвергается сомнению пригодность Роттердамских критериев для диагностики СПЯ. Unfer V. обращает внимание на то, что название синдрома относится к дисфункции яичников и, по его мнению, термин СПЯ может быть неуместным для обозначения всех фенотипов, поскольку только один фенотип D является яичниковой проблемой (олиго-/аменорея и поликистозные яичники без ГА и с нормальным метаболическим профилем), и это позволяет предположить, что механизм развития кист в данном случае другой, нежели при ГА [23]. Широкое распространение ИР у пациенток с СПЯ подтверждает ключевую роль инсулиновой сигнализации в данном заболевании, поэтому остальные фенотипы должны быть обозначены как «эндокринно-метаболический синдром». Эта новая точка зрения ведет к переосмыслению всего патологического контекста и назначаемого лечения [23].
Эта неопределенность стала причиной того, что до настоящего времени не преодолен «барьер» доказательности эффективности инозитолов – к неоднозначным результатам приводит гетерогенность групп исследования (в одну и ту же группу включаются субъекты с ГА и без или с овуляцией и ановуляцией), а также когда МИ и D-ХИ применяют в моновариантах или в комбинации, с различными дозами и продолжительностью лечения.
Целью обзора является выявление доказательств эффективности и безопасности пищевых добавок, содержащих МИ и D-ХИ и их комбинации, при ановуляции, обусловленной метаболическими нарушениями, у пациенток с СПЯ и/или ожирением.
Поиск публикаций проводили два исследователя, зарубежных – в международных базах PubMed, Google Scholar, Cochrane Library по ключевым словам: inositol, myoinositol, D-chiroinositol, reproductive function, ovaries, ovulation, anovulation, PCOS, obesity, metabolic disorders, insulin resistance; русскоязычных – в системе eLibrary по ключевым словам: инозитол, миоинозитол, D-хироинозитол, репродуктивная функция, яичники, овуляция, ановуляция, СПКЯ, ожирение, метаболические нарушения, инсулинорезистентность. Глубина поиска – 10 лет. Найдено 578 и 34 статей соответственно. В анализ включено 57 работ, отвечавших цели обзора и критериям включения (описательные и систематические обзоры и метаанализы, рандомизированные контролируемые исследования).
Миоинозитол и D-хироинозитол как модуляторы инсулина и стероидогенеза
Во всех работах обсуждаются ключевые метаболические аномалии, влияющие на патогенез бесплодия, – ИР и компенсаторная гиперинсулинемия. При этом отмечается, что одна ткань (скелетная мышца, жировая ткань, печень) устойчива к инсулину с точки зрения метаболизма глюкозы, а другая (клетки яичника) – сохраняет чувствительность к инсулину с точки зрения биосинтеза стероидных гормонов [24].
В физиологических условиях инсулин связывается со своим рецептором, активируется сигнальный путь, вторичными мессенджерами которого являются фосфоинозитолы. Фермент эпимераза одновременно катализирует превращение МИ в D-ХИ, который участвует в утилизации глюкозы путем синтеза и отложения гликогена. В инсулинозависимых органах ИР приводит к значительному снижению эпимеразы и, соответственно, синтеза D-ХИ [24]. Таким образом, в условиях ИР наблюдается системный дефицит D-ХИ; напротив, введение D-ХИ, который действует как сенсибилизатор инсулина, улучшает системные метаболические параметры, связанные с гиперинсулинемией, и снижает потребность в инсулине [25, 26].
Однако яичники сохраняют чувствительность к инсулину, и этот феномен получил название «парадокс яичников». Рецепторы инсулина широко распространены в стромальных и фолликулярных клетках яичников, и имеются существенные доказательства прямого влияния инсулина на продукцию стероидов в яичниках и контроль овуляции. В более ранних работах исследователи наблюдали in vitro на культуре клеток теки, что добавление инсулина вызывает высвобождение D-ХИ, и пришли к выводу, что он подавляет синтез ароматазы, снижает образование эстрогенов из андрогенов и, соответственно, увеличивает уровень последних [26]. Однако заслуживает особого внимания недавно сделанное Unfer V. заявление о том, что эксперименты, которые он провел на изолированном ферменте, указывают, что D-ХИ не влияет на активность ароматазы [19].
