Несмотря на значительные, подчас революционные, изменения в подходах к терапии опухолевых заболеваний, например создание и внедрение в широкую практику ингибиторов тирозинкиназ или опухолеспецифичных моноклональных антител, классическая химиотерапия еще долго будет оставаться основой медикаментозного лечения онкологических больных. А это означает, что один из основных побочных эффектов цитотоксической терапии – нейтропения, также долго будет в центре внимания клинических онкологов. Более того, демонстрация эффективности интенсивной (dose-intense), или “плотно упакованной”, циклической (dose-dense) химиотерапии, по крайней мере при некоторых заболеваниях, например злокачественных лимфомах, делает проблему миелотоксической нейтропении и связанных с ней клинических осложнений все более актуальной [1–3].
Общеизвестно, что нейтропения помимо непосредственной угрозы для жизни и здоровья пациентов, обусловленной риском тяжелых, а подчас и летальных инфекций, зачастую является причиной снижения дозы химиопрепаратов и удлинения интервалов между курсами химиотерапии, что может значительно ухудшить шансы пациента на выздоровление или снизить выживаемость. Литературные данные свидетельствуют о том, что при потенциально излечимых онкологических заболеваниях, например злокачественных лимфомах и нераспространенных формах рака молочной железы, клинически значимое уменьшение доз химиопрепаратов встречается у 20–45 % пациентов [4–7]. Не располагая надежной опубликованной статистикой, мы на основании опыта все же беремся утверждать, что в нашей стране практика снижения доз препаратов или перехода на заведомо малоэффективные программы химиотерапии при развитии тяжелой нейтропении распространена чрезвычайно широко. В такой ситуации предупреждение тяжелой нейтропении и умение бороться с ее осложнениями являются исключительно важными клиническими задачами.
Риск развития нейтропении у каждого конкретного пациента не всегда легко предсказать, равно как нелегко предсказать ее длительность, глубину, а также риск развития и тяжесть нейтропенических инфекций. Самыми важными факторами, определяющими вероятность развития нейтропении, безусловно являются интенсивность проводимой химиотерапии и резерв костно-мозгового депо пациента. Резерв в свою очередь в значительной мере зависит от возраста, предшествующей радио- и химиотерапии и инфильтрации костного мозга злокачественными клетками. Одним из самых частых осложнений химиотерапии является фебрильная нейтропения, т. е. возникновение лихорадки (по критериям Американского общества инфекционных болезней, однократное повышение базальной температуры тела ‡ 38,3 ‡С или температура 38 ‡С, держащаяся в течение часа) у пациента с нейтропенией (< 500/мкл) [8].
Следует особо подчеркнуть, что термин “фебрильная нейтропения” описывает только ситуации, когда лихорадящий больной не имеет никаких других (бактериологических или клинических) доказательств инфекции. Еще одним важным положением является то, что измерение температуры тела в подмышечной впадине (принятое в нашей стране) дает показатели ниже базальной температуры тела на 0,5 градуса. Это значит, что пациент с нейтропенией, имеющий однократный подъем температуры (37,8 ‡С), измеренной в подмышечной впадине, должен считаться пациентом с фебрильной нейтропенией. Несмотря на то что последняя является самой легкой и управляемой формой нейтропенической инфекции, она требует самого пристального внимания и немедленного лечения антибиотиками широкого спектра, поскольку запаздывание с энергичной антибактериальной терапией очень быстро может обернуться жизнеугрожающим и даже смертельным септическим эпизодом.
Помимо неблагоприятного влияния на прогноз заболевания проблема нейтропении ложится тяжелым бременем на систему медицинской помощи онкологическим больным, значительно увеличивая потребление материальных и человеческих ресурсов, зачастую существенно превышающих стоимость проведения химиотерапии. Наконец, нейтропения оказывает исключительно неблагоприятное психологическое воздействие на пациента и его семью, ведет к потере работоспособности, развитию постоянного стресса и страха перед последующей химиотерапией.
Все вышеперечисленное диктует необходимость профилактики нейтропении и сокращения ее длительности у пациентов, у которых этот риск достаточно высок. Единственными препаратами, оказывающими эффективное профилактическое действие и сокращающими длительность нейтропении, являются колониестимулирующие факторы (КСФ) – гранулоцитарные (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальные (ГМ-КСФ). Однако использование ГМ-КСФ (молграмостим – Лейкомакс, сарграмостим – Лейкин) из-за их меньшей клинической эффективности и главным образом – более выраженных побочных эффектов практически полностью прекращено.