Известен факт, что гиперинсулинемия увеличивает активность инсулинозависимого фермента эпимеразы, под влиянием которого преобразование МИ в D-ХИ в яичниках повышено, и это приводит к увеличению уровня D-ХИ, что определяет дисбаланс в соотношении МИ/D-ХИ и ухудшает доступность МИ в яичниках. Это подтверждается анализами фолликулярной жидкости, полученной от женщин с СПЯ, в то время как нормальное соотношение МИ/D-ХИ составляет почти 100:1, у женщин с СПЯ данное значение снижается до 0,2:1 [27]. Это привело исследователей к недостаточно обоснованному выводу, что именно D-ХИ является ответственным за повышение уровней андрогенов, в то время как основное стероидогенное действие на яичник оказывает инсулин, а именно: прямое стимулирующее влияние на выработку андрогенов в клетках теки, снижение синтеза эстрогенов из тестостерона за счет уменьшения экспрессии ароматазы в клетках гранулезы и синтеза ферментов цитохрома p450, усиление стимулированного ЛГ стероидогенеза в результате сенсибилизации стромы яичника к ЛГ, ингибирование синтеза печенью глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), в результате повышенного уровня глюкозы [25, 28, 29]. Напротив, введение D-ХИ оказывает системное влияние на метаболизм инсулина, уменьшая его уровень в крови, и опосредованно снижает ГА, что было показано в клинических исследованиях.
Результаты исследований демонстрируют многоплановое и взаимодополняющее действие МИ и D-ХИ. Оба изомера являются вторичными мессенджерами инсулина – MИ облегчает перенос глюкозы в клетку, а D-ХИ способствует процессу синтеза гликогена и его депонированию [30]. МИ участвует в сигнальных путях фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и стимуляции фолликулогенеза, D-ХИ действует как сенсибилизатор лютеинизирующего гормона (ЛГ), снижая его эндогенный синтез и улучшая сигнализацию ЛГ [31]. Обе формы инозитола эффективны в улучшении углеводного и липидного обмена и функции яичников, хотя МИ показал наиболее выраженный эффект на метаболический профиль, тогда как D-ХИ лучше снижал ГА [32]. D-ХИ при СПЯ с ИР способствует восстановлению овуляции у более чем 85% пациенток [19], а МИ – созреванию ооцитов и улучшению их качества [33].
Влияние добавок миоинозитола и D-хироинозитола на эндокринно-метаболические показатели, менструальную и репродуктивную функции в клинических исследованиях
Добавка МИ в сравнении с добавкой D-ХИ
Найдено единственное РКИ (n=50), где сравнивались клинические эффекты обеих изоформ инозитола между собой и было показано, что они эффективны в улучшении углеводного и липидного обмена и функции яичников, хотя на метаболический профиль больший эффект оказывал МИ, тогда как D-ХИ продемонстрировал лучшее влияние на снижение ГА [32].
В других исследованиях действие инозитолов изучалось отдельно друг от друга, оно описано в нескольких обзорах последних лет. Так, Facchinetti F. et al. (2020) утверждают, что МИ благоприятно влияет как на женскую, так и на мужскую репродукцию – на развитие ооцитов, сперматозоидов и эмбрионов, что оправдывает использование МИ в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [34]. Однако в систематическом обзоре и метаанализе Mendoza N. et al. добавление только MИ не было связано с улучшением качества ооцитов и эмбрионов или частотой наступления беременности, и эти результаты могут объяснить повторяющуюся неудачу ВРТ после применения MИ в монотерапии [35]. Систематический обзор 9 исследований подтвердил тенденцию к улучшению качества эмбрионов у женщин с СПЯ в программах ВРТ после приема МИ, однако значимых доказательств в поддержку его использования для повышения качества ооцитов и/или эмбрионов не найдено [33].
Действие D-ХИ как миметика инсулина, регулятора ароматазы и модулятора дифференциации белой/бурой жировой ткани, по образному выражению Gambioli R., сделало его «интригующей» молекулой с тех пор, как эти механизмы были открыты. Он считает, что, поскольку лечение D-ХИ приводит к снижению системного уровня инсулина, то, как ни парадоксально, снижается содержание D-ХИ внутри яичника. Как следствие, в яичнике концентрация МИ увеличивается, улучшая чувствительность к ФСГ и способствуя восстановлению овуляции в краткосрочной перспективе. Отмечается также, что при нормальных уровнях инсулина лечение D-ХИ снижает экспрессию ароматазы и, таким образом, выработку эстрадиола, уменьшая отрицательную обратную связь на гипоталамус, с последующим увеличением выброса ФСГ, что приводит к овуляции [31].
В обзоре Wojciechowska A. et al. (2020) показано благоприятное воздействие на метаболические параметры и овуляцию при СПЯ за счет повышения чувствительности к инсулину после введения D-ХИ, а также улучшение артериального давления и концентрации триглицеридов в плазме [16].
Отметим, что раздельное применение МИ и D-ХИ изучалось в более ранних работах, и, поскольку целый ряд исследований показал преимущество совместного использования, то дальнейшие работы были посвящены изучению клинических эффектов их комбинации.
Сравнение комбинации MИ и D-ХИ с плацебо
Систематический обзор и метаанализ, выполненный Greff D. et al. (2023) (26 РКИ, 1691 пациент с СПЯ, 806 – группа инозитола, 311 – группа плацебо, 509 – группа метформина; качество исследований от очень низкого до высокого), показал, что лечение инозитолом вызвало большее снижение ИМТ, общего и свободного тестостерона, андростендиона, глюкозы и инсулина по сравнению с плацебо, и эффект инозитола был выше в достижении регулярного менструального цикла (ОР 1,79, 95% ДИ 1,13–2,85) [36].
Добавки MИ и D-ХИ в сравнении с метформином
Несколько метаанализов, выполненных в 2019–2023 гг. (общим числом 32 РКИ), показали схожие результаты: не обнаружено существенной разницы между метформином и МИ с точки зрения их влияния у пациенток с СПЯ на ИМТ, уровень глюкозы и инсулина, индекс HOMA и ЛГ/ФСГ, а также на уровни тестостерона и ГСПС. То есть оба препарата одинаково полезны для улучшения метаболических и гормональных параметров, тем не менее МИ может улучшить результаты фертильности путем модуляции ГА [27, 28, 37, 38]. Отмечен повышенный риск нежелательных явлений среди женщин, получавших метформин, по сравнению с МИ (ОР 5,17, 95% ДИ 2,91–9,17, p<0,001) [27].
При сравнительной оценке инозитола (МИ/D-ХИ) и метформина в метаанализе, выполненном Greff D. et al. (2023), оба препарата были одинаково эффективны в нормализации углеводного обмена, снижении ИР и ИМТ, но инозитол превосходил метформин в нормализации андрогенного статуса [36].
В результате описательного анализа 12 статей (3 метаанализа, 8 РКИ и 1 когортное исследование) эксперты обнаружили, что метформин (от 1 до 2 г/д) и инозитол – МИ отдельно или в сочетании с D-ХИ (суммарно 1–2 г/д) или фолиевой кислотой (40–200 мкг/д) сопоставимы по своему влиянию на клинические, гормональные и биохимические профили при наличии некоторых противоречий между результатами разных авторов. Некоторые исследователи отметили лучшие результаты в отношении регулярности менструального цикла в группе инозитола по сравнению с метформином (68% против 28% соответственно) и комбинации метформина/инозитола (61% против 36% соответственно). К тому же инозитол имел минимум побочных эффектов по сравнению с метформином [39].
Сетевой метаанализ 22 РКИ показал, что для женщин с СПЯ комбинация МИ с D-ХИ превосходит метформин в снижении ИР и общего тестостерона и особенно эффективен для восстановления менструального цикла (ОШ 14,7, 95% ДИ 2,31–93,58) [40].
Систематический обзор и метаанализ 2024 г., выполненный для информирования об обновлении международных рекомендаций ESHRE по СПЯ, опубликованном в 2023 г., оценил 30 исследований (n=2230), 19 из которых были объединены в метаанализ. Данные свидетельствуют о преимуществах МИ или D-ХИ для некоторых метаболических показателей и потенциальных преимуществах D-ХИ для овуляции. Метформин может улучшить соотношение окружность талии/окружность бедер и снизить выраженность гирсутизма по сравнению с инозитолом; но данные оказались неопределенными для ИМТ и репродуктивных результатов. Инозитол вызывает меньше желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с метформином [41].
Сетевой метаанализ (20 РКИ, n=1827) не подтвердил существенных различий в исходах беременности для МИ и метформина по сравнению с плацебо в программах ЭКО/ИКСИ, хотя МИ снижал риск СГЯ [42].
Только в одном метаанализе применение метформина сравнили с МИ/D-ХИ в программах ВРТ (n=220), где частота наступления клинической беременности была выше в группе инозитола (ОР 1,52, 95% ДИ 1,05–2,18) [43].
Комбинация инозитол/метформин в сравнении с метформином
Сравнение эффектов только метформина с комбинированной терапией метформином с МИ/D-ХИ (не слепое РКИ, n=72) выявило статистически значимое преимущество последней в улучшении уровней ЛГ, ЛГ/ФСГ, холестерина, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов высокой плотности и постпрандиального инсулина, а также регулярности менструального цикла, тогда как динамика остальных показателей (ФСГ, тестостерон, дегидроэпиандростерона сульфат, глюкоза, индекс HOMA, триглицериды) была сопоставима [44]. В другом РКИ (n=53) лечение пациенток с СПЯ метформином/МИ показало лучшие результаты в регуляции менструального цикла, но частота наступления беременности была одинаковой в обеих группах [45].