Способность Г-КСФ надежно предотвращать глубокую нейтропению, уменьшать ее продолжительность и ослаблять связанные с ней осложнения, доказана в сотнях исследований. Никакие другие препараты, особенно доморощенные чудеса фармсинтеза, вроде вытяжек из молок лосося, никаким доказанным влиянием на вероятность наступления и длительность фебрильной нейтропении не обладают. Особенно следует осудить практику назначения преднизолона после курса химиотерапии с целью “стимуляции лейкопоэза”. Ничего, кроме вреда – развития грибкового поражения слизистых оболочек, возможного формирования язв, гипергликемии, артериальной гипертензии и особенно маскировки инфекционно обусловленной лихорадки, такой “терапевтический маневр” больному не приносит.
Согласно современным рекомендациям, опубликованным экспертами Американского общества клинических онкологов (ASCO – American Society of Clinical Oncology) и Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC – European Organization for Research and Treatment of Cancer), определены следующие показания к профилактическому применению Г-КСФ у онкологических больных с немиелоидными опухолями [9, 10]:
- Применение режима химиотерапии, ассоциированного с риском фебрильной нейтропении (более 20 %).
- Индивидуальный риск фебрильной нейтропении (более 20 %) при режимах химиотерапии с риском фебрильной нейтропении (10–20 %). Эту группу составляют пациенты:
- старше 65 лет;
- с фебрильной нейтропенией в анамнезе;
- в плохом клиническом состоянии и со сниженным питанием;
- с сердечной, почечной или печеночной дисфункцией;
- женского пола.
В этот список, на наш взгляд, необходимо добавить пациентов, которым в любые сроки до назначения химиотерапии проводилось терапевтическое облучение с захватом обширных гемопоэтически активных областей скелета (позвоночника и тазовых костей).
Первым из препаратов Г-КСФ, доступным для клинического применения, стал полученный с использованием рекомбинантной технологии в культурах Escherichia coli филграстим (Нейпоген, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.), появившийся на рынке в начале 1990-х гг. В настоящее время существует множество препаратов филграстима, в т. ч. и отечественных производителей. Через несколько лет стал доступен и второй препарат этого ряда – ленограстим, представляющий собой полный гликозилированный аналог Г-КСФ человека. Несмотря на различия в молекулярной массе, сродстве к рецептору Г-КСФ и фармакокинетических характеристиках, оба Г-КСФ равноэффективны во всех клинических ситуациях при условии их использования в рекомендуемых дозах и, соответственно, не имеют решающих преимуществ друг перед другом.
Профилактическое использование Г-КСФ в значительной степени снизило остроту проблемы постхимиотерапевтической нейтропении и ее влияния на результаты лечения онкологических пациентов. Эффективность их применения доказана результатами десятков крупных рандомизированных многоцентровых исследований. В то же время короткий период полужизни филграстима и ленограстима требует их ежедневного введения и проведения неоднократного мониторинга эффективности, в данном случае – клинического анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. Очевидно, что эти процедуры вызывают дискомфорт у пациентов, особенно у детей, и требуют значительных дополнительных человеческих ресурсов.
В связи с этим создание препарата Г-КСФ с продленным периодом лечебного действия являлось крайне желательным. Данная задача стала выполнимой в результате разработки технологии пегилирования, т. е. присоединения к лекарственным веществам белкового происхождения “хвоста” из полиэтиленгликоля, который резко замедляет клиренс препарата, не нарушая при этом его активных терапевтических свойств. Такая технология успешно использована в отношении интерферонов a,
L-аспарагиназы и некоторых энзимов для заместительной терапии болезней накопления, сделав возможным их интермиттирующее применение. Эффективной оказалась она и в отношении филграстима. Результатом стало создание в конце 1990-х гг. пэгфилграстима, который в России появился в 2006 г. под коммерческим названием Неуластим (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.).