В систематическом обзоре и метаанализе (6 РКИ, n=388) показано, что комбинированная терапия метформином/инозитолом по сравнению с только метформином была связана с улучшением регулярности менструального цикла (ОР 1,56, 95% ДИ 1,01–2,41; p=0,04), более низкими значениями по шкале Ферримана–Галлвея и ЛГ/ФСГ, тогда как различия в отношении акне, ИМТ, уровня глюкозы и индекса HOMA не были статистически значимыми [46].
Сравнение метформина в комбинации с инозитолом (n=110) в программах ВРТ дало неопределенные результаты в отношении наступления клинической беременности [43].
Добавки MИ и D-ХИ в сравнении с другими средствами
В метаанализе (7 испытаний сравнивали МИ с фолиевой кислотой и 2 – с оральными контрацептивами) не наблюдалось значительной разницы между сравниваемыми средствами в улучшении ИМТ, окружности талии/окружности бедер, инсулина, глюкозы, HOMA, ЛГ, ФСГ, эстрадиола, ГСПС, дегидроэпиандростерона сульфата и общего тестостерона после лечения, за исключением уровней андростендиона и пролактина (неоднородность между исследованиями была высокой) [47].
В РКИ, включавшем 1729 женщин, планирующих зачатие, комбинированная добавка MИ, пробиотиков и микронутриентов по сравнению со стандартной добавкой показала схожие показатели времени до естественного зачатия и клинической беременности [48].
Оценка 4 метаанализов, в которых использовались добавки инозитола, нескольких микронутриентов и антиоксидантов, в целом выявила увеличение показателя живорождения у женщин, использующих ВРТ и/или пытающихся забеременеть спонтанно, по сравнению с плацебо или стандартным лечением (ОШ 2,59 и 1,81 соответственно). L-карнитин, Q10, мелатонин, N-ацетилцистеин и витамин D увеличили клинические показатели беременности по сравнению с плацебо, стандартным лечением или отсутствием лечения (ОР 1,52, 2,15 и 1,49 соответственно). Однако достоверность доказательств была очень низкой, и имеющихся данных оказалось недостаточно, чтобы рекомендовать добавки биологически активных веществ для преодоления женского бесплодия у женщин с СПЯ, пытающихся забеременеть естественным путем, и тех, кто использует ВРТ [17].
Несмотря на благоприятное воздействие МИ на метаболические, гормональные и репродуктивные параметры пациенток с СПЯ, от 28 до 38% из них могут быть устойчивы к этому лечению. Сравнение эффектов добавления комбинации МИ с α-лактальбумином с МИ отдельно на репродуктивные и метаболические нарушения, проведенное в открытом РКИ у 50 пациенток с СПЯ и ановуляцией, показало значительное уменьшение массы тела (-1,0 [-4,0; 0,0] кг, р<0,05), снижение ГА (у 75% против 33,3%, p<0,05), улучшение продолжительности менструального цикла (у 84% против 55,6%, p=0,04) и частоты овуляции (у 79,3% против 47,6%, p<0,05) в группе комбинированного лечения на протяжении 3 месяцев. Это улучшение исследователи связывают с увеличением биодоступности МИ в результате усиления всасывания в кишечнике под влиянием α-лактальбумина, наряду с другими питательными веществами, такими как витамины и микроэлементы [49].
Таким образом, клинические исследования показывают, что комбинация МИ/D-ХИ оказывает лучший эффект, чем их применение по отдельности, на метаболический и гормональный профиль пациенток, которое сопоставимо с метформином и другими средствами с существенным преимуществом в отношении побочных эффектов, и превосходят иные средства в достижении регулярного менструального цикла и восстановлении овуляции; однако конечные результаты – наступление клинической беременности и живорождение – в большинстве работ не оценивались. Zarezadeh M. et al. подчеркивают, что исходный ИМТ участников, продолжительность приема добавки, тип инозитола и доза являются потенциальными источниками гетерогенности исследований, что может определять неоднозначность и даже противоречивость полученных результатов [50].
Практические аспекты лечения синдрома поликистозных яичников комбинацией миоинозитола и D-хироинозитола
Дозы и продолжительность лечения
Организм может синтезировать большую часть суточной потребности в инозитоле, что составляет 2–4 г в день. В среднем человек потребляет 1 г инозитолов в день с такими продуктами, как злаки, бобовые, масличные семена и орехи. Однако не существует рекомендуемой суточной нормы для инозитола или рекомендуемой дозы для приема добавок с целью коррекции метаболических, гормональных нарушений или улучшения репродуктивных исходов [51].
В качестве добавок в клинических исследованиях инозитол чаще всего использовался в дозах 1–4 г в день перорально. Так, в одном из последних метаанализов приводятся следующие дозы и продолжительность приема инозитола: МИ 1000 мг от 16 до 24 недель, 1200 мг 7 и 12 недель, 2000 мг 12 и 24 недель, 3000 мг 24 недели, 4000 мг до 24 недель; D-ХИ 600 мг 7 недель; MИ 1100 мг + D-ХИ 27,6 мг 24 недели, MИ 2000 мг + D-ХИ 400 мг 12 недель [36]. Все эти исследования были объединены в метаанализ, и судить об оптимальной дозе и продолжительности лечения не представляется возможным.
Найдена только одна работа, в которой оценивали влияние добавок инозитола на ИМТ, где метаанализ был дополнен субанализом в различных подгруппах [50]. Показано, что снижение ИМТ по показателю «средняя разница» (СР) в общей группе составило -0,41 (-0,78, -0,04), р=0,02, тогда как доза ≤1000 мг не оказывала влияния на ИМТ, а 1000–2000 мг – показала максимальное снижение (СР -0,81 (-1,42, -0,21), р=0,008). Продолжительность вмешательства <10 недель не имела эффекта, а лечение в течение 12 недель привело к снижению ИМТ (СР -0,79 (-1,1, -0,48), р<0,001), продолжение терапии (24 недель и более) привело к дальнейшему снижению, но оно было статистически незначимым. D-ХИ не оказал влияния на ИМТ, а МИ его снизил (СР -0,66 (-1,16, -0,15), р=0,01; данная оценка отличалась высокой гетерогенностью – 80%). Результат также зависел от исходного ИМТ – при 18,5–25 кг/м2 – динамики не было, при 25–30 кг/м2 – показатель снизился (СР -0,61 (-1,23, 0,02), р=0,05), при >30 кг/м2 – снижение было максимальным (СР -0,78 (-1,17, -0,39), р<0,001).
Таким образом, клинические результаты по добавкам инозитола необходимо рассматривать в свете того факта, что на сегодняшний день мало что известно об оптимальной дозе, а продолжительность лечения может составлять от 3 до 6 месяцев.
Соотношение MИ и D-ХИ
Значительное количество доказательств свидетельствует о синергическом действии MИ и D-ХИ, однако дебаты относительно их оптимального соотношения продолжаются. Определенное соотношение МИ к D-ХИ является органоспецифичным и в разных тканях/органах различается, способствуя поддержанию их физиологического состояния. Это может помочь понять важность соотношения инозитолов, а не их абсолютных концентраций.
В плазме крови соотношение между МИ и D-ХИ составляет 40:1, в то время как в энергозависимых тканях, таких как жир или печень, – 2:1; напротив, ткани с высоким потреблением глюкозы, такие как мозг, демонстрируют соотношение 200:1. Сообщается, что у женщин с СПЯ уровни D-ХИ в сыворотке ниже как на исходном уровне, так и после теста с нагрузкой глюкозой [52]. В фолликулярной жидкости здоровых женщин соотношение МИ к D-ХИ составляет 100:1, в то время как у женщин с ИР оно снижается до 0,2:1 [53]. Поэтому одни авторы считают необходимым «физиологическое» соотношение МИ к D-ХИ в добавках (40:1) [54], другие – иное, поскольку при СПЯ наблюдается измененное их соотношение, и с целью получения желаемого эффекта необходимо большее содержание D-ХИ по отношению к МИ [53]. Мнение последних подтверждает целый ряд положений. Во-первых, поглощение D-ХИ в кишечнике является относительно низким [55]. Во-вторых, при наличии ИР соотношение МИ/D-ХИ в яичниках нарушается – снижается доступность или утилизация тканями D-ХИ, и, кроме того, клиренс D-ХИ с мочой увеличивается в 6 раз по сравнению с нормой (p=0,001); при этом концентрация D-ХИ в моче пропорциональна степени ИР, а клиренс с мочой МИ не изменяется (p=0,10) [56]. Таким образом, при наличии ИР потребность в D-ХИ увеличивается.