Молекула пэгфилграстима представляет собой филграстим, в котором к N-концевой группе метионина ковалентно “пришита” молекула полиэтиленгликоля с молекулярной массой 20 kD [11]. Исследования на лабораторных моделях показали, что пэгфилграстим обладает идентичными с нативным филграстимом свойствами в отношении связывания с рецептором Г-КСФ, индукции пролиферации и дифференцировки предшественников гранулоцитопоэза и стимуляции функции зрелых нейтрофилов [12]. При этом одной инъекции пэгфилграстима лабораторным животным было достаточно, чтобы добиться одинаковой по сравнению с ежедневными инъекциями филграстима скорости подъема числа нейтрофилов после миелосупрессивной химиотерапии. Различия в клинических свойствах филграстима и пэгфилграстима обусловлены тем, что полиэтиленгликоль резко замедляет почечный клиренс филграстима, который доминирует в состоянии нейтропении, не нарушая при этом выведения филграстима нейтрофилами, с высокой плотностью экспрессирующими рецептор к Г-КСФ.
Нативный же филграстим помимо клиренса, опосредуемого рецептором Г-КСФ нейтрофилов, активно выводится из циркуляции почками [13, 14]. Полноценное сохранение рецепторного клиренса придает пэгфилграстиму еще одно важное свойство – саморегуляцию периода активного действия. То есть препарат циркулирует в крови и тканевой жидкости ровно до того момента, пока его желаемый эффект – повышение уровня нейтрофилов, не будет достигнут. После чего быстро выводится из циркуляции.
Сравнительное исследование пэгфилграстима и филграстима у здоровых добровольцев показало, что уровень нейтрофилов при однократном введении пэгфилграстима в дозе 60–100 мкг/кг массы тела в 6–8 раз выше, чем при однократном введении филграстима в дозе 5–10 мкг/кг, и что продукция нейтрофилов после одной инъекции пэгфилграстима равна продукции гранулоцитов в течение 10–11-дневной терапии филграстимом. Еще одним важным результатом этого исследования стала демонстрация возможности эффективной мобилизации гемопоэтических предшественников с помощью единственной инъекции пэгфилграстима [15].
Базовым исследованием, определившим дозовые режимы применения пэгфилграстима, стала работа Holmes F.A. и соавт., показавших одинаковую клиническую эффективность однократного введения пэгфилграстима в дозе 100 мкг/кг и ежедневного введения филграстима у больных раком молочной железы, получавших терапию доцетакселом и доксорубицином каждые 3 недели. В то же время эффективность терапии пэгфилграстимом в дозах 30 и 60 мкг/кг уступала таковой при использовании филграстима. В дальнейшем показано, что клиническая эффективность фиксированных доз пэгфилграстима в диапазоне 5–7 мг на курс химиотерапии идентична, и доза 6 мг была рекомендована для использования у взрослых пациентов. Именно в упаковке по 6 мг и выпускается препарат Неуластим [16, 17].
В двух крупных рандомизированных исследованиях изучалась сравнительная эффективность пэгфилграстима и филграстима как средств профилактики тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы II–IV стадии, получавших комбинированную химиотерапию доксорубицином 60 мг/м2 и доцетакселом 75 мг/м2 с интервалом в 21 день. В одном из исследований пациенты получали пэгфилграстим в фиксированной дозе 6 мг, в другом – в дозе 100 мкг/кг массы тела. Химиотерапия доксорубицином и доцетакселом в указанных дозировках практически в 100 % случаев индуцирует падение уровня нейтрофилов ниже 500/мкл длительностью 5–7 дней, результатом чего является госпитализация по поводу фебрильной нейтропении 30–40 % пациентов [17, 18].
Результаты обоих исследований показали, что пэгфилграстим и филграстим с равной эффективностью сокращают длительность агранулоцитоза. При применении пэгфилграстима средняя длительность агранулоцитоза составляла 1,7 дня в исследовании с расчетом дозы на массу тела и 1,8 дня в исследовании с фиксированной дозой, а для филграстима – 1,8 и 1,6 дня соответственно. Однако частота фебрильной нейтропении составила 11 % среди пациентов, получавших пэгфилграстим, по сравнению с 19 % в группе филграстима. Снижение риска фебрильной нейтропении в группе пэгфилграстима на 42 %, доказательного объяснения которому пока не найдено, явилось неожиданным результатом вышеприведенных исследований. Клиническая эффективность пэгфилграстима показана не только у реципиентов, получавших столь миелотоксичную терапию, как доцетаксел + доксорубицин, но и при терапии существенно меньшей интенсивности. В плацебо-контролируемом исследовании Vogel C.L. и соавт. показано, что пэгфилграстим (фиксированная доза 6 мг однократно на 2-й день после химиотерапии) достоверно снижает частоту фебрильной нейтропении (1 против 17 %), госпитализаций по поводу фебрильной нейтропении (1 против 14 %) и внутривенной антибактериальной терапии (2 против 10 %) у больных раком молочной железы, получавших монотерапию доцетакселом 100 мг/м2 каждые 3 недели [19].