Следует отметить, что обоснование выбора «правильного» соотношения МИ к D-ХИ в добавках основано на допущении, что их прием приведет к сохранению выбранного соотношения МИ/D-ХИ в сыворотке крови после абсорбции [52, 53]. Однако это допущение (предположение), справедливое для большинства активных молекул-ксенобиотиков, не применимо в отношении инозитолов. Инозитолы активно транспортируются кишечными клетками. Поглощение и накопление инозитолов происходит против градиента концентрации и сопряжено с переносом ионов натрия [57]. Выделяют два типа переносчиков: SMIT1 и SMIT2 (sodium myo-inositol cotransporter 1/2). SMIT1 переносит в клетку МИ, аффинность переносчика к глюкозе на 3 порядка (т. е. в 1000 раз) меньше; SMIT2 транспортирует D-ХИ и МИ (в равной мере), но не глюкозу. Таким образом, МИ может поступать в клетку с помощью обоих транспортеров (SMIT1 и SMIT2), D-ХИ – только с помощью одного транспортера (SMIT2). Сложный механизм регуляции поступления и биодоступности инозитолов, его зависимость от ряда факторов (прием натощак/с пищей, общая разовая доза, кратность приема, сопутствующие активные вещества в добавке в виде витаминов и микроэлементов) не позволяют прогнозировать соотношение МИ к D-ХИ в сыворотке после перорального приема добавки.
Три целевых органа инсулина – жировая ткань, печень и скелетные мышцы – имеют различное соотношение основных изомеров инозитола. В этих тканях для поддержания гомеостаза требуется относительно более высокая доля D-ХИ. В условиях дефицита эпимеразы меньше МИ может быть преобразовано в D-ХИ, возникает состояние его относительного дефицита и усиливается резистентность к инсулину [52]. Отмечается, что положительное влияние МИ на физиологию яичников может быть связано с его минимальным преобразованием в D-ХИ – эта гипотеза позволила предположить, что более низкие дозы MИ могут быть достаточными при совместном введении с D-ХИ [52]. Их комбинация оказывает взаимодополняющее действие – коррекция системной ИР с помощью MИ оказывает положительное действие на метаболизм, а адекватные уровни D-ХИ создают здоровую интраовариальную среду и способствуют снижению ГА, улучшают менструальную функцию и восстанавливают овуляцию.
Какие дозы D-ХИ следует считать большими? Ответ на этот вопрос приводится в систематическом обзоре и метаанализе Zhang J.Q. et al. (2022): «следует избегать приема 1200 мг/день D-ХИ более 30 дней у женщин с СПЯ» [38]. Аналогичное мнение высказывает Unfer V.: «Длительное лечение дозами D-ХИ 1200 мг/день приводит к нерегулярному менструальному циклу и повышению андрогенов» [19].
Влияние MИ и D-ХИ в соотношении 40:1 (2200 мг и 55 мг соответственно с 400 мкг фолиевой кислоты 3 месяца) на гормональный и метаболический профиль изучено у женщин с СПЯ, классифицированным как фенотип А, и показано, что ИМТ и индекс HOMA, общий и свободный тестостерон, индекс свободных андрогенов и ЛГ значительно снизились, а ГСПС и эстрадиол повысились, уменьшилось количество пациенток с повышенным уровнем инсулина. Восстановление менструальной и репродуктивной функций в этой работе не оценивалось [58].
Аналогичная динамика всех указанных выше параметров была отмечена при использовании добавки, содержащей МИ/D-ХИ 10:1 (1000 и 100 мг соответственно 6 месяцев), то есть лечение было эффективно для улучшения как метаболических, так и гормональных параметров у пациенток с СПЯ [59].
В нескольких РКИ изучалось действие MИ/D-ХИ 5:1 (2000 мг и 400 мг соответственно, фолиевая кислота 400 мкг и марганец 10 мг от 3 до 6 месяцев) у пациенток с СПЯ, и было показано статистически значимое положительное влияние на снижение массы тела, ИМТ и окружности талии/окружности бедер, углеводный, липидный обмен и гормональный статус, на клинические и биохимические признаки ГА [60–63]. Продемонстрировано восстановление менструального цикла продолжительностью 24–38 дней у 60% пациенток [63], ультразвуковые признаки овуляции к 6 месяцам лечения обнаружены у 86,8% пациенток и наступление беременности – у 31,7% [64].
В прямом сравнительном РКИ у пациенток с ожирением и олиго-/аменореей (без СПЯ) применяли MИ/D-ХИ (5:1 в дозах, указанных выше) или метформин в течение 6 месяцев, и было показано, что динамика ИМТ, окружности талии/окружности бедер, показателей инсулина и ИР, общего холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности для обоих препаратов была сопоставимой [65], что согласуется с метаанализом Greff D. et al. [36]. Показано также, что влияние на уровни С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов, гомоцистеина и лептина было одинаковым для обоих средств, тогда как после лечения в группе MИ/D-ХИ риск нерегулярных менструальных циклов был ниже в 2,5 раза, уровень свободного тестостерона – в 2 раза (в группе метформина не изменился), что также подтверждается метаанализом, где эффективность инозитола превосходила метформин в нормализации андрогенов. Овуляция регистрировалась по данным ультразвукового исследования на протяжении последующих 6 месяцев после лечения у 77,5 и 42,5% пациенток соответственно (р=0,01), беременность за этот же период наступила у 22,5 и 17,5% соответственно [65].