Недавно были опубликованы интересные результаты рандомизированного исследования, в котором изучалась эффективность профилактики фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы, получавших миелотоксичную адъювантную терапию доксорубицином (50 мг/м2), доцетакселом (75 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2), ассоциированную с высоким риском агранулоцитоза и фебрильной нейтропении. В качестве профилактики развития инфекции пациенткам назначали либо ципрофлоксацин в 5–14-й дни цикла химиотерапии, либо 6 мг пэгфилграстима на 2-й день цикла, либо пэгфилграстим + ципрофлоксацин, либо стандартный Г-КСФ (филграстим или ленограстим) в 5–10-й дни цикла. Оказалось, что пэгфилграстим был более эффективен, чем стандартные Г-КСФ (1 против 5 % фебрильной нейтропении) и значительно более эффективен в предупреждении фебрильной нейтропении, чем один ципрофлоксацин [20].
Второй категорией пациентов, у которых пэгфилграстим исследовался достаточно широко, были больные злокачественными лимфомами. Такие пациенты получают более миелотоксичные режимы химиотерапии, чем больные раком молочной железы, и вероятность развития глубокого агранулоцитоза усугубляется у них частым опухолевым поражением костного мозга. В нескольких исследованиях показано, что у пациентов с лимфомами пэгфилграстим в фиксированной дозе 6 мг обладал идентичной с филграстимом активностью в отношении сокращения длительности глубокого агранулоцитоза как после курсов терапии первой линии (CHOP), так и после противорецидивной терапии (ESHAP). В то же время разницы в частоте фебрильной нейтропении в отличие от больных раком молочной железы в этих исследованиях отмечено не было [21, 22].
Как уже подчеркивалось, прогноз для пациентов с неходжкинскими лимфомами может быть существенно улучшен при применении дозоинтенсивных режимов химиотерапии. Естественно, что риск развития тяжелой нейтропении и нейтропенических инфекций при таких жестких подходах существенно возрастает и надежная профилактика нейтропении потенциально способна значительно улучшить переносимость такой химиотерапии. В небольшом исследовании, включившем 31 пациента с лимфомами промежуточной степени злокачественности, профилактика с применением пэгфилграстима позволила выполнить в срок более 90 % запланированных курсов CHOP + ритуксимаб. Аналогичные результаты были получены в отношении дозоинтенсивного режима BEACOPP 14 у пациентов с лимфомой Ходжкина [23, 24].
Одним из интересных вопросов, касающихся использования пэгфилграстима, является достаточность одной дозы для ускорения разрешения агранулоцитоза, длящегося не 5–7 дней, как это свойственно пациентам с солидными опухолями и лимфомами, а 3–4 недели, что характерно для больных острыми лейкозами, получающими интенсивную химиотерапию, или пациентам с резко ограниченным костномозговым потенциалом. Сравнительное исследование пэгфилграстима и филграстима у пациентов с острым миелоидным лейкозом, получавших индукционную терапию стандартными дозами цитозин-арабинозида и идарубицина (7 + 3 Ida), показало, что в группе пациентов, получавших пэгфилграстим в фиксированной дозе 6 мг через 24 часа после окончания химиотерапии, число нейтрофилов восстанавливалось в те же сроки, что и у получавших филграстим ежедневно, причем среднее число введений филграстима составило 16 (!). Более того, измерение уровня пэгфилграстима показало, что в течение всего срока до выхода из агранулоцитоза (в среднем 21 день) препарат циркулировал в крови в фармакологически активных концентрациях.
Описываемые побочные эффекты пэгфилграстима не отличаются от таковых стандартных Г-КСФ, самым частым из которых является боль в костях, наиболее выраженная перед “выходом” из агранулоцитоза. Описано несколько случаев гиперлейкоцитоза, индуцированного пэгфилграстимом, разрешившихся самостоятельно без неблагоприятных последствий [25].
Таким образом, разработка и внедрение в клиническую практику пэгфилграстима являются серьезным шагом вперед в решении проблемы профилактики нейтропении и ее осложнений у пациентов, страдающих опухолевыми заболеваниями. Главные преимущества препарата – удобство его применения как для пациента, так и для врача, а также предсказуемая высокая эффективность.