Mendoza N. et al. выдвинули гипотезу, что добавление МИ/D-ХИ с более высоким соотношением в пользу D-ХИ может быть полезным для фертильности, поскольку оно компенсирует низкий эндогенный синтез D-ХИ, обнаруженный на системном уровне, и, следовательно, может восстановить гомеостаз яичников [66]. Авторами было показано, что такое соотношение улучшает качество ооцитов за счет снижения тестостерона и повышения чувствительности к инсулину у женщин с СПЯ, проходящих ИКСИ. В этой работе указывается, что суточная доза D-ХИ 300 мг является безопасной даже при длительных режимах (более 12 месяцев) и подтверждается в другой работе [31]. В более ранней своей работе, в двойном слепом РКИ, авторы сравнили эффект добавления MИ и D-ХИ в 2 различных соотношениях – 3,6:1 (1100 и 300 мг соответственно) против 40:1 (1100 и 27,6 мг соответственно) в течение 3 месяцев у женщин с СПЯ, проходящих ИКСИ, – показатели беременности и живорождения были значительно выше в группе, получавшей соотношение 3,6:1, чем в группе 40:1 (65,5% против 25,9% и 55,2% против 14,8% соответственно) [67]. Соотношение MИ к D-ХИ 3,6:1 (1100 и 300 мг соответственно 6 месяцев) оказалось эффективным для регуляции менструального цикла и улучшения ИР [68]. Еще одно исследование (n=283) продемонстрировало преимущество соотношения MИ к D-ХИ 3,6:1 (1100 и 300 мг соответственно 3 месяца) в улучшении гормонального, гликемического и липидного профиля, восстановлении менструального цикла (у 80,9% пациенток) и спонтанной овуляции (у 32,9%) [69].
Таким образом, добавки с бóльшим содержанием D-ХИ по отношению к МИ имеют преимущества по ключевым параметрам, таким как беременность и частота живорождений. Sortino M.A. et al. подчеркивают, что стратегия лечения с использованием подавляющего количества МИ по сравнению с D-ХИ (например, в соотношении 40:1) может вызвать парадоксальные эффекты, поскольку преобразование МИ в D-ХИ под влиянием эпимеразы может еще больше усилить дисбаланс МИ/D-ХИ. Следовательно, без дополнительных научных доказательств соотношение MИ/D-ХИ 40:1 не имеет оснований считаться предпочтительным по сравнению с другими доступными формулами [70].
В единственном прямом сравнительном исследовании оценена эффективность семи различных соотношений MИ и D-ХИ в терапии СПЯ (всего по 8 человек в каждой группе: D-ХИ отдельно, MИ:D-ХИ – 1:3,5; 2,5:1; 5:1; 20:1; 40:1, 80:1). Все комбинации оказывали сопоставимое действие на ИР и уровень инсулина (снижение); изменений уровней ФСГ не наблюдалось ни при каком типе лечения, тогда как уровень ЛГ снизился при всех комбинациях; для ГСПС и тестостерона лучшие результаты получены для соотношения 40:1 [71]. Овуляция оценивалась по концентрации прогестерона (с преимуществом комбинации 40:1), что, однако, нельзя считать адекватным критерием, а малая мощность исследования не позволяет считать полученные результаты доказательными, которые вступают в противоречие с приведенными выше исследованиями.
Согласно мнению авторов, изучавших комбинированное добавление MИ и более высоких доз D-ХИ, оно обеспечивает адекватное эндогенное содержание в тканях метаболических производных MИ и D-ХИ. Интернализованный D-ХИ стимулирует гликогенсинтетазу, которая превращает глюкозу в гликоген, и снижает системную гипергликемию и гиперинсулинемию; то есть чувствительность к инсулину улучшается, что приводит к нормализации концентрации D-ХИ на системном уровне. Как только метаболизм будет восстановлен, ожидается, что рецептор инсулина в ткани яичника больше не будет подвергаться гиперстимуляции, его активность нормализуется, что приведет к снижению уровней D-ХИ в яичнике [72].
Форма введения добавки и кратность приема (фармакокинетика)
Все еще остается выяснить, являются ли некоторые фармацевтические формы лучше других, и какими они в итоге могли бы быть [51].
Carlomagno G. et al. [73] исследовали фармакокинетику МИ в двух формах, порошке и мягких желатиновых капсулах, с целью сравнительной оценки биодоступности и абсорбции в организме человека (20 здоровых добровольцев, 8 мужчин и 12 женщин 18–35 лет). Изучены показатели фармакокинетики: значения максимальной концентрации МИ в плазме крови, Cmax (мкмоль/л), время достижения Cmax – показатель Тmax (мин) и площадь под фармакокинетической кривой (ППФК, 0–1440 мин). Дозы МИ в желатиновых капсулах составили 0,6 и 1,2 г. Сравниваемые дозы МИ в форме порошка были значительно выше: 2 и 4 г соответственно. Фармакокинетический профиль МИ в капсулах был аналогичен профилю сравниваемой формы МИ в виде порошка. На основании полученных данных авторы сделали вывод о преимуществах МИ в форме капсул, позволивших за счет повышения биодоступности существенно снизить вводимую дозу МИ и связанные с ней побочные эффекты, а также расширить их применение в клинической практике, включая СПЯ.
Что не учли/не обсудили авторы в материалах статьи, анализируя результаты своего исследования? Показатели ППФК, биодоступность МИ в капсулах в дозах 0,6 и 1,2 г близка. Увеличение дозы в 2 раза приводит к повышению биодоступности только на 15%. Если следовать логике авторов, нет особого смысла в увеличении дозы, их биодоступность близка. Такое парадоксальное заключение вытекает из предположения, что значения ППФК отражают биодоступность МИ. Это допущение, справедливое для чужеродного для организма соединения, ксенобиотика, физиологическая концентрация которого в крови равна нулю, не применимо по отношению к инозитолу, который синтезируется в организме в норме (около 4 г в сутки) [74].
ППФК складывается из присутствия в крови здоровых добровольцев эндогенного МИ и прироста плазменного уровня за счет поступления экзогенного МИ (с порошком или капсулой). Вклады двух составляющих в фармакокинетическом профиле могут не совпадать в норме (здоровые добровольцы) и у лиц, получающих МИ в качестве добавки.
Следовательно, фармакокинетика (ППФК) МИ носит нелинейный характер. Кратное увеличение дозы не приводит к дозозависимому росту плазменных концентраций МИ у здоровых добровольцев. Концентрация МИ в плазме крови после приема препаратов не отражает их биодоступность, а общий вывод о преимуществах формы капсулы не корректен. Для D-ХИ данные по фармакокинетике в статье не представлены.
Фармакокинетический анализ не выявил преимуществ для однократного приема 4 г инозитола по сравнению с 2 г два раза в день. Различия в площади под кривой (AUC) между двумя фармакокинетическими профилями связаны только с максимальной концентрацией (Cmax), но не с переменной времени. Тем не менее разделение терапевтической дозы МИ 4 г на два отдельных приема представляется наилучшим подходом [75].
Показания
Область применения комплекса МИ/D-ХИ включает улучшение функционального состояния женской репродуктивной системы, в том числе: при нарушениях менструального цикла, ГА, включая СПЯ, а также в период предгравидарной подготовки, в том числе при подготовке к ЭКО и применении ВРТ [31].
В клинических рекомендациях «Синдром поликистозных яичников» (2024) рекомендовано назначение инозитола пациенткам с СПЯ в качестве альтернативы метформину при нерегулярном менструальном цикле, метаболическом синдроме, ожирении (уровень убедительности рекомендаций C, уровень достоверности доказательств – 5) [76].
Международное научно обоснованное руководство по оценке и лечению СПЯ (European Society of Human Reproduction and Embryology; 2023) содержит рекомендацию: «Инозитол (в любой форме) можно рассматривать у женщин с СПЯ на основе индивидуальных предпочтений и ценностей, отмечая ограниченный вред и потенциал для улучшения метаболических показателей, но с ограниченными клиническими преимуществами, включая овуляцию, гирсутизм или вес» [77].
Заключение
Имеющиеся клинические данные свидетельствуют о том, что MИ, D-ХИ и их комбинация с другими добавками или без них полезны для улучшения метаболических и гормональных параметров и репродуктивных результатов у пациенток с СПЯ и/или ожирением. Однако влияние лечения инозитолом на различные фенотипы СПЯ остается нерешенным вопросом. Фокус на повышение чувствительности к инсулину, соотношения инозитолов, влияние на гормональный баланс и индивидуальные подходы к лечению подчеркивает динамичный характер исследований инозитола и его значение для улучшения управления метаболическими процессами и восстановления овуляции.
